YH-16 聯(lián)合含鉑方案治療晚期NSCLC 臨床觀察戴月娣陶莉李安琪王妹興江聯(lián)萍李綱.doc

基金項(xiàng)目本課題受上海市閔行區(qū)衛(wèi)生局課題研究經(jīng)費(fèi)資助（編號：2007MH033）Grant:MedicalResearchFundofMinhangboardofhealth,Shanghaicity(No:2007MH033)作者簡介戴月娣（1976-），女，主治醫(yī)師，碩士Correspondenceto:LiTao（陶莉），Tel:86-21-64629290-8304,Fax:86-21-64633901,E-mail:YH-16聯(lián)合含鉑方案治療晚期NSCLC臨床觀察戴月娣陶莉李安琪王妹興江聯(lián)萍李綱（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科，上海200240）【摘要】目的：觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素（YH-16）聯(lián)合含鉑方案治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）近期療效和安全性。方法：長春瑞濱25mg/m2，d1、8，吉西他濱1000mg/m2，d1、8，紫杉醇175mg/m2，d1；同時順鉑25mg/m2，d1-3；恩度7.5mg/m2，d1-14；每3周重復(fù)。觀察近期療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果：36例可評價(jià)療效患者治療后完全緩解（CR）：0例，部分緩解（PR）：6例，無變化（NC）：20例，進(jìn)展（PD）：10例。中位疾病進(jìn)展時間（TTP）4.6月（1.024.0月）較單用NP方案的3.6月有延長，中位總生存時間（OS）為8.8月（3.625.2月）。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)等。結(jié)論：YH-16聯(lián)合含鉑方案能提高NSCLC的CBR及TTP，且安全性較好，具有較好的應(yīng)用前景?！娟P(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；血管人內(nèi)皮抑制素；化學(xué)治療RecombinantHumanEndostatinCombinedwithCisplatin-basedChemotherapyinTreatmentofAdvancedNon-smallCellLungCancerYue-diDai,LiTao,An-qiLi,Mei-xingWang,Lian-pingJiang,GangLi（DepartmentofOncologicalMedicine,theAffiliatedCancerHospitalofFudanUniversity,MinhangBranch,Shanghai,China.200240）【Abstract】Objective:Toinvestigatetheshorttermefficacyandsafetyofrecombinanthumanendostatin(Endostar,YH-16)combinedwithCisplatin-basedchemotherapyintreatmentofnon-smallcelllungcancer(NSCLC).Methods:36NSCLCpatientsreceivedVincristine:25mg/m2,d1,8,Gemcitabine:1000mg/m2,d1,8,Paclitaxel:175mg/m2,d1,withCisplatin:25mg/m2,d1-3plusYH-16:7.5mg/m2,d1-14,3-weekonecycleforrepeat.Shorttermefficacyandsideeffectwereinvestigated.Results:Of36assessablepatients,nopatientacquiredcompleteresponse(CR),6patientspartialresponse(PR),20patientsnochange(NC)and10patientsprogressivedisease(PD)aftertreatments.Themediantimetoprogression(TTP)was4.6months(113.9months),whichwassignificantlongerthan3.6monthsonlytreatedwithchemotherapy,andthemedianoverallsurvival(OS)was8.8months(3.625.2months).Themainsideaffectsweredigestivereactandhematologictoxicityandsoon.Conclusion:YH-16combinedwithCisplatin-basedregimencouldimproveclinicbenefitrateandTTP.YH-16incombinationwithchemotherapyshowedasynergicactivityandafavorabletoxicprofileinNSCLCpatients.【Keywords】non-smallcelllungcancer；recombinanthumanendostatin；chemotherapy肺癌是嚴(yán)重危害人民身體健康的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢，2008年美國有215020例（男性114690例，女性100330例）新發(fā)肺癌患者，161840例（男性90810例，女性71030例）死于肺癌，所有診斷肺癌患者5年生存率僅為51。手術(shù)是患者的主要治療手段，對于B期和期患者，在PS評分較好的情況下，長春瑞濱（Vincristine，NVB）聯(lián)合順鉑（NP）、吉西他濱（Gemcitabine，Gem）聯(lián)合順鉑（GP）、紫杉醇（Paclitaxel，TAX）聯(lián)合順鉑（TP）的兩藥含鉑方案使晚期非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）的生活質(zhì)量和生存期均有所提高，被推薦為NSCLC的一線治療方案2,3。然而近年來化療療效未再有突破，新的治療方法正在探討中。惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都有賴于新的血管生成，抗血管生成靶向治療藥物正成為新的熱點(diǎn)。重組人血管內(nèi)皮抑制素（recombinanthumanendostatin，YH-16，恩度）是我國自行合成抗腫瘤血管生成新藥，已通過我國期臨床實(shí)驗(yàn)，用于聯(lián)合化療治療NSCLC4。我院2007年5月至2009年5月共31例晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者使用YH-16聯(lián)合含鉑方案治療，現(xiàn)將近期療效及毒性反應(yīng)報(bào)道如下。1材料和方法1.1病例選擇所有患者均為我院2007年5月至2009年3月期間住院化療患者，全部經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC，至少存在一處可評價(jià)病灶，治療前ECOG評分02分，預(yù)計(jì)生存期3月，年齡1880歲，無主要器官的嚴(yán)重功能障礙，既往無生物治療過敏史，復(fù)治患者與前次治療相差一月以上。無可測量病灶或病灶不可評估，患者處于妊娠、哺乳期或有生育能力但未采取避孕措施，有化膿性及慢性感染性傷口遷延不愈，有嚴(yán)重心肺病史，包括：有記錄的充血性心力衰竭病史、惡性心律失常、心絞痛頻繁發(fā)作、心肌梗塞6月、頑固性高血壓、肺功能嚴(yán)重不全、嚴(yán)重肺部感染，有不易控制的精神病史，研究者分為不宜參加本研究的患者排除。符合以上條件患者共36例，其中男26例、女10例，中位年齡56歲（4175歲），全部經(jīng)既往手術(shù)病理或淋巴結(jié)穿刺、胸水細(xì)胞學(xué)明確為NSCLC，其中鱗癌7例、腺癌24例、腺鱗癌1例，另4例穿刺涂片示低分化癌，未具體分型。B期8例、期患者28例，28例為一線治療，8例為二線或多線化療。30例患者使用YH-16聯(lián)合NP方案治療，3例為YH-16聯(lián)合GP方案，3例為YH-16聯(lián)合TP方案化療。進(jìn)入療效和毒性評價(jià)患者至少完成2周期化療。治療結(jié)束后每3月對患者隨訪一次，截止隨訪時間為2009年5月31日。所有患者治療前簽署化療同意書及本試驗(yàn)知情同意書。1.2治療方法長春瑞濱（江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)，批號：070101）25mg/m2，d1、8，加入生理鹽水100ml內(nèi)靜脈滴注，15分鐘滴完；吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)，批號：H20030104）1000mg/m2，d1、8，加入生理鹽水250ml內(nèi)靜脈滴注，30分鐘滴完；紫杉醇（四川太極集團(tuán)生產(chǎn)，批號：H19994040）175mg/m2，d1，加入生理鹽水500ml內(nèi)靜脈滴注，3小時滴完；聯(lián)合順鉑（齊魯藥業(yè)生產(chǎn)，批號：H20023460）25mg/m2，d1-3，加入生理鹽水500ml內(nèi)靜脈滴注，2小時滴完；重組血管內(nèi)皮抑制素（YH-16，山東先聲藥業(yè)生產(chǎn)，批號：S20050088）7.5mg/m2，d1-14，加入生理鹽水500ml內(nèi)靜脈滴注，4小時滴完。3周為一周期，治療每2周期評價(jià)療效一次。1.3觀察指標(biāo)化療療效評價(jià)根據(jù)2000年WHO制定的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完成，病灶最長徑總和變化：完全緩解（completeresponse，CR）：可見病灶完全消失，維持4周；部分緩解（partialresponse，PR）：腫塊兩個最大垂直直徑的乘積縮小50及以上，時間不少于4周；無變化（nochange，NC）：腫塊縮小不及50，或增大未超過25；進(jìn)展（progressivedisease，PD）：腫塊兩個最大最大垂直直徑的乘積增大超過25或出現(xiàn)新病灶；有效率（effectiverate,RR）（CRPR）/總例數(shù)100；臨床受益（clinicbenefitrate，CBR）（CRPRSD）/總例數(shù)100。疾病進(jìn)展時間（timetoprogress，TTP）：治療開始到疾病進(jìn)展的時間；總生存期（overallsurvival，OS）為治療開始到死亡的時間。毒副反應(yīng)評價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為0度。每周至少查血常規(guī)一次，每周期前檢查肝、腎功能及心電圖，治療每2周期評價(jià)療效一次，所有資料詳細(xì)記入病史。所有療效評價(jià)及毒副反應(yīng)評價(jià)均為專人完成。1.4統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本組TTP及OS時間與既往比較采用單樣本t檢驗(yàn)，PD、CBR影響因素比較采用2檢驗(yàn)的Fisher確切概率法，TTP、OS影響因素比較兩組資料比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，三組及以上資料比較時采用方差分析，影響TTP、OS多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法。所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用SAS軟件進(jìn)行處理。2結(jié)果2.1療效36例患者共完成115周期含鉑方案聯(lián)合YH-16治療，其中完成2周期化療18例，3周期4例，4周期8例，5周期1例，6周期5例。治療后療效評價(jià)見表1，治療后評價(jià)為CR：0例，PR：6例，NC：20例，PD：10例。其中一例B期患者2周期達(dá)部分緩解，后行根治性手術(shù)切除，術(shù)后無病灶生存至回訪結(jié)束有16月。2.2影響療效因素分析對治療后可能影響患者療效的因素進(jìn)行分析，因本組病例入組例數(shù)較少，僅對各組間PD及CBR率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表2：性別、年齡、KPS評分、腫瘤分期、既往治療情況、腫瘤病理類型、轉(zhuǎn)移情況等對治療后兩周期PD及CBR療效無差異（P0.05）。2.3TTP及OS影響因素分析回訪截止2009年5月31日，36例患者TTP、OS曲線見圖1和圖2，中位TTP時間為4.6月（1.024.0月），中位OS時間為8.8月（3.625.2月）。對可能影響TTP和OS的影響因素進(jìn)行分組分析結(jié)果見表3，性別、年齡、KPS評分、腫瘤分期、既往治療情況、腫瘤病理類型、器官轉(zhuǎn)移數(shù)對TTP和OS均無影響（P0.05）。進(jìn)一步應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析以上因素對TTP和OS影響，未發(fā)現(xiàn)性別、年齡、KPS評分、腫瘤分期、既往治療情況、腫瘤病理類型、器官轉(zhuǎn)移數(shù)對TTP和OS有影響（P0.05）。2.2毒性反應(yīng)36例使用YH-16聯(lián)合含鉑方案患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)見表4。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)。其中4例患者發(fā)生度中性粒細(xì)胞減少，1例發(fā)生度血小板減少，經(jīng)積極治療后病情改善，其余不良反應(yīng)為度以下，患者能耐受不良反應(yīng)至治療結(jié)束。36例患者無一例發(fā)生嚴(yán)重不良事件致死亡。與治療相關(guān)的其他不良反應(yīng)主要為心電圖異常，22（61%）例患者治療后發(fā)生不同程度的心電圖改變，表現(xiàn)為竇性心動過速15例（42%），偶發(fā)房性早搏2例（6%），偶發(fā)室性早搏1例（3%），預(yù)激綜合癥1例（3%），ST段輕度抬高7例（19%），T波低平、切跡8例（22%），QRS波輕度改變3例（8%），患者無明顯胸悶、心悸表現(xiàn)，未予特殊處理回訪中部分患者心電圖恢復(fù)正常，部分異常仍持續(xù)存在。3討論1971年Folkman提出腫瘤生長依賴血管形成的觀點(diǎn)，開創(chuàng)了通過抑制新生血管達(dá)到控制腫瘤生長的新研究領(lǐng)域。實(shí)體瘤的生長和轉(zhuǎn)移都依賴于血管生成，腫瘤體積達(dá)到1-2mm3時，需要依賴新生血管來獲取營養(yǎng)及氧氣來維持腫瘤的迅速生長?？鼓[瘤新生血管形成能起到一種生長作用。目前美國正在對30多種抗血管生長藥物進(jìn)行抗晚期腫瘤生長試驗(yàn)，其中較成功的有貝伐單抗、YH-16、血管他丁、VEGF-Trap、沙利度胺和TNP-470等5，這些抗血管生成藥單用對腫瘤有殺傷作用，它們之間聯(lián)合使用有時還有協(xié)同抗腫瘤血管生成作用。YH-16是一種膠原C端20*104的連接蛋白，分子量20KD，是可在大腸桿菌體內(nèi)高效表達(dá)的重組人血管內(nèi)皮抑素，主要靶點(diǎn)為正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞，能作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，從而阻斷VEGF的促血管生長作用，從而抑制腫瘤血管生長6。期NSCLC患者在PS評分較好情況下，含鉑方案化療方案能提高生存期，這些藥包括紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱3?；熕幬飳δ[瘤具有殺傷作用，血管生成抑制藥物對腫瘤新生血管具有抑制作用，兩者聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤作用7王金萬4等使用YH-16聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC，TTP時間較單用NP方案化療患者延長2.7月，CBR率增加9.3%（73.3%和64.0%）。本組臨床研究資料顯示抗血管生成藥與含鉑化療方案聯(lián)合使用，治療后CR：0例，PR：6例，NC：20例，PD：10例，CBR率為72.22%，與既往研究相似?；卦L療效及生存期后發(fā)現(xiàn)中位TTP時間為4.6月（1.024.0月），中位OS時間為8.8月（3.625.2月）。TTP時間與王金萬4等報(bào)道單用NP方案中位生存期3.6月有顯著延長（t=2.60，P=0.014），與YH-16聯(lián)合NP組中位生存時間比較無差異（t=0.66，P=0.511）。FLEX試驗(yàn)中對照組單用NP方案化療8的患者為期患者，其中大多少為期患者，中位OS為10.1月，本組資料與其比較無差異（t=0.40，P=0.690）。對TTP和OS影響因素進(jìn)行分析時，單因素及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析均未發(fā)現(xiàn)有因素對TTP和OS時間有影響，考慮為入組病例較少所致，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)分析。本組36例患者不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損害等。其中4例（11.11%）患者發(fā)生度中性粒細(xì)胞減少，1例（2.78%）患者發(fā)生度血小板減少，經(jīng)積極治療后病情改善，其余不良反應(yīng)均為度及以下，患者能耐受不良反應(yīng)至治療結(jié)束，無一例發(fā)生嚴(yán)重不良事件致死亡。治療相關(guān)的其他不良反應(yīng)主要為心電圖異常，表現(xiàn)為各種心律失常、ST段輕度抬高、T波低平、切跡、QRS波改變，患者均無明顯胸悶、心悸表現(xiàn)，未予特殊處理，至治療結(jié)束隨訪后部分患者心電圖恢復(fù)，仍無明顯臨床癥狀發(fā)生。楊林9等對YH-16的期臨床研究中認(rèn)為最常見毒性反應(yīng)為皮疹、發(fā)熱、竇性心律不齊、胸悶、疲乏、頭暈等，心電圖表現(xiàn)為非特異性T波改變，期聯(lián)合化療時常見不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心、嘔吐、便秘、脫發(fā)、疲乏、疼痛，致死性不良反應(yīng)為劇烈腹痛、骨髓抑制引起的嚴(yán)重感染10，本組資料與之類似，但無治療相死亡?？傊琘H-16聯(lián)合含鉑化療方案治療NSCLC具有協(xié)同抗腫瘤作用，能提高治療有效率及獲益率，延長TTP時間，且安全性好，不增加化療毒性反應(yīng)，具有較好的應(yīng)用前景，可作為NSCLC的有效治療方案。參考文獻(xiàn)1.JEMALA,SIEGELR,WARDE,etal.CancerstatisticsJ,2008.CACancer,2008mar-Apr；58(2):71-96.2.TISEOM,BARTOLOTTIM,GELSOMINOF,etal.First-linetreatmentinadvancednon-small-celllungcancer:theemergingroleofthehistologicsubtypeJ.ExpertRevAnticancerTher.2009Apr；9(4):425-35.3.SOUQUELPJ,CHAUVINF,BOISSELJP,etal.Polychemotherapyinadvancednonsmallcelllungcancer:ameta-analysisJ.Lancet.1993Sep；342(8862):19-21.4.王金萬，孫燕，劉永煜，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對照、多中心期臨床研究J.中國肺癌雜志，2005，8（4）：283-290.5.DEVITA,etaledit.Cancer:Principles&PracticeofOncology(7thEdition)M.LippincottWilliams&Wilkins.2005.6.MOSCHOSSJ,ODOUXC,LANDSR,etal.Endostatinplusinterferon-alpha2btherapyformetastaticmelanoma:anovelcombinationfoantiangiogenicandimmunomodulatoryagentJ.MelanomaRes,2007Jun；17(3):193-200.7.VELDEEA,VOGTENJM,GEBBINKMFGB,etal.EnhancedantitumourefficacybycombiningconventionalchemotherapywithangiostatinorendostatininalivermetastasismodelJ.BrJSurg,2002Oct；89(