絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療ppt課件

絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的新思考 -量體裁衣，優(yōu)化策略,北京307醫(yī)院乳腺腫瘤科 王 濤,乳腺癌診療新時代：個體化走向精準治療,乳腺癌不是一種單一疾病，且其發(fā)生/發(fā)展與女性生理狀態(tài)相關(guān) 我國乳腺癌中位發(fā)病年齡為4555歲 發(fā)病時60%以上處于絕經(jīng)前狀態(tài),Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89 H Burstein and A Goldhirsch, St Gallen 2007 ,中國乳腺癌患者初診年齡是45-55歲， 比西方患者年輕(65歲),Fan L, et al. Lancet Oncol 2014; 15: e27989.,我國乳腺癌患者中超過半數(shù)處于絕經(jīng)前狀態(tài),資料來源：上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌藥物選擇,TAM OFS+TAM OFS+AI,2011 EBCTCG薈萃分析 他莫昔芬：絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準,他莫昔芬降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險的治療利益已確立1-3,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467. 2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717. 3. EBCTCG Lancet 2011; 378: 771-784.,隨機、對照、前瞻性研究 入組時間：1996-2005年 參與中心：36個國家/地區(qū)（25%亞洲/中東，28%拉丁美洲，47%歐洲/北美/澳洲/南非） 入組病例：6846例ER陽性乳腺癌，89%為絕經(jīng)后患者 腫瘤狀況：46%淋巴結(jié)陽性，52%腫瘤2cm，7%腫瘤5cm 治療方法：5年TAM治療后一組停藥，另一組繼續(xù)治療至10年 中位隨訪時間：8年 評估指標(biāo)：依從性、復(fù)發(fā)、死亡,ATLAS 1,隨機、對照、前瞻性研究 入組時間：1991-2005年 參與中心：英國176個中心 入組病例：6953例ER陽性(40%)或未知(60%)乳腺癌 治療方法：5年TAM治療后一組停藥，另一組繼續(xù)治療至10年 評估指標(biāo)：依從性、復(fù)發(fā)、住院和死亡,aTTom 2,Lancet 2013; 381: 80516（2012年San Antonio 大會報告） J Clin Oncol. 2013. 3（2013年ASCO第2篇大會報告）,他莫昔芬10年優(yōu)于5年：ATLAS與aTTom研究,36th Annual SABCS Dec. 14, 2013. YR-3, p=0.007 p=0.1,他莫昔芬5年 vs. 10年：乳腺癌導(dǎo)致死亡率及OS,p=0.0016 p=0.01, p=0.00004 p=0.001, p=0.0007 p=0.008,ATLAS和aTTom研究均表明10年TAM治療療效優(yōu)于5年； ATLAS研究納入46%淋巴結(jié)陽性患者； 未能明確哪類患者能從10年TAM治療中更多獲益。,他莫昔芬10年優(yōu)于5年：ATLAS與aTTom研究,關(guān)注不良事件,ATLAS & aTTom 報告 子宮內(nèi)膜癌 累積風(fēng)險 3.1% VS 1.6% 子宮內(nèi)膜癌 發(fā)生率 2.9% VS 1.3% 延長TAM治療，子宮內(nèi)膜死亡率 增加 延長TAM治療，肺栓塞風(fēng)險 增加 ATLAS 顯示 缺血性心臟疾病的風(fēng)險 降低 ATLAS 中風(fēng)發(fā)生率未增加,小 結(jié),aTTom和ATLAS研究共同證實5年后持續(xù)三苯氧胺治療在隨后的年份中減低復(fù)發(fā)率：第5-6年作用不顯著，獲益主要出現(xiàn)在7年之后 三苯氧胺治療5年后持續(xù)三苯氧胺治療同時降低乳腺癌死亡率：第5-9年作用不顯著，10年之后風(fēng)險降低25% 因此，三苯氧胺10年與不用三苯氧胺相比： 在第一個10年降低1/3的乳腺癌死亡風(fēng)險 在第二個10年降低1/2的乳腺癌死亡風(fēng)險,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,TAM 仍是經(jīng)典藥物 治療時間 5-10年,絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌藥物選擇,TAM OFS+TAM OFS+AI,絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者中 GnRHa 輔助治療地位的薈萃分析,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,標(biāo)準輔助治療聯(lián)合GnRHa 顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險達12%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,時間 (年),標(biāo)準輔助治療聯(lián)合GnRHa 顯著降低復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險達15%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,LHRHa薈萃分析總結(jié),基于16項研究、11906例絕經(jīng)前ER或PR陽性乳腺癌女性患者 LHRHa對HR陽性患者有效 研究沒有按現(xiàn)代方式使用他莫昔芬 與這些研究中使用的化療方案 (大部分為非蒽環(huán)類方案，所有均為非紫杉類方案)一樣有效 用于化療后的40歲女性患者時有較小的額外獲益,LHRH Metaanalysis Group, Lancet, 2007.,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準醫(yī)療,獲益人群?,OFS使用時機,OFS最佳方案,聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？,序貫化療還是化療同步？,乳腺癌風(fēng)險類別,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志.2015;25(9):641-703 Harbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130134,自2005 St Gallen 共識定義后至今原則上保持未變,35歲ER+乳腺癌患者僅化療的復(fù)發(fā)風(fēng)險 相對較高,Goldhirsch A,et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):44-51,4個協(xié)作組試驗人群的結(jié)果匯總分析,35 歲的HR+乳腺癌患者內(nèi)分泌治療預(yù)后不良,Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2360-8.,輔助內(nèi)分泌治療(他莫昔芬)在非常年輕患者(35歲)中與生存獲益不相關(guān)，而年長患者卻有顯著獲益,全國范圍內(nèi)的生存數(shù)據(jù)（韓國乳腺癌協(xié)會，1992-2001）,*BCSS：直到因乳腺癌死亡的生存期，即乳腺癌直接為死因，剔除因其他原因?qū)е碌乃劳?TEXT & SOFT：研究設(shè)計,目的：評估絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌女性最佳的內(nèi)分泌治療，即輔助AI(依西美坦)聯(lián)合OFS較他莫昔芬聯(lián)合OFS改善DFS,OFS=卵巢功能抑制,分層因素：研究、化療、淋巴結(jié)狀態(tài) 藥物性O(shè)FS為曲普瑞林,TEXT=Tamoxifen and Exemestane Trial SOFT=Suppression of Ovarian Function Trial Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT & SOFT：研究設(shè)計,目的：評估絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌女性最佳的內(nèi)分泌治療，即輔助AI(依西美坦)聯(lián)合OFS較他莫昔芬聯(lián)合OFS改善DFS,OFS=卵巢功能抑制,分層因素：研究、化療、淋巴結(jié)狀態(tài) 藥物性O(shè)FS為曲普瑞林,TEXT=Tamoxifen and Exemestane Trial SOFT=Suppression of Ovarian Function Trial Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,合并分析：TEXT與SOFT,N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer.,Q2,Q1,Q3,T vs T+OFS,Q2,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q2,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,T vs T+OFS,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q2,T vs T+OFS,T vs T+OFS vs E+OFS,- 在所有SOFT人群中，無論化療與否 (5年BCFI 90%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,T+OFS vs. T : 乳腺癌復(fù)發(fā)相對風(fēng)險降低19% (95% CI 0.63-1.03, p=0.09) E+OFS vs. T : 乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險相對降低36% (95% CI 0.49-0.83),- 無化療人群 (47%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,“預(yù)后太好以致于無法比較差異!” 事件數(shù)極少! (90% 40歲; 91% 淋巴結(jié)(-); 85%的腫瘤 2cm; 41%組織學(xué)分級為1級),T vs T+OFS vs E+OFS,T vs T+OFS vs E+OFS,- 既往化療人群 (53%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,既往化療人群中“E+OFS T+OFS T單藥”,Francis et al, NEJM, 2014 Adapted from SABCS 2014, Francis,Q3,T vs T+OFS vs E+OFS,35歲女性,350例(11.5%)患者年齡小于35歲 該組中94%的患者接受化療,SOFT研究：優(yōu)勢與不足,統(tǒng)計學(xué)假設(shè)過于樂觀 2. 入組患者危險度過低,Francis PA, et al. N Engl J Med 2014.,SOFT研究：優(yōu)勢與不足,此前OFS研究的不足 納入化療導(dǎo)致絕經(jīng)患者 HR狀況不明或HR陰性患者 缺少5年他莫昔芬對照組 SOFT研究的優(yōu)勢 通過合理的試驗設(shè)計，SOFT研究成功地避免了以上不足 隨訪分析仍繼續(xù)：OS結(jié)果；監(jiān)測OFS聯(lián)合治療的遠期不良反應(yīng)；轉(zhuǎn)化性研究，鑒別自O(shè)FS中獲益的特定人群，使獲益/風(fēng)險更合理 SOFT研究的不足 SOFT試驗的5年DFS(67%)和樣本量設(shè)計基于年齡35歲患者 入組患者較試驗設(shè)計的年齡更大、復(fù)發(fā)風(fēng)險更低 導(dǎo)致DFS高于預(yù)期、此次分析的事件數(shù)統(tǒng)計學(xué)效力不足、OS分析不成熟(只有5%的死亡率)，因此需要更長時間的隨訪,Francis PA, et al. 2014 SABCS S3-08.,NCCN: OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的地位,/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,OFS在最新權(quán)威指南獲1類推薦,St Gallen：OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療達成共識,Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46 /pmc/articles/PMC4511219/,Panel voting on each question are available in supplementary Appendix S2,采用OFS時需考慮因素,OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的中國共識,中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識專家組.中國癌癥雜志.2015;25(9):755-60,研究設(shè)計,入組患者,E-3193 絕經(jīng)前 淋巴結(jié)陰性 HR+ 小于等于3cm 未經(jīng)TAM和化療治療,SOFT 絕經(jīng)前 可手術(shù)的HR+ 未經(jīng)過化療或者化療后仍未絕經(jīng),TEXT 絕經(jīng)前 可手術(shù)的HR+ 計劃OFS 可以同時化療,ABCSG-12 絕經(jīng)前 I期，II期HR+ 計劃OFS 未經(jīng)輔助化療,研究設(shè)計,治療方案,E-3193 N=345 TAM vs TAM+OFS 5年,SOFT N=2033 TAM vs TAM+OFS 5年,TEXT N=2672 Exe+OFS vs TAM+OFS 5年,ABCSG-12 N=1803 TAM+ZOL vs Anastrozole+ZOL 3年,E-3193 : 入組相對低危的淋巴結(jié)陰性的患者，中位入組年齡 45歲，排除了需要化療的患者，這個研究的結(jié)果顯示出聯(lián)合OFS沒有顯著獲益。 在SOFT研究中相對低危的一組患者中的結(jié)果也反映出與E-3193一樣的結(jié)果。,對于第一個“給誰用”的問題，指南推薦如下,高?；颊咴趦?nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)接受卵巢抑制劑治療，低?；颊邉t不需要使用卵巢抑制劑 臨床分期II或III期的這部分患者的標(biāo)準治療方案中含有輔助化療，這部分患者可以考慮在接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上加用卵巢抑制劑治療。 臨床分期為I或 II期的高?；颊吣壳暗臉?biāo)準治療中被推薦考慮使用化療，這部分患者也可以考慮再接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用卵巢抑制劑。 臨床I期，不需要接受化療的患者，需要接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢抑制劑治療。 淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不需接受卵巢抑制劑治療。,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準醫(yī)療,OFS使用時機,OFS最佳方案,聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？,序貫化療還是化療同步？,獲益人群?,既往研究中 “化療+OFS”為化療后序貫OFS,Goel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562 Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-58,新輔助化療同步或序貫諾雷得的國內(nèi)前瞻性研究,Li JW, Liu GY,et al.12014 SABCS . Publication Number: P1-12-02,隨機對照期研究，旨在評價化療期間GnRHa如何使用可減少卵巢早衰及對乳腺癌預(yù)后的影響 2009.2-2013.5期間，入組216例46歲，I-IIIA期絕經(jīng)前患者,C: NCT01712893,研究初步結(jié)果,卵巢早衰無統(tǒng)計差異 同期組: 8.7% (4/46) 序貫組: 13.2% (7/53),P=0.37,P=0.166,與化療同步應(yīng)用GnRHa未影響療效，且對卵巢早衰有一定保護作用,SABCS2015 P5-13-06 GnRHa同步化療改善年輕乳腺癌患者新輔助化療的療效,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,激素受體陽性腫瘤臨床療效,PEPI=術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù),Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,TEXT（ Tamoxifen and EXemestane Trial） 絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌,Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100 Pagani O,et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18,人群：應(yīng)當(dāng)在開始輔助時就接受OFS的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者 2003.11-2011.4間最終隨機入組2672例患者 (調(diào)整目標(biāo)為2639例) 中位年齡43歲，48%淋巴結(jié)陽性,手 術(shù),術(shù)后12周內(nèi) 計劃OFS 可進行化療(與OFS同步),隨機*,他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年 (n=1015),依西美坦25mg/d + OFS*， 5年 (n=1014),注：*：在接受任何全身輔助治療前隨機 *：開始即使用GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)至少6個月，之后或卵巢切除或卵巢放療,如患者進行化療，則GnRHa與之同步，化療結(jié)束后，口服內(nèi)分泌藥物治療 如不進行化療，GnRHa后6-8周開始口服內(nèi)分泌藥物治療,(60%患者既往化療),SOFT（SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL） 絕經(jīng)前激素ER+和/或