德巴金說明書

1、德巴金說明書：【商品名】德巴金【通用名】丙戊酸鈉緩釋片【英文名】DepakineChrono【漢語拼音】debajin【主要成份】每片含丙戊酸鈉Navalproate333mg,丙戊酸Valproicacid145mg【性狀】本品為復方制劑，其組份為：每片含0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸（相當于0.5丙戊酸鈉）。本品為白色橢圓形薄膜衣片，兩面各有一刻痕，除去薄膜衣后顯白色。【適應(yīng)癥/功效】癲癇：既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全面性癲癇-包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型綜合征（West,Lennox-Gastaut綜合征）等。用于治

2、療部分性癲癇：局部癲癇發(fā)作，伴有或不伴有全面性發(fā)作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作?！居梅ㄓ昧俊堪d癇：本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內(nèi)血藥濃度峰值可降低，同時可保證血藥濃度在24小時內(nèi)維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）。使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，這是因為如果突然停藥，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。劑量：起始劑量通常為每日10-15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止（見初始治療）。一般劑量為每日20-30mg/kg。

3、但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監(jiān)測。兒童：服用本品時，常規(guī)劑量為每日30mg/kg。成人：服用本品時，常規(guī)劑量為每日20-30mg/kg。老年患者：服用本品時，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來確定。每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來進行確定。但同時應(yīng)考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來確定。當發(fā)作不能控制或懷疑有副作用發(fā)生時，除臨床監(jiān)測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，已報道有效范圍為40-100mg/L（300-700um

4、ol/L）。服藥方法：口服。每日劑量應(yīng)分1-2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥1次。本品應(yīng)整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。初始治療：新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達到最佳劑量。對于服用本藥其他速效制劑的且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時推薦每日劑量仍維持現(xiàn)狀。在以前已接受其它抗癲癇藥物的病人，用本品緩釋片要逐漸進行，在2周內(nèi)達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應(yīng)逐漸加入。（見【藥物相互作用】中內(nèi)容）躁狂癥：口服給藥。在沒有接受其它精神藥物的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達

5、到最佳劑量。合并其它精神藥物的病人，則根據(jù)藥物作用的特點和個體的臨床反應(yīng)而調(diào)整劑量。劑量：抗躁狂應(yīng)從小劑量開始。推薦的起始給藥劑量為500mg/日，分2次服用，早晚各1次。應(yīng)該盡可能快地增加給藥劑量。第3天達1000mg/日，第1周末達到1500mg/日。此后，可根據(jù)病情和本藥的血藥濃度調(diào)整劑量，維持的劑量范圍在1000-2000mg/日之間。最大劑量不超過3000mg/日，治療血藥濃度在50-125ug/mL范圍內(nèi)。對于18歲以下兒童和青年，本品用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情減量?！舅幬镞^量】當急性期超大劑量服藥時，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力低下的昏

6、迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報道過。對過量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀：洗胃治療，保持尿液分泌、心肺監(jiān)測。在非常嚴重的情況下，如必要可采用血液透析進行處治。有報道納洛酮可以逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉用藥過量導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)。由于在理論上納洛酮也對雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，所以在癲癇患者中應(yīng)用納洛酮時應(yīng)該多加注意。通常情況下預后較好。但有零散的死亡病例報道?！痉幣c進食】服藥不受進食影響【禁忌】對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品中任何成分過敏者；急性肝炎患者；慢性肝炎患者；有嚴重肝炎病史或

7、家族史者，特別是與用藥相關(guān)的肝卟啉癥患者；患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者禁用?！揪妗扛闻K毒性：發(fā)生條件-有非常罕見嚴重肝功能損傷包括致死性的病例報道。癲癇治療的經(jīng)驗表明：風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療時，3歲以下及那些有嚴重發(fā)作的兒童，尤其是患有腦損傷，精神發(fā)育遲緩和/或先天性代謝性疾病或變性疾病。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個月，通常在第2-12周之間及多藥聯(lián)合進行抗癲癇治療期間。提示癥狀-臨床癥狀對早期診斷是至關(guān)重要的。尤其在下列有風險的患者中出現(xiàn)黃疸的情況時應(yīng)考慮：非特異性癥狀-通常突然發(fā)作，例如無力、

8、厭食、虛弱感和嗜睡，有時與反復嘔吐和腹痛有關(guān)；癲癇患者癥狀復發(fā)。應(yīng)告知患者（或孩子的家人），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報告醫(yī)生。應(yīng)馬上進行臨床體檢和肝功能的生物學測定。檢驗-在治療開始前及治療開始后的前6個月內(nèi)應(yīng)定期對肝臟功能進行監(jiān)測。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原時間的檢驗關(guān)系最密切。如果確定存在異常低下的凝血酶原時間、特別是合并有其它生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高時，需要停止丙戊酸鈉治療。（作為預防，如果合并使用水楊酸衍生物，由于本品與后者具有相同的代謝途徑，也應(yīng)停止本品治療）當本品應(yīng)用于既往有肝臟疾病病史的患者時，應(yīng)該多加注意。對于應(yīng)用

9、多種抗驚厥藥物的患者、兒童患者、還有先天性代謝疾病的患者、那些伴有智力發(fā)育遲緩的嚴重驚厥疾病的患者、以及那些患有器質(zhì)性腦疾病的患者而言，這種危險性尤為突出。胰腺炎：曾報道過有極少數(shù)的病人出現(xiàn)嚴重的、甚至致命的胰腺炎。該反應(yīng)與患者的年齡和治療周期有關(guān)，兒童出現(xiàn)反應(yīng)可能存在一定的風險。在幼童或嚴重癲癇發(fā)作、大腦損傷或服用多種抗癲癇藥物治療的患者中通?？捎^察到導致不良反應(yīng)的胰腺炎。如果胰腺炎伴發(fā)的肝功能不全，則增加了致死危險。應(yīng)該警告患者及其監(jiān)護人，腹痛、惡心、嘔吐和/或食欲減退可能是胰腺炎的癥狀。這需要立刻進行醫(yī)學評估。如果已經(jīng)診斷為胰腺炎，正常情況下應(yīng)該停止應(yīng)用本品。根據(jù)臨床指征，對于潛在的醫(yī)學

10、狀態(tài)，應(yīng)該進行其它的治療。致畸性：根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的和未發(fā)表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應(yīng)用該藥物的婦女的后代產(chǎn)生致畸效應(yīng)。丙戊酸鈉可能會產(chǎn)生諸如神經(jīng)管缺陷之類的致畸效應(yīng)（比如：脊柱裂）。因此，只有治療的受益性大于對胎兒傷害的危險性時，才能在育齡婦女中應(yīng)用。（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）尿素循環(huán)障礙疾?。║CD）：存在尿素循環(huán)酶缺陷的患者不推薦使用本品。尿素循環(huán)障礙疾病是一組不常見的遺傳異常疾病，特別見于鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺陷的情況下。在這些患者中曾有高氨血癥導致的昏迷的散發(fā)病例的報道。在下列患者中，在開始應(yīng)用本品之前，應(yīng)該考慮對UCD進行評估，這些患者是：1）具有不明原因的腦病或者昏

11、迷病史的患者、具有與蛋白質(zhì)負荷相關(guān)的腦病病史的患者、具有與懷孕相關(guān)性腦病或產(chǎn)后腦病病史的患者、具有血漿氨或谷氨酸鹽水平增高病史的患者；2）那些具有循環(huán)性嘔吐、偶爾發(fā)生的極度興奮性、運動性共濟失調(diào)、低BUN或蛋白質(zhì)回避的患者；3）具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的嬰兒死亡（特別是男孩）家族史的患者；4）那些具有其它UCD體征和癥狀的患者。在接受本品治療時出現(xiàn)不明原因的高血氨性腦病的患者應(yīng)該立即接受治療（包括停止丙戊酸鈉治療），并且對潛在的尿素循環(huán)障礙疾病進行評估。在老年患者中的嗜睡：在老年患者中，給藥劑量應(yīng)該更加緩慢地增加，并且規(guī)律性地對液體和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行

12、監(jiān)測。血小板減少癥：在雙丙戊酸治療中已經(jīng)報道曾發(fā)生血小板減少癥、由于該藥物對血小板聚合的第2階段的抑制、以及凝血參數(shù)的異常（比如：低纖維蛋白原），所以推薦在開始治療之前和周期性的間期內(nèi)，對血小板計數(shù)和凝血功能進行檢測?！咀⒁馐马棥吭诤币姷那闆r下，一個抗癲癇藥物治療的采用可能會導致發(fā)作次數(shù)的增加，或出現(xiàn)不同的發(fā)作類型，且與某些類型癲癇中觀察到的現(xiàn)象不同。在使用丙戊酸鹽時，發(fā)生上述現(xiàn)象的原因主要與合并抗癲癇藥物治療或藥代動力學的相互影響、毒性反應(yīng)（肝臟疾病或腦?。┗蛩幬镞^量有關(guān)。由于服用本品后，藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應(yīng)聯(lián)合服用其他含有可轉(zhuǎn)化為相同化合物的活性成分的藥品，以

13、防止體內(nèi)丙戊酸過量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。應(yīng)在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內(nèi)定期監(jiān)測，尤其對于危險病人。就如大多數(shù)抗癲癇藥物，應(yīng)注意轉(zhuǎn)氨酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和中度的，無臨床意義。推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原時間）；適當時可考慮調(diào)整劑量，并重復以上檢測。兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險。在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性淤傷或出血時，應(yīng)做血液化驗檢查（如血細胞計數(shù)、出血時間及凝集試驗）。由于存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品治療癲癇時應(yīng)避免合用乙酰水

14、楊酸。腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能會導致誤導，劑量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測進行調(diào)整。當出現(xiàn)急性腹痛或包括惡心、嘔吐和/或厭食等的胃腸道癥狀時，必須考慮胰腺炎的診斷。對于已出現(xiàn)胰酶水平升高的患者，應(yīng)停止治療，并施行必要的治療措施。存在尿素循環(huán)酶缺陷的患者不推薦使用本品。在這些患者中曾有高氨血癥導致的昏迷的散發(fā)病例的報道。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現(xiàn)象）、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗。盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統(tǒng)性

15、紅斑狼瘡的病人應(yīng)權(quán)衡可能的益處和風險。所有病人在接受丙戊酸鈉治療前都應(yīng)了解存在體重增加的風險，并采取適當?shù)拇胧﹣頊p少它的發(fā)生。在開始治療時，如患者為生育期婦女則應(yīng)確認其未妊娠，并在開始治療前已在采用有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）。由于丙戊酸可部分代謝為酮體，應(yīng)注意其對懷疑為酮癥酸中毒的糖尿病患者進行的酮體排泄檢驗結(jié)果可能產(chǎn)生假陽性的影響。在本藥治療急性躁狂癥方面，目前還沒有獲得長期服用（大于4周）本品的臨床安全性和療效方面的對照試驗數(shù)據(jù)，因此若選擇延長本藥的治療時間，臨床應(yīng)就病人的個體情況進行持續(xù)用藥必要性的評估。高血氨癥：已經(jīng)報道高血氨癥與丙戊酸鈉治療相關(guān)，即使肝臟功能化

16、驗結(jié)果正常，也可以出現(xiàn)高血氨癥。在出現(xiàn)原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態(tài)改變的患者中，應(yīng)該考慮出現(xiàn)高血氨癥腦病的可能性，應(yīng)該對血氨的水平進行測量。如果血氨增高，那么應(yīng)該停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該開始針對高血氨癥的恰當治療，應(yīng)該對這樣的患者進行檢查，以確定這些患者是否存在尿素循環(huán)障礙疾病。無癥狀性血氨水平的增高更加常見，當存在無癥狀性血氨水平增高時，需要對血漿氨的水平進行嚴密的監(jiān)測。如果血氨有持續(xù)的增高，那么應(yīng)該考慮停止丙戊酸鈉治療。對駕駛和機械操作能力的影響：患者應(yīng)注意產(chǎn)生嗜睡的危險，尤其是駕駛員或機械操作者應(yīng)注意。在多藥抗驚厥治療或同時服其它藥物時特別注意該嗜睡反應(yīng)?！緝和盟帯績和褂帽焖徕c時

17、推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡本藥的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險（見【注意事項】中內(nèi)容）。由于存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品時應(yīng)避免合用乙酰水楊酸。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現(xiàn)象）、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗。對于18歲以下兒童和青年，本藥用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。【老年患者用藥】與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現(xiàn)下降，而且發(fā)生率可能出現(xiàn)增加，所

18、以在這些患者中，起始給藥劑量應(yīng)該下降。同時，給藥劑量的增加速度應(yīng)該更加緩慢，并且需要規(guī)律地對液體和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監(jiān)測。當患者食物和液體的攝取量出現(xiàn)下降，或者患者出現(xiàn)過度的嗜睡，那么應(yīng)該考慮下調(diào)丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該基于耐受性和臨床反應(yīng)來確定最后的治療劑量。【孕婦及哺乳期婦女用藥】根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的和未發(fā)表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應(yīng)用該藥物的婦女的后代產(chǎn)生致畸效應(yīng)。在懷孕的前3個月接受丙戊酸鈉治療的母親中，她們的胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率可能會增高。美國國家疾病控制中心（CDC）已經(jīng)確定，對丙戊酸暴露的婦女的孩子出現(xiàn)脊柱裂的危險性大約為1-

19、2。已經(jīng)報告了其它先天性異常（比如：顱面部缺陷、心血管畸形以及涉及多個身體系統(tǒng)的異常），這些先天性異?？梢耘c生命共存，也可能不能與生命共存。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來確定這些先天性異常的發(fā)生率。在接受抗癲癇藥物治療的、具有驚厥疾病的婦女中，其胎兒先天性異常的高發(fā)生率并不能被認為是因果關(guān)系。在從人類中獲得藥物致畸性的足夠數(shù)據(jù)方面，存在著固有的方法學問題；在導致胎兒的先天性畸形方面，遺傳因素或者癲癇狀態(tài)本身可能比藥物治療起著更重要的作用。應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，那么應(yīng)該對凝血參數(shù)進行認真的監(jiān)測。在對育齡婦女的治療和咨詢過程中，處方醫(yī)生將希望在治療的受益性和危險性

20、之間進行權(quán)衡。如果本藥物將在懷孕期間應(yīng)用，或者在應(yīng)用本藥物期間患者將要懷孕，那么應(yīng)該將本藥物治療對胎兒的潛在危險性告知患者。在應(yīng)用抗癲癇藥物預防癲癇大發(fā)作的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，這是因為可能會促進伴隨缺氧的癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生，并且有生命危險。對于一些癲癇病的嚴重程度和發(fā)作頻率較輕、以至于停止藥物治療不會對患者產(chǎn)生嚴重的威脅的患者而言，在懷孕之前和懷孕期間，可以考慮停用藥物治療，雖然不能保證癲癇小發(fā)作不會對胚胎或胎兒的發(fā)育產(chǎn)生一些危險性。在接受丙戊酸鈉治療的懷孕婦女中，應(yīng)該考慮應(yīng)用現(xiàn)有可接受的檢查操作來檢測神經(jīng)管缺陷和其它缺陷。妊娠：根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。妊

21、娠婦女通過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發(fā)畸形的危險程度較正常人群高3-4倍，為3%。最常見的畸形為神經(jīng)管閉合缺陷（約為2-3%）、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統(tǒng)等。劑量大于1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯(lián)合應(yīng)用是上述畸形發(fā)生的明顯危險因素。現(xiàn)有的流行病學數(shù)據(jù)未顯示出在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降。但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達能力的輕微下降和/或需要進行與演講相關(guān)的輔助治療的情況有所增加。進一步結(jié)果顯示，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉的兒童中有零散的孤獨癥及相關(guān)紊亂癥狀的病例報告。仍需進行進一步的臨床研究以對這些結(jié)果進行確認。計劃妊娠：婦女計劃懷孕時，

22、應(yīng)采取完整的步驟來考慮是否可使用其它治療措施。如果認為使用丙戊酸鈉不可避免（或沒有其它選擇），那么建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時盡可能使用緩釋劑型。在可能性較小時，可考慮分次服用，以避免丙戊酸的血藥濃度達到峰值水平。到目前為止沒有證據(jù)支持婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時補充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前1個月及受孕后2個月補充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。妊娠期間：如果除了使用丙戊酸鈉連續(xù)治療外沒有別的選擇（沒有其它的替代方法），建議服用最小有效劑量。如有可能，應(yīng)避免劑量高于1000mg/日。出生前：應(yīng)用丙戊酸鈉治

23、療的患者可能會出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，在出生前應(yīng)對母親進行凝血檢測，包括血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平和凝血時間（aPTT）等。新生兒：本品可能會引起與維生素K缺乏無關(guān)的新生兒出血綜合征。對母親的常規(guī)血液學檢測并不能完全反映新生兒出現(xiàn)血液學異常的可能。必須對新生兒進行血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平和aPTT的測試。另外，有報道新生兒出生后第1周內(nèi)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1-10。雖然到目前為止，在新生兒期間監(jiān)測的母乳喂養(yǎng)的孩子未報道發(fā)生臨床異?，F(xiàn)象，因而哺乳并非是服用丙戊酸鈉的禁忌癥。應(yīng)根據(jù)各種因素進行權(quán)衡?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道系統(tǒng)：一些病人可出現(xiàn)

24、胃腸系統(tǒng)異常（惡心、胃痛和腹瀉），常常發(fā)生于治療開始階段。這些異常通常在繼續(xù)服藥幾天后消失。罕見有胰腺炎、有時為致死性的報道。（見【注意事項】中內(nèi)容）肝膽系統(tǒng)：曾有與劑量無關(guān)的嚴重（有時致命）肝臟功能損傷的少見病例報道。（見【注意事項】中內(nèi)容）先天性與家族性/遺傳性異常：致畸風險（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：報告出現(xiàn)孤立的可逆性帕金森氏癥。極罕見有隱秘的和進行性發(fā)作的意識模糊病例，病情可發(fā)展至完全癡呆，且可在停止治療后數(shù)周至數(shù)月后逆轉(zhuǎn)。意識模糊：報道丙戊酸鈉治療中有些病人出現(xiàn)木僵或嗜睡，有時導致一過性昏迷（腦病）。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發(fā)生率增加有關(guān)，終止丙戊酸鹽治療

25、或降低劑量后會減輕。當聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報道較多。常常出現(xiàn)孤立的中度高血氨癥而不伴有肝功能檢測結(jié)果變化，此情況無需終止治療。高氨血癥伴發(fā)神經(jīng)癥狀也曾見報道。對這些病例應(yīng)考慮進一步檢查。（見【注意事項】中內(nèi)容）曾報道了某些一過性和/或劑量依賴性的副反應(yīng)：脫發(fā)、體位性震顫和嗜睡等。偶有共濟失調(diào)的報道。免疫系統(tǒng)：罕有紅斑狼瘡或脈管炎。代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)：極罕有低鈉血癥的病例。罕有非嚴重性外周水腫的報道。文獻曾有有關(guān)Fanconi綜合征（代謝性酸中毒、高磷酸鹽尿、氨基酸尿、糖尿）的報道，在停止服用含丙戊酸藥品后上述反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。但發(fā)生上述反應(yīng)的機理仍不清楚。

26、曾觀察到體重增加的病例。體重增加為多囊卵巢綜合征的危險因素，應(yīng)對患者的體重小心監(jiān)測。（見【注意事項】中內(nèi)容）泌尿生殖系統(tǒng)：極罕見遺尿癥和尿失禁報道。個別報道有腎臟損傷的發(fā)生。有停經(jīng)和月經(jīng)周期不規(guī)則的病例報道。血液淋巴系統(tǒng)：偶有與劑量相關(guān)的血小板減少的病例報道，偶有纖維蛋白原減少或出血時間增加的病例報道，通常沒有相關(guān)的臨床癥狀和體征，尤其在使用高劑量時。丙戊酸鹽對血小板聚集的第二個階段具有抑制作用。罕有貧血、紅細胞肥大、白細胞減少、全血細胞減少的報道。如果情況許可，可根據(jù)血小板水平和癲癇疾病的控制情況對無癥狀的血小板減少癥患者采取減低劑量的處理方式，通?？上“鍦p少癥。皮膚與皮下組織：常見暫

27、時性的脫發(fā)，且與給藥劑量相關(guān)。皮膚反應(yīng)如皮疹曾有發(fā)生。極少數(shù)報道稱一些病人可能會出現(xiàn)中毒性表皮壞死溶離，Stevens-Johnson綜合征及多形性紅斑。特殊感覺系統(tǒng)：罕有可逆性或不可逆性聽力喪失的報道。全身系統(tǒng)：也有關(guān)于頭痛的報道?！舅幬锵嗷プ饔谩吭诜帽酒返耐瑫r服用誘導發(fā)作的藥物、或減低發(fā)作閾值的藥物時應(yīng)仔細考量，根據(jù)潛在風險的嚴重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數(shù)抗抑郁藥（丙咪嗪、SSRI）、安定藥（酚噻嗪和苯丁酮類藥物）、美爾奎寧（見后面章節(jié)）、丁螺環(huán)酮、曲馬多等。禁止的聯(lián)合應(yīng)用：與美爾奎寧合用：癲癇患者聯(lián)合服用時，由于美爾奎寧可能導致丙戊酸代謝增加及自身的誘導發(fā)作的作用可

28、使其存在癲癇發(fā)作的風險。與圣約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。需注意的聯(lián)合應(yīng)用：與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯(lián)合應(yīng)用：具有出現(xiàn)丙戊酸血藥濃度減低導致的痙攣性反應(yīng)的風險。在接受抗感染藥物治療期間應(yīng)進行臨床監(jiān)測、血藥濃度測定并及時調(diào)整抗驚厥藥物的劑量，停藥后仍需進行監(jiān)測?？R西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導致藥物過量的反應(yīng)出現(xiàn)。同時，由于卡馬西平對肝代謝的誘導作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進行臨床藥物監(jiān)測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行測定并調(diào)整其劑量。拉莫三嗪：產(chǎn)生嚴重皮膚反應(yīng)的風險增加（Lyell氏綜合征）。丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃

29、度增加。如果必須聯(lián)合服用，則在臨床應(yīng)密切監(jiān)測。非爾氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產(chǎn)生藥物過量的風險。在使用非爾氨酯進行治療期間應(yīng)進行臨床和生化指標的監(jiān)測，并調(diào)整丙戊酸鹽的劑量。在停藥后仍應(yīng)采取上述觀察措施。苯巴比妥、撲米酮：由于丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現(xiàn)藥物過量的現(xiàn)象，在兒童中多發(fā)。同時，由于苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯(lián)合治療的頭15天內(nèi)應(yīng)進行臨床監(jiān)測，任何鎮(zhèn)靜的癥狀出現(xiàn)時應(yīng)迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應(yīng)對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行監(jiān)測。苯妥英（并可外延至磷酰苯妥英）：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，

30、由于苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥藥濃度存在減低的風險。應(yīng)進行臨床監(jiān)測和血藥濃度測定，并適當調(diào)整兩抗驚厥藥物的劑量。托吡酯：存在出現(xiàn)高氨血癥或腦病的風險，通常由于在服用托吡酯的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應(yīng)增加臨床監(jiān)測和實驗室監(jiān)測，并注意該反應(yīng)的征兆。西咪替丁和紅霉素：同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。乙酰水楊酸：體溫調(diào)節(jié)功能紊亂的嬰兒和幼兒不應(yīng)同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫(yī)生指導下，體溫調(diào)節(jié)功能紊亂的青少年才可服用。苯二氮類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁劑：聯(lián)合應(yīng)用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯(lián)合用上述藥物時應(yīng)對患者進行密切

31、監(jiān)測，必要時對藥物進行劑量調(diào)整。齊多夫定：丙戊酸可增加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加。抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯(lián)合用藥期間對凝血情況進行常規(guī)監(jiān)測。安定：在健康受試者中的研究結(jié)果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結(jié)合位點上置換下來，并抑制其代謝。體內(nèi)游離安定的血藥濃度可能會升高，游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會降低（分別降低25%和20%）。但是，半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結(jié)果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中氯硝安定的水平可能升高。尼莫地平（通過口服及靜脈途徑給與）：由于丙戊酸對代謝的抑制作用，可能會導致尼莫地平的血藥濃度升高，對尼莫地平的低血壓反應(yīng)起到促進作用。其他形式的相互作用：與口服避孕藥：由于丙戊酸沒有酶誘導活性，因此它不會減低婦女服用的激素類避孕藥中雌激素-孕激素的作用?！綟DA妊娠分級】D級:有明確證據(jù)顯示，藥物對人類胎兒有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對有益（例如用該藥物來挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物