膿毒癥-腎損傷

急性腎損傷（AKI)可表現(xiàn)為由多種原因造成的腎功能急劇下降，是影響多器官多系統(tǒng)的臨床重癥。按照AKI的RIFLE[危險(xiǎn)（Risk)、損傷（Injury)、衰竭（Failure)、喪失(Loss)、終末期腎病（End-stagerenaldisease)]定義，約8%的住院患者、超過(guò)50%的危重病患者合并有AKI，而罹患AKI并需要透析干預(yù)者占所有危重病患者的5%，其病死率高達(dá)30%~60%。

膿毒癥及膿毒癥休克是造成重癥患者AKI最主要的原因，調(diào)查顯示ICU超過(guò)50%的AKI與膿毒癥相關(guān)膿毒癥AKI已成為醫(yī)務(wù)工作者面臨的重大醫(yī)療問(wèn)題。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，容量管理、內(nèi)環(huán)境監(jiān)控、器官支持的水平不斷提高，然而膿毒癥AKI的病死率仍然居高不下，促使我們重新審視對(duì)膿毒癥AKI的傳統(tǒng)理解。本綜述從發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面闡述膿毒癥AKI研究的最新進(jìn)展。

一、發(fā)病機(jī)制

1.低血流灌注：過(guò)去普遍認(rèn)為，膿毒癥AKI源自膿毒癥休克引起的腎前性灌注不足。如果該假說(shuō)成立，維持腎臟灌注應(yīng)該是膿毒癥AKI最有效的防治手段。有研究者確實(shí)觀察到膿毒癥減少腎臟血流；腎臟灌注不足在降低GFR的同時(shí)，還因缺血缺氧造成急性腎小管壞死。

但Ravikant和Lucas卻發(fā)現(xiàn)豬在膿毒癥時(shí)表現(xiàn)為腎臟血流增加，Brenner等在膿毒癥患者的腎血管內(nèi)置人監(jiān)測(cè)導(dǎo)管后發(fā)現(xiàn)盡管腎臟血流正常，這些患者仍發(fā)生了AKI。

需要注意的是，腎臟灌注正常并不能完全排除“缺血”在膿毒癥AKI的發(fā)病過(guò)程中的作用，因?yàn)槠べ|(zhì)髓質(zhì)血流重分布、腎臟代謝加快造成的“相對(duì)缺血”都可能被掩蓋在整體血流正常的假象下。

為此Bellomo等動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了羊膿毒癥AKI模型腎內(nèi)血流和代謝的情況，卻發(fā)現(xiàn)AKI時(shí)腎臟皮質(zhì)髓質(zhì)的血流無(wú)明顯改變，也沒(méi)有出現(xiàn)ATP減少等能量不足的表現(xiàn)，與腎動(dòng)脈夾閉后缺血性AKI表現(xiàn)出的ATP減少的情況截然不同。高心輸出量的山羊膿毒癥模型在腎臟血流增加300%的情況下，GFR卻下降80%，血清肌酐水平升高了4倍。

2.炎性介質(zhì)釋放：除全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)以外，膿毒癥患者抗炎反應(yīng)的水平也決定病情進(jìn)展。學(xué)者觀察到膿毒癥AKI病程中多種細(xì)胞因子的表達(dá)均有不同程度的上調(diào)，例如血漿和腎臟組織中TNFa的水平倍增、注射TNFot能顯著加重膿毒癥AKI的病情，而使用抗體中和TNF01可有效預(yù)防脂多糖誘發(fā)的AKI。

Cunningham等觀察到TNFa受體TNFRl敲除小鼠對(duì)于腹腔注射脂多糖誘導(dǎo)的AKI具有較好的抗性。然而，在項(xiàng)早期膿毒癥的研究中，Benes等卻發(fā)現(xiàn)雖然豬膿毒癥模型的循環(huán)TNFct水平明顯上升，但AKI組和非AKI組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。細(xì)胞因子不僅對(duì)腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞具有直接損傷，還能通過(guò)促進(jìn)其他炎性介質(zhì)如活性氧、血栓烷A2等的釋放，引起血管的收縮、微血栓形成等加重膿毒癥AKI。

最近一項(xiàng)多中心研究亦指出，膿毒癥AKI的嚴(yán)重程度與循環(huán)IL-IO、IL>6以及血管性血友病因子（VWF)蛋白酶的濃度相關(guān)，細(xì)胞因子基因的多態(tài)性也可能增加膿毒癥AKI的易感性。

3.細(xì)胞凋亡：在膿毒癥AKI患者腎活檢標(biāo)本中，研究者發(fā)現(xiàn)了腎小管上皮細(xì)胞凋亡，提示凋亡可能是膿毒癥AKI的發(fā)病機(jī)制使用膿毒癥患者的血槳刺激體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞可誘發(fā)凋亡，據(jù)此推測(cè)體循環(huán)中的某些因子能夠引起腎臟細(xì)胞的程序性死亡；

抑制Caspase級(jí)聯(lián)系統(tǒng)則可以改善脂多糖誘導(dǎo)的腎臟損傷，例如CaspasesA和-3的抑制劑通過(guò)降低NF-kB活性、對(duì)抗TNFot對(duì)腎臟的損害[23]證實(shí)抑制上皮細(xì)胞凋亡對(duì)AKI具有保護(hù)作用。

此外，腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡也參與了膿毒癥AKI的病理機(jī)制，25%在革蘭陰性菌感染時(shí)，循環(huán)中的內(nèi)毒素和TNFa等共同誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和AKI。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后微血栓形成，腎小球?yàn)V過(guò)液返漏，最終導(dǎo)致GFR的下降和AKI6膿毒癥誘發(fā)AKI的可能機(jī)制如圖1。

膿毒癥AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥AKI診斷需同時(shí)滿足膿毒癥和AKI的診斷，并排除其他導(dǎo)致AKI的病因。膿毒癥是指由細(xì)菌或高度可疑感染灶弓I起全身感染，并至少包括體溫、心率、呼吸頻率(或血?dú)猓?、外周血象中的兩?xiàng)異常。AKI的首個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)是由急性透析質(zhì)量倡議小組（ADQI)于2004年提出的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，

AKI患者的死亡率隨RIFLE等級(jí)等升高而增加。2007年，急性腎損傷協(xié)作組（AKIN)制定了AKIN標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)血肌酐的動(dòng)態(tài)變化。2012年3月，提髙腎臟病整體預(yù)后工作組（KDIGO)發(fā)布了《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》，在RIFLE和AKIN標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出了兼顧未成年人的AKI定義(表@0KDIGO標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了血肌酐和尿量，并考慮了血肌酐的^對(duì)變化和絕對(duì)水平，從一定程度上減少了因臨床指標(biāo)不足而貽誤AKI診斷的情況。

2.早期標(biāo)記物：肌酐和尿量等在AKI早期不夠敏感，多種新標(biāo)記物可能有助于膿毒癥AKI的早期診斷。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL)正常情況下低水平表達(dá)于腎臟、乳腺、肝臟等器官，AKI時(shí)遠(yuǎn)端腎小管高表達(dá)NGAL并經(jīng)尿液排出，2h左右尿NGAL水平即顯著升高。

2009年一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)NGAL對(duì)AKI的診斷比值比為18.6，曲線下面積為0.815，認(rèn)為NGAL可以作為診斷AKI的有效指標(biāo)。腎臟損傷分子-I(KIM-I)由損傷的近端腎小管上皮細(xì)胞分泌，其他組織器官損傷均不會(huì)升高尿KIM-I水平，具有較好的特異性，目前已有能快速檢測(cè)KIM-I的試紙。

肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP)是一種由近端腎小管分泌的蛋白。研究者發(fā)現(xiàn)膿毒癥AKI病死者平均L-FABP濃度顯著高于存活者，其曲線下面積達(dá)到0.99，提示L-FABP對(duì)預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值，高遷移率族蛋白-I(HMGB-I)是高度保守的染色質(zhì)蛋白，膿毒癥患者血清中HMGB-I維持在較髙水平，為膿毒癥AKI的監(jiān)測(cè)提供了新的時(shí)間窗。

其他AKI的標(biāo)記物包括尿P2-微球蛋白、尿N-乙酰-P-D-氨基葡萄糖苷、白蛋白等，但易受炎癥狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)水平等混雜因素的影響。上述研究多基于缺血性或藥物相關(guān)AKI模型，其在膿毒癥AKI中的早期診斷價(jià)值需要更多實(shí)驗(yàn)予以明確。

三、治療

1.改善腎臟灌注：膿毒癥休克常由微循環(huán)障礙引起，而心排量卻可能增加；膿毒癥休克患者補(bǔ)液充分性常較難判斷。有學(xué)者提出使用血漿乳酸水平、混合靜脈氧飽和度、胃黏膜內(nèi)PH值等參數(shù)，但尚無(wú)一項(xiàng)指標(biāo)能整體反映容量復(fù)蘇的充分性。

目前最好的評(píng)估方法仍是建立在臨床指標(biāo)(平均動(dòng)脈壓、尿量、皮膚顏色等）和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（乳酸等）基礎(chǔ)上的綜合判斷。一項(xiàng)比較人白蛋白和生理鹽水的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)認(rèn)為兩者治療AKI的擴(kuò)容效果和疾病轉(zhuǎn)歸差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羥乙基淀粉溶液是另一種常用的擴(kuò)容膠體液，但對(duì)于AKI的作用存在爭(zhēng)議。

Meta分析認(rèn)為羥乙基淀粉會(huì)增加膿毒癥患者并發(fā)AKI的風(fēng)險(xiǎn)以及病死率。因此KDIGOAKI指南推薦在不存在失血性休克的情況下，使用等張晶體液進(jìn)行AKI的擴(kuò)容治療，而對(duì)于膿毒癥AKI患者應(yīng)避免使用羥乙基淀粉擴(kuò)容。

對(duì)于膿毒癥AKI患者，單純補(bǔ)液常不足以維持組織灌注，此時(shí)需要同時(shí)使用血管活性藥物。多巴胺能選擇性增加內(nèi)臟血流，被視作升壓的一線用藥。但一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)認(rèn)為低劑量多巴胺并不能保護(hù)腎功能，因此最新的KDIGOAKI指南不推薦應(yīng)用多巴胺治療AKI。去甲腎上腺素有強(qiáng)烈的縮血管和升壓效果，但存在影響外周灌注的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)利尿劑除能增加尿量外，對(duì)腎功能并無(wú)實(shí)質(zhì)性改善，甚至有惡化腎功能的風(fēng)險(xiǎn)，指南不推薦在無(wú)容量負(fù)荷過(guò)重時(shí)使用利尿劑進(jìn)行AKI的預(yù)防和治療。

2.腎臟替代治療（RRT)：ADQI小組曾建議在肌酐升高倍、GFR降低>50%或尿量超過(guò)12h<0.5ml·h-1kg-1時(shí)予以RRT，但由于上述指標(biāo)有一定滯后性，學(xué)界對(duì)開(kāi)始RRT的時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議92012年KDIGOAKI指南并沒(méi)有對(duì)開(kāi)始RRT的指征作出明確規(guī)定，而是建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)早期行RRT可改善膿毒癥存活率，回顧性的臨床實(shí)驗(yàn)也認(rèn)為早期給予RRT可改善患者預(yù)后。KDIGOAKI指南建議患者腎功能已恢復(fù)或擬姑息治療時(shí)停止RRT，但撤機(jī)的具體指征仍不明確。

與傳統(tǒng)的間斷性血液透析相比，持續(xù)性RRT治療時(shí)間長(zhǎng)、單位時(shí)間治療劑量小、血流動(dòng)力學(xué)干擾輕，在膿毒癥AKI治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)血液濾過(guò)治療膿毒癥的效果優(yōu)于血液透析濾過(guò)，可能與對(duì)流模式對(duì)細(xì)胞因子的有效清除有關(guān)，但一項(xiàng)針對(duì)兒童的觀察性研究則認(rèn)為兩種模式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近年來(lái)新型RRT取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，如脈沖式高容量血液濾過(guò)可能改善膿毒癥AKI患者的血流動(dòng)力學(xué)；高截止血液濾過(guò)能較有效地清除大分子炎性介質(zhì)；持續(xù)性緩慢低效透析易于維護(hù)、花費(fèi)少；生物人工腎可加速循環(huán)中炎性因子的清除、模擬腎小管的代謝和內(nèi)分泌功能，有利于糾正機(jī)體異常免疫狀態(tài)；血漿吸附能有效減少細(xì)胞間黏附分子，抑制白細(xì)胞的募集。Ronco等比較了不同超濾劑量對(duì)AKI預(yù)后的影響，認(rèn)為較大的劑量能提高患者存活率。

但此后的多篇報(bào)道則認(rèn)為治療劑量對(duì)存活率無(wú)顯著影響，例如RENAL研究將1508例接受持續(xù)性血液透析濾過(guò)的患者分為高劑量組[(33.4±12.8)ml·kg-1·h-1和低劑量組[(22±17.8)ml·kg-1·h-1]，兩組的90d生存率和腎臟存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合現(xiàn)有證據(jù)應(yīng)認(rèn)為，治療AKI傾向于標(biāo)準(zhǔn)RRT劑量、而非一味加大治療強(qiáng)度。

3.其他治療：機(jī)械通氣有助于穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，為膿毒癥AKI患者腎功能恢復(fù)創(chuàng)造條件；呼氣末正壓（PEEP)模式雖然可改善氧合，但存在引起氣道損傷、擾亂血流動(dòng)力學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)。

合并急性呼吸窘迫綜合征的膿毒癥患者采取俯臥位能改善氧合、減少二氧化碳分壓，但并不能增加患者生存率。需要注意的是，機(jī)械通氣可能會(huì)進(jìn)一步引起肺內(nèi)和血漿中炎性介質(zhì)的釋放，造成腎臟損害；應(yīng)用低潮氣量通氣的患者則不易發(fā)生AK。

因此對(duì)需機(jī)械通氣的膿毒癥AKI患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用高潮氣量的治療參數(shù)。Hebbar等發(fā)現(xiàn)，低劑量的糖皮質(zhì)激素能夠降低膿毒癥休克患者的病死率，但使用指征較難把握。

Caspase系統(tǒng)及其上游的MEK、GSK3p分子等是介導(dǎo)凋亡的信號(hào)通路，研究發(fā)現(xiàn)Caspase抑制劑zVAD、MEK抑制劑U0126、GSK3p抑制劑TDZD-8對(duì)動(dòng)物AKI模型有保護(hù)作用。其他治療還包括抗氧化劑、TWFct抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。雖然這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯出良好的治療作用，但臨床研究中還沒(méi)有確切結(jié)論。

四、結(jié)語(yǔ)

膿毒癥AKI是臨床常見(jiàn)危重癥。過(guò)去認(rèn)為膿毒癥AKI是由腎臟低灌注引起，但研究發(fā)現(xiàn)在腎臟血流正常甚至增加的情況下仍可能發(fā)生AKI；而炎性因子風(fēng)暴、細(xì)胞凋亡亦可能參與了膿毒癥AKI的發(fā)病過(guò)程。

AKI的診斷分期經(jīng)歷了