從藥物機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

1、從作用機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略,僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,醫(yī)學(xué)審批編號(hào)419.616,022,雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略,目錄,雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理,1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.,雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理,1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S62.

2、PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.,雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略,目錄,內(nèi)分泌治療原則,E,ER,ER,ER,E,E,E,雌激素,1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.,ER,AF2,AF1,他莫昔芬,T,ER,AF2,AF1,氟維司群,F,選擇性

3、ER調(diào)節(jié)劑vs下調(diào)劑(SERD),ER基因轉(zhuǎn)錄,拮抗作用激動(dòng)作用部分激動(dòng)/拮抗作用,AnthonyHowelletal.CANCER2000;89(4):817-825,芳香化酶抑制劑阻斷雄激素轉(zhuǎn)換成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受體,E,ER,ER,ER,E,E,E,雌激素,芳香化酶抑制劑,促性腺激素(FSH+LH),卵巢,GnRH激動(dòng)劑下調(diào)LHRH受體,雄激素,腎上腺,絕經(jīng)后,F.Lumachietal.CurrMedChem.2011;18(4):513-22CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S6,氟維司群作

4、用機(jī)制,氟維司群:新型雌激素受體下調(diào)劑Faslodex:FaslodexistheonlyETthattargets,bindsto,blocksanddegradestheER,makingitamorepotentinhibitoroftheERpathwaythanAIsandtamoxifen;WomenwithABClivelongerwhentreatedwithFaslodex500mg,comparedtootherET;TheFaslodex500mgsurvivalbenefitisachievedwithoutexposuretochemo-liketoxicityord

5、etrimenttopatientQOL氟維司群是唯一一個(gè)結(jié)合、阻斷并且降解ER的內(nèi)分泌藥物,創(chuàng)新機(jī)制：精準(zhǔn)靶向雌激素受體結(jié)合力是三苯氧胺的100倍降解ER受體，對(duì)AI耐藥的患者依然有效全面阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤生長(zhǎng),JohnF.Robertsonetal.CANCERRESEARCH61,67396746ToyW,etal.NatGenet.2013Dec;45(12):1439-45.,雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略,目錄,ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略,ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌,無(wú)/局限的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展緩慢DFI長(zhǎng),危及生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展迅速DFI短,難治性快

6、速進(jìn)展,2002年之前的MBC內(nèi)分泌治療,他莫昔芬,輔助治療,氟維司群,存在的問(wèn)題：氟維司群250mg是否已經(jīng)是最優(yōu)的一線選擇？,氟維司群500mg:14ng/ml,清楚的劑量效應(yīng)顯示：氟維司群劑量250mg時(shí)，下調(diào)ER更加有效,JRobertsonetal,CancerRes2001；DeFriendDJ,.CancerRes.1994,氟維司群劑量效應(yīng),DiLeoetal.JClinOncol2010,氟維司群500mg療效優(yōu)于AI,二線治療，氟維司群500mg優(yōu)于250mg(CONFIRM研究),一線治療，氟維司群500是否優(yōu)于阿那曲唑1mg?III期研究正在進(jìn)行中(FALCON),Ro

7、bertson,etal.SABCS2013,AI(+/-他莫昔芬),現(xiàn)在的MBC內(nèi)分泌治療,輔助治療,存在的問(wèn)題：AI互換是否是好的選擇？,AI耐藥：ER配體結(jié)合區(qū)（LBD）突變，導(dǎo)致ER不依賴于雌激素而激活，對(duì)AI產(chǎn)生耐藥,原發(fā),早期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,ESR1-突變率,Robinson,DRetal.Nature2013;Jeselsohnetal,CCR2014,AI互換：NSAI失敗后，換用SAI的臨床獲益率僅30%無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間約3.2-3.7個(gè)月,對(duì)阿那曲唑或來(lái)曲唑耐藥,依西美坦(AI)能有效否？,TTP3.7個(gè)月,TTP3.4個(gè)月,依西美坦單藥組ORR僅0.4%,C

8、hiaS,etal.JClinOncol2008;26:1664-1670.JohnstonSRD,etal.LancetOncol2013;14:98998.HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.,Ligand-dependentTranscription,ER,mTOR,AdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.,配體非依賴性轉(zhuǎn)錄,mTOR：ER-信號(hào)通路及細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò),Ligand-dependentTranscripti

9、on,ER,mTOR,AdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.,配體非依賴性轉(zhuǎn)錄,協(xié)同上調(diào)其他受體?如果構(gòu)成下游激活效應(yīng),集合點(diǎn)阻斷PI3K/mTOR通路活化,ER-信號(hào)通路及細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò),BOLERO-2:不良事件,主要毒性:口腔炎,腹瀉,皮疹,肺炎,疲乏,JosBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9,非甾體類AI,Exemestane,Exemestane,BOLERO2前/后的治療順序,依西美坦（+/-）依維莫司,依西美坦（+/-）依維莫司,氟維司群500mg,?,氟維司群500mg,PFS亞組分析：依維莫司聯(lián)合治療組在既往接受過(guò)治療的次數(shù)越多，獲益越大,EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.,作者推薦依維莫司聯(lián)合依西美坦用于無(wú)病間期短（內(nèi)分泌不再敏感）的患者,JosBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9,非甾體類AI,Exemestane,非甾體類AI失敗后，首選氟維司群,依西美坦（+/-）依維莫司,氟維司群500mg,內(nèi)分泌治療原則主要是通過(guò)阻斷雌激素與雌激素受體結(jié)合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受體，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖的目的即使ER陽(yáng)