Evans綜合征后發(fā)生非霍奇金淋巴瘤1例.doc

Evans綜合征后發(fā)生非霍奇金淋巴瘤1例作者：李晟，徐開林，潘秀英，黃一虹，李德鵬，何徐彭，鹿群先【關(guān)鍵詞】Evans綜合征摘要:報(bào)道Evans綜合征后發(fā)生非霍奇金淋巴瘤（NHL）1例。該患者乙肝病毒攜帶病史7年，乙肝后肝硬化病史1年余，確診為Evans綜合征后經(jīng)糖皮質(zhì)激素、COP方案治療，最終以脾切除治療緩解。2年后出現(xiàn)頸部首發(fā)的淋巴結(jié)腫大，胸部CT示兩肺結(jié)節(jié)狀陰影及縱隔淋巴結(jié)腫大，病理檢查和免疫組化證實(shí)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，采用CHOP方案化療后淋巴結(jié)明顯縮小。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合本例報(bào)道發(fā)現(xiàn)Evans綜合征伴發(fā)NHL罕見，發(fā)病無明顯性別差異，患者年齡較大，部位多以結(jié)外為主，病理分型B細(xì)胞型較多，兩病發(fā)病間隔時(shí)間較長，發(fā)病機(jī)制可能與免疫異常和（或）化療免疫抑制劑應(yīng)用、免疫監(jiān)視失控有關(guān)。關(guān)鍵詞:Evans綜合征；非霍奇金淋巴瘤；發(fā)病機(jī)制；免疫異常Abstract:Acaseofnon-Hodgkinlymphoma（NHL）followingEvanssyndromeisreportedinthisarticle.ThepatienthadapasthistoryofHBVcarrierfor7yearsandpost-HBlivercirrhosisfor1year.HewasdiagnosedtohaveEvanssyndromeandreceivedthetreatmentwithglucocorticoidandCOPtherapy.Theconditionfinallyremittedaftersplenectomy.Twoyearslater，enlargedlymphnodeswerefoundintheneck，chestCTrevealedtuberousshadowsinbothlungfieldsandenlargedlymphnodesinthemediastinum.Histopathologyandimmunohistochemistryconfirmedthediagnosisoflymphoma，diffuselargeB-celltype.ThepatientwasmanagedbyadoptingCHOPregimenofchemotherapy，andtheenlargedlymphnodesbecameevidentlyreducedinsize.ReviewofliteratureandthepresentcasesuggeststhatEvanssyndromefollowedbyNHLisararecondition.Itoccursinelderpatientsofeithersex.ThepathologicalchangesaremainlyoutsidelymphnodesandareofB-celltype.TheonsetofNHLusuallylagsbehindEvanssyndromeforalongperiodoftime（morethan2years）.Itspathogenesismayberelatedtoimmuno-logicalincompetenceortheuseofimmunodepressivedrugscausingescapefromimmunosurveillance.Keywords:Evanssyndrome；non-Hodgkinlymphoma；pathogenesis；abnormalimmunityEvans綜合征，又稱Fisher-Evans綜合征，系自身免疫性疾病，病理性體液免疫在本病的發(fā)生中起重要作用，患者自身抗體大多屬溫抗體型，多以不完全抗體形式存在。溫抗體在37.0時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合最為活躍，70%80%屬IgG，個(gè)別為IgA或IgM。由于巨噬細(xì)胞有IgG1和IgG3受體，紅細(xì)胞吸附IgG1和IgG3后易被巨噬細(xì)胞吞噬而引起溶血。因同時(shí)產(chǎn)生抗血小板自身抗體，血小板被破壞而減少，所以患者兼有溶血和出血傾向1。Evans綜合征伴發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）罕見，目前文獻(xiàn)報(bào)道6例，同時(shí)有肺部浸潤者1例，國內(nèi)僅見1例報(bào)道。我院最近診治了1例Evans綜合征后發(fā)生的NHL，現(xiàn)報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。1臨床資料患者，男，48歲，2年前因面色蒼白、乏力、茶色尿來我院就診。既往有乙型肝炎病毒攜帶病史7年，乙型肝炎后肝硬化病史1年余。體檢:重度貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，皮膚、鞏膜黃染，心肺無異常，肝肋下4cm，脾肋下7cm。血常規(guī):WBC4.18109.L，RBC0.791012.L，Hb47g.L，PLT31109.L，網(wǎng)織紅細(xì)胞25.43%。尿常規(guī):隱血（-），尿膽原（+），尿蛋白（-）。ALT41U.L，AST86U.L，TBIL42.0mol.L，DBIL14.4mol.L。LDH1170U.L。血漿游離血紅蛋白217mg.L。直接法抗人球蛋白試驗(yàn)（+），抗IgG（+），抗C3（+）。血小板相關(guān)抗體PAIgG284.8ng.107pl（本室正常值為0108ng.107pl）。顯微鏡下血片觀察可見有核紅細(xì)胞。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查:紅系明顯增生，占70%，以中幼紅細(xì)胞為主，易見雙核及核分裂相；巨核細(xì)胞32個(gè)，分類正常；血小板散在可見。ENA多肽酶譜、抗核抗體（ANA）及抗雙鏈DNA（ds-DNA）均陰性。免疫球蛋白IgG19.97g.L（正常值817g.L），IgA7.418g.L（正常值1.04.9g.L），IgM15.05g.L（正常值0.53.2g.L）。HBV-DNA（PCR法）6.211010copy.L（正常值<；1.0105copy.L）。診斷為Evans綜合征。予糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳，隨之又用COP方案（長春新堿、環(huán)磷酰胺、地塞米松）、環(huán)孢素及洗滌紅細(xì)胞懸液支持治療1個(gè)月后黃疸消退，肝脾腫大消失，血紅蛋白和血小板均恢復(fù)正常，以環(huán)孢素、潑尼松口服維持半年。16個(gè)月前再次出現(xiàn)肝脾腫大、腹腔積液、腹痛、肝功能異常、血小板及血紅蛋白再次下降，考慮為Evans綜合征復(fù)發(fā)伴失代償性肝炎后肝硬化，因避免環(huán)孢素的肝功能損害副作用而將其停用，又予COP方案治療3周后血小板、血紅蛋白恢復(fù)正常。潑尼松維持5個(gè)月，病情穩(wěn)定。10個(gè)月前出現(xiàn)鼻出血，血小板降至1109.L，COP方案治療無效，行脾臟切除術(shù)，術(shù)后血小板、血紅蛋白均恢復(fù)正常。脾臟病理檢查:脾血竇擴(kuò)張，纖維組織增生，部分竇內(nèi)淤血，局部呈組織細(xì)胞增生。1個(gè)月前無意中發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，1個(gè)月內(nèi)淺表淋巴結(jié)迅速增多、增大（雙側(cè)頸部、頜下、腹股溝可觸及多枚淋巴結(jié)，直徑0.5cm0.5cm1.5cm1.0cm），質(zhì)堅(jiān)韌，活動(dòng)度好。胸部CT:兩肺可見彌漫分布、大小不等的結(jié)節(jié)狀影，邊緣不規(guī)則，部分融合，其內(nèi)輕度鈣化，氣管及兩側(cè)主支氣管通暢，縱隔內(nèi)可見腫大淋巴結(jié)影并融合成塊，兩側(cè)未見胸腔積液征像。頸部淋巴結(jié)活檢及免疫組化檢查證實(shí)為NHL，彌漫大B細(xì)胞型，無裂細(xì)胞為主。血常規(guī)正常，骨髓內(nèi)未見淋巴瘤細(xì)胞，直接法抗人球蛋白試驗(yàn)（-）。確診為NHLA期。予CHOP方案（環(huán)磷酰胺、吡喃阿霉素、長春新堿、地塞米松）化療1個(gè)療程后淺表淋巴結(jié)均消退，復(fù)查胸部CT系肺內(nèi)小結(jié)節(jié)影較前明顯減小，縱隔腫大淋巴結(jié)較前縮小、數(shù)量減少。2討論Evans綜合征是自身免疫性溶血性貧血合并血小板減少性紫癜的綜合征。臨床主要表現(xiàn)為溶血性貧血及出血傾向。Evans綜合征主要診斷依據(jù)為:中-重度貧血及有確診溶血的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，直接或間接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性或通過其他方法證實(shí)患者體內(nèi)有抗紅細(xì)胞抗體存在；血小板減少，血中血小板抗體升高。本病病因不明，發(fā)病與免疫異常有關(guān)，體液免疫和細(xì)胞免疫異常同時(shí)存在2，但前者在發(fā)病中可能起更重要的作用。Evans于1949年首次報(bào)道了本病，他認(rèn)為貧血是由于抗紅細(xì)胞自身抗體的作用，血小板減少是由于抗血小板自身抗體的作用?；颊唧w內(nèi)檢測(cè)出的抗紅細(xì)胞抗體、抗血小板抗體、抗白細(xì)胞抗體、抗線粒體抗體，導(dǎo)致了紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板破壞增多3。朱雄鵬等4報(bào)道繼發(fā)性病例僅占15%。復(fù)習(xí)近10余年國內(nèi)外文獻(xiàn)，本綜合征可同時(shí)或相繼發(fā)生于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、慢性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭、硬皮病、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、腎移植后、大皰性天皰疹、胃淋巴瘤、皮膚結(jié)核和假性淋巴瘤伴IgA、IgG2、IgG4缺陷等。該患者有貧血、出血、黃疸、肝脾腫大、血紅蛋白降低、血小板減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞升高、總膽紅素升高（以間接膽紅素升高為主）、直接Coombs試驗(yàn)陽性、血小板抗體升高，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查紅系代償性增生，故Evans綜合征診斷明確?；颊哂虚L期慢性乙型肝炎病毒攜帶史，同時(shí)又有反復(fù)發(fā)作的Evans綜合征，病程中有反復(fù)應(yīng)用免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、長春新堿）病史，2年后發(fā)生明確的NHL。本例與Kubota等5的報(bào)道相似，他報(bào)道了1例老年女性患者，64歲時(shí)診斷為Evans綜合征，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，同時(shí)伴有慢性丙型肝炎，77歲時(shí)出現(xiàn)雙肺異常陰影及肺門淋巴結(jié)腫大，支氣管組織活檢證實(shí)為彌漫大B細(xì)胞NHL，經(jīng)數(shù)個(gè)療程CHOP方案后部分緩解，8個(gè)月后死于肝硬化后食管靜脈曲張破裂出血。之前，國內(nèi)外報(bào)道Evans綜合征伴發(fā)NHL的有6例510:3例為Evans綜合征發(fā)生在先，之后出現(xiàn)NHL；1例為NHL發(fā)生在先，之后出現(xiàn)Evans綜合征；1例為兩者同時(shí)發(fā)生；1例為NHL自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)（PBSCT）后發(fā)生Evans綜合征。對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的6例及本例資料進(jìn)行了如下分析。性別:男性4例，女性3例。年齡:40歲的5例，<；40歲的2例。分布地區(qū):日本4例，意大利1例，中國2例。病變部位:肺及肺門淋巴結(jié)腫大3例，脾臟1例，腦部1例，肝臟及腹膜后淋巴結(jié)腫大1例，面部中線結(jié)構(gòu)處病變1例。病理分型:B細(xì)胞型6例，T細(xì)胞型1例。Evans綜合征與淋巴瘤發(fā)生間隔時(shí)間:間隔2年4例，間隔>；10年2例，同時(shí)出現(xiàn)1例。與應(yīng)用免疫抑制劑的關(guān)系:除1例Evans綜合征與NHL同時(shí)發(fā)生外，其余6例均有明確的免疫抑制劑應(yīng)用史，PBSCT術(shù)后出現(xiàn)Evans綜合征病例應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)間雖然較短（<；1年），但劑量較大，1例應(yīng)用2個(gè)月，4例應(yīng)用時(shí)間>；1年（其中2例>；10年）。從以上分析來看，Evans綜合征伴發(fā)NHL的病例中，無明顯性別差異，發(fā)病年齡較大，部位多以結(jié)外為主，病理分型B細(xì)胞型較多，兩病發(fā)病間隔時(shí)間較長，與免疫抑制劑應(yīng)用可能有一定關(guān)系。但因報(bào)道較少，以上特點(diǎn)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚需進(jìn)一步觀察。Evans綜合征的發(fā)病與免疫異常有關(guān)，淋巴瘤起源于淋巴結(jié)組織，其發(fā)生大多與免疫應(yīng)答過程中淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細(xì)胞惡變有關(guān)。由于持續(xù)或反復(fù)的自身抗原刺激，或異體器官移植，免疫細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，遺傳或獲得性免疫障礙，可能引起T抑制細(xì)胞的缺失或功能障礙，淋巴細(xì)胞對(duì)抗原刺激的增殖反應(yīng)缺少自身調(diào)節(jié)控制，最終出現(xiàn)無限增殖，導(dǎo)致淋巴瘤產(chǎn)生。一些伴-球蛋白降低的Evans綜合征患者可有聯(lián)合免疫缺陷病（CVID），而另一些伴-球蛋白升高的Evans綜合征患者可有類似自身免疫性淋巴增殖綜合征（ALPS）的表現(xiàn)11。本例Evans綜合征患者伴球蛋白升高，有類似ALPS的表現(xiàn)。David等12報(bào)道，ALPS是一種少見的淋巴細(xì)胞分裂失衡，ALPS的臨床表現(xiàn)不同，但典型表現(xiàn)包括自身免疫性血細(xì)胞減少、器官增大、淋巴結(jié)增大和繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率增加。由此可見，Evans綜合征和淋巴瘤兩者其發(fā)病機(jī)制均與免疫異常有關(guān)。章婉琴等13報(bào)道了2次病毒性肝炎誘發(fā)Evans綜合征1例，一位37歲女性患者，第一次因乙型肝炎病毒感染發(fā)生Evans綜合征，經(jīng)潑尼松治療后好轉(zhuǎn)，半年后撤藥，一直穩(wěn)定，但在重疊感染甲型肝炎后再次發(fā)生Evans綜合征?？紤]可能為肝炎病毒感染造成機(jī)體免疫功能紊亂，產(chǎn)生了自身紅細(xì)胞及血小板抗體，促進(jìn)紅細(xì)胞及血小板的破壞。本例患者亦有乙肝病毒攜帶史7年，乙型肝炎后肝硬化病史1年余，肝炎病毒感染有可能加重免疫紊亂。本例患者有較長時(shí)間環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等免疫抑制劑應(yīng)用史，文獻(xiàn)中5例有免疫抑制劑應(yīng)用史。因器官移植需長期服用免疫抑制劑的患者，淋巴瘤的發(fā)生率明顯高于一般人群。在應(yīng)用環(huán)磷酰胺繼發(fā)的第二位腫瘤中，淋巴瘤占26%14，且發(fā)生較早。Evans綜合征在治療上以糖皮質(zhì)激素為首選藥物，單用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳者亦可加用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑，應(yīng)用大劑量丙種球蛋白亦部分有效；若內(nèi)科保守治療半年無效或需長期用較大劑量糖皮質(zhì)激素才能維持療效者可行脾切除術(shù)。近年來也有用抗CD20單抗、2-氯脫氧腺苷（2-CDA）、造血干細(xì)胞移植等新方法治療，但總體療效并不很理想。參考文獻(xiàn):1劉俊英.Evans綜合征7例臨床分析J.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2003，16（7）:810-811.2WangW，HerrodH，PuiCH，etal.ImmunoregulatoryabnormalitiesinEvanssyndromeJ.AmJHematol，1983，15（4）:381-390.3丁訓(xùn)杰.Evans綜合征J.中華實(shí)用內(nèi)科雜志，1996，16（9）:520-521.4朱雄鵬，徐肇明，季林祥，等.Evans綜合征40例臨床分析J.中華血液學(xué)雜志，1993，14（3）:137-141.5KubotaT，DaibataI，KobayashiI，etal.MalignantlymphomaofthelungassociatedwithEvanss