代謝性肝病的診斷思路-2

代謝性肝病的診斷思路構(gòu)成人體的物質(zhì)基礎(chǔ)蛋白： 脂蛋白、糖蛋白……氨基酸： 40余種碳水化合物： 葡萄糖、果糖、乳糖、多糖……脂肪： 甘油三酯、膽固醇、脂肪酸……電解質(zhì)： 鈉、鉀、氯、鎂……礦物質(zhì): 鈣、磷、銅、鐵、鋅……維生素： A、B、C、D、E……激素： 甲狀腺素、腎上腺素、胰島素……其他： 核酸、嘌呤、嘧啶、蝶呤……已命名遺傳代謝病500余種氨基酸 苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥有機酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素尿素循環(huán)障礙、Citrin缺陷病脂肪酸 戊二酸尿癥、中鏈脂肪酸代謝異常碳水化合物半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥蛋白 家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥脂質(zhì) 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、家族高脂血癥金屬 肝豆?fàn)詈俗冃脏堰? 雷-尼二氏綜合癥色素 高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病激素 克汀病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥A＋B

a

b

C＋DEnzymeCo

F血中?尿中濃度增高?過量細(xì)胞?體液中濃度下降?不足所謂代謝異常是指正常的酶反應(yīng)異常導(dǎo)致的反應(yīng)底物和生成物的不平衡，因此產(chǎn)生底物蓄積導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中毒表現(xiàn)和生成物不足導(dǎo)致生長發(fā)育落后，通過分析反應(yīng)底物和生成物的不平衡可以推測代謝異常部位，提出合理的治療方案。Unbalance!? 嚴(yán)重代謝紊亂可致死亡，常有同胞病史? 常累及神經(jīng)系統(tǒng)，生長發(fā)育落后，智力落后? 臨床表現(xiàn)無特征性? 代謝產(chǎn)物堆積常累及肝臟，導(dǎo)致黃疸、肝臟長大、肝功損害? 診斷需要依賴于特殊檢查技術(shù)? 需要終身治療* 病種多 迄今已發(fā)現(xiàn)

500余種，每種疾病發(fā)病率不高，整體發(fā)病率高達1/500活產(chǎn)嬰兒* 遺傳方式復(fù)雜 多數(shù) 常隱，如：PKU

少數(shù) 常顯，如：家族性高膽固醇血癥

X連鎖遺傳，如：高氨血癥2型 線粒體基因遺傳，如：MELAS* 表型復(fù)雜 胎兒

-老年發(fā)病 相同疾病輕重不等NelsonTextbookofPediatrics.2000遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)

1.神經(jīng)系統(tǒng)損害

智力低下或倒退；驚厥；精神行為異常；意識障礙；可于各個年齡發(fā)病，嬰幼兒期最多，也可見于成人。2．代謝紊亂

有機酸尿癥----酮癥性低血糖、代謝性酸中毒 脂肪酸氧化障礙----非酮癥性低血糖 糖代謝障礙----酮癥性低血糖 尿素循環(huán)障礙----高氨血癥3．肝功能損害或其他臟器受累

肝損害,骨骼畸形,脾臟長大，心臟長大,代謝性肌肉病,

白內(nèi)障需要考慮IEM的臨床癥狀生后不久喂乳困難，嘔吐，腹瀉，異味，哭聲尖高或無力，肌張力亢進或低下，痙攣，嗜睡，昏睡，皮炎，濕疹，色素缺失，毛發(fā)色黃，脆弱。乳幼兒期生長發(fā)育落后，智力低下，原因不明嘔吐，抽搐，嚴(yán)重偏食。面容異常，不明原因肝脾腫大，心臟長大伴心功不全代謝性酸中毒，酮癥酸中毒，高氨血癥，低血糖，CK值高，高乳酸血癥家族史，同胞死亡史，父母近親婚與臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的IEM示例

新生兒期發(fā)病的最重要指征，多見于尿素循環(huán)異常，有機酸血癥。

乳幼兒的高氨血癥多見于脂肪酸氧化異常。瓜氨酸血癥I型與II型（Citrin缺陷?。?/p>

多見于有機酸血癥，如：甲基丙二酸血癥，丙酸血癥，楓糖尿癥，戊二酸血癥II型，異戊酸血癥，多種羧化酶缺乏癥，以及線粒體疾病，苯丙酮尿癥等···。

代謝性酸中毒的表現(xiàn)形式取決于原發(fā)疾病的代謝成分蓄積。低血糖

多為糖代謝異常和脂肪酸氧化異常患者的合并指征。最常見的為糖原累積病，半乳糖血癥，果糖不耐癥，果糖1，6二磷酸酶缺乏癥，部分有機酸血癥，脂肪酸氧化異常也常并發(fā)。

多發(fā)在空腹或負(fù)荷試驗誘發(fā)時，糖原累積病的低血糖常伴有肝腫大，高乳酸血癥，脂肪酸氧化異常的低血糖主要為無酮癥酸中毒性，有機酸血癥的低血糖伴有特異性的代謝譜。黃疸·肝功異常也作為乳幼兒代謝疾病的重要臨床參考指標(biāo)，常見如丙酮酸激酶缺陷、抗胰蛋白酶缺乏癥、酪氨酸血癥，最常見的為半乳糖血癥，Citrin缺陷病。也包括膽紅素代謝異常的遺傳性疾病，如進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC），Crigler-Najjar綜合征一般代謝篩查：血糖、乳酸、丙酮酸、酮體、氨、血氣、脂肪、…單項檢測方法：苯丙氨酸、總同型半胱氨酸、維生素12、葉酸、生物素…一次多項目篩查方法血液、尿液、腦脊液氨基酸分析血液酯酰肉堿譜分析血液脂肪酸分析尿液有機酸分析酶學(xué)分析：溶酶體酶、生物素酶、…基因分析…① 急性腦?、?代謝性酸中毒③ 低血糖⑥ 形態(tài)異常

血氣，血氨

血氣分析

血糖，負(fù)荷試驗，

染色體，基因組學(xué)生長發(fā)育和營養(yǎng)狀況評估血生化，膽汁酸，肌酶，銅藍蛋白病毒學(xué)檢查（HAV,HBV，CMV,EBV）超聲多普勒等影像學(xué)檢查篩查性診斷–個別成分特殊病種篩查法(Guthrie）–尿代謝譜分析篩查法(GC/MS)–脂酰肉堿分布·氨基酸分析篩查法(MS/MS)確診性診斷Proteome-Genomics–酶學(xué)檢查(Enzymeassay)：酶活性，酶蛋白–分子學(xué)檢查(Genome)：基因?qū)W分析常見遺傳代謝性肝病

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉epatolenticulardegeneration，HLD），又稱威爾遜氏病Wilson’sdisease,WD）。是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發(fā)病率1：300000-50000。遺傳代謝性肝病中最多見的一種。

ATP7B基因缺陷所致多樣性，可表現(xiàn)為無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、肝硬化，以溶血、血尿，少年帕金森起病也并不罕見。

肝活檢：銅染色（五）、臨床表現(xiàn)肝病癥狀肝炎肝硬化肝衰竭神經(jīng)精神癥狀錐體外系癥狀精細(xì)動作困難構(gòu)音、咀嚼吞咽障礙帕金森樣癥狀角膜環(huán)

K-F環(huán)皮膚改變色素沉著多毛類似激素后表現(xiàn)。溶血性貧血Coombs試驗陰性腎臟癥狀血尿氨基酸尿、糖尿骨骼改變關(guān)節(jié)疼痛骨骼畸形自發(fā)性骨折不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高—幼兒期不明原因的溶血肝功損害—學(xué)齡期不明原因的急性肝功不全—年長兒不明原因血尿伴肝功損害不明原因的少年帕金森綜合癥1．血常規(guī)：coomb’s實驗陰性的溶血性貧血，肝硬化脾功能亢進白細(xì)胞，血小板降低。

2．尿常規(guī)：部分病人尿中有紅細(xì)胞，蛋白尿

3．血清銅藍蛋白降低。

4．尿銅增加

5．眼K-F環(huán)陽性

6．肝功異常：

7．腦MRI可見豆?fàn)詈思拔矤詈说牟课划惓Ｐ盘枺瑱z查較CT敏感。

8．肝活檢有助于診斷。1.飲食療法低銅飲食:內(nèi)臟、貝殼、堅果、蘑菇、巧克力2．絡(luò)合劑D-青霉胺：20mg/kg/日（補充VitB625mg/日）發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大剝脫性皮炎、腎病綜合征、紅斑狼瘡、骨髓抑制三乙烯四胺二巰基丙磺酸鈉二巰基丁二酸3．鋅制劑硫酸鋅：兒童：0.1～0.2g/次，3次/日；成人：0.3g/次，3次/日

醋酸鋅4．對癥治療安坦、左旋多巴5．肝移植移植后效果明顯優(yōu)于其他原因所致終末期肝病肝移植指征：①有爆發(fā)性肝炎的臨床表現(xiàn)；②年輕病人有肝硬化和嚴(yán)重肝功失代償，青霉胺治療3月無效；③治療有效，但治療不能持續(xù)，造成嚴(yán)重且進行性發(fā)展的肝功能不全或門脈高壓反復(fù)胃腸道出血；④無嚴(yán)重肝功能不全但有頑固神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。其他較常見遺傳代謝性肝病

糖：肝糖原累積病；半乳糖血癥脂：戈謝病；尼曼-匹克病氨基酸:Citrin缺陷病膽紅素:Crigler-Najjar綜合征，PFIC糖原累積病是一組因參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏所引起的遺傳代謝疾病。目前至少發(fā)現(xiàn)有12種類型GSDⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅺ為兒童期最常見的四種類型，Ⅴ型肌磷酸化酶缺陷為成人最常見類型GSD-Ⅰ型為葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，為常染色體隱性遺傳病。具體位點于17q21。分三個亞型，Ⅰa；Ⅰb；Ⅰc。肝大，嚴(yán)重低血糖可伴驚厥，生長落后，體形矮小，四肢較短，具有洋娃娃樣肥胖雙頰。Glu↓；ALT↑；血乳酸↑；TC、TG↑；年長兒高尿酸血癥。肝臟病理肝細(xì)胞酷似植物細(xì)胞。PAS染色陽性，肝臟中糖原定量明顯升高為5～15g/100g濕肝，G-6-P酶活性測定在正常的10%以下，為確診依據(jù)。飲食治療：生玉米粉，每次2g/kg，每6h一次，可維持血糖正常。臨床表現(xiàn)Citrin蛋白為肝細(xì)胞線粒體內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白，天冬氨酸/谷氨酸載體編碼基因為SLC25A13Citrin缺陷病為Citrin功能不足引發(fā)的遺傳代謝病，機制闡述不完全。NADH代謝堆積，限制門冬氨酸產(chǎn)生，另一方面由于碳水化合物代謝產(chǎn)生大量NADH，因此碳水化合物過量攝入對Citrin缺陷病患者有一定危險性臨床表型從新生兒期肝內(nèi)膽汁淤積癥（NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency,NICCD）到年長兒靜息期（偏食、高脂血癥）直至成人期瓜氨酸血癥II型亞裔人群不少見，我國遺傳代謝病選擇性篩查提示在遺傳代謝病高?；颊咧斜静￡栃月示拥诙籒ICCDNICCD伴高氨血癥發(fā)作靜息期