預充式導管沖洗器注冊審查指導原則（征求意見稿）

預充式導管沖洗器注冊審查指導原則（公開征求意見稿）本指導原則旨在指導注冊申請人對預充式導管沖洗器（以下簡稱“沖洗器”）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。本指導原則是對沖洗器的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內容也將適時進行調整。一、適用范圍本指導原則適用的預充式導管沖洗器用于不同藥物輸注治療的間隙，封閉、沖洗導管的管路末端。一般由外套、芯桿、活塞、錐頭護帽組成，預充了符合《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）規(guī)定的氯化鈉注射液。沖洗器為一次性使用無菌醫(yī)療器械，通常采用濕熱滅菌。沖洗器中預充液體僅為氯化鈉注射液，不包含其他液體成分。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，分類編碼為14（注輸、護理和防護器械）-16（其它器械）-03（預充式導管沖洗器）。管理類別為Ⅲ類醫(yī)療器械。二、注冊審查要點（一）監(jiān)管信息根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于明確預充式導管沖洗器（生理鹽水）注冊質量管理體系核查有關問題的復函（藥監(jiān)綜械注函〔2019〕17號）》文件專門規(guī)定：為保證產品的安全性，該產品生產過程除須符合《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》及相關規(guī)定外，其預充氯化鈉注射液的生產灌裝過程還應同時符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的有關規(guī)定；產品中預充的氯化鈉注射液應取得我國的藥品批準證明文件，并符合《中國藥典》關于氯化鈉注射液的檢驗要求。描述產品適用范圍?？梢园óa品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等文件。（二）綜述資料1.產品描述描述工作原理、作用機理（如適用）、結構及組成、各組件原材料、交付狀態(tài)及滅菌方式，結構示意圖和/或產品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區(qū)別于其他同類產品的特征等內容。必要時提供圖示說明。型號規(guī)格：對于存在多種型號規(guī)格的沖洗器，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產品特征和技術參數(shù)等內容。包裝說明：提供沖洗器包裝相關的信息，特別應當仔細說明其無菌屏障系統(tǒng)（包括與滅菌方法相適應的最初包裝，如適用）的信息與資料。研發(fā)歷程：闡述沖洗器的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。與同類和/或前代產品的參考和比較：列表比較說明申報沖洗器與同類產品和/或前代產品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。2.適用范圍2.1適用范圍：應當明確所申報沖洗器可提供的功能，寫明預期用途，描述其適用的醫(yī)療階段。明確使用者應當具備的技能，說明組合使用實現(xiàn)預期用途的其他產品（如適用）。2.2預期使用環(huán)境：明確沖洗器預期使用的地點（如醫(yī)療機構，尤其注明可否在無菌界面使用），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。2.3適用人群：如對使用者有特殊要求，應注明。2.4禁忌證（如適用）。3.申報沖洗器全球上市歷程如適用，應當提交下列資料：3.1上市情況截至提交注冊申請前，沖洗器在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況。若在不同國家或地區(qū)上市時有差異（如設計、標簽、技術參數(shù)等），應當逐一描述。3.2不良事件和召回如適用，應當以列表形式提供沖洗器上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對安全性、有效性的影響。3.3銷售、不良事件及召回率如適用，應當提交申報沖洗器近五年在各國家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結、不良事件、召回比率。（三）非臨床資料1.產品風險管理資料產品風險管理資料是對沖洗器的風險管理過程，及其評審結果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應充分考慮申報沖洗器的組件、臨床使用方式、可能的臨床風險。沖洗器常見的危險源包括但不限于：原材料來源變化、預充液不符合《中國藥典》規(guī)定、預充液泄漏、沖洗器推注力過大、沖洗器開裂、沖洗器受到細菌污染、容器與所含氯化鈉溶液之間的相容性研究結果顯示安全隱患、未遵循規(guī)定使用、包裝破損、未按使用說明書規(guī)定步驟使用等。應當對沖洗器提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價沖洗器風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的各個過程的可追溯性。2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單說明沖洗器符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。3.產品技術要求應當按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》的規(guī)定編制產品技術要求，技術指標引用標準應當為現(xiàn)行有效版本。常見的參考文件如：《中國藥典》、GB15810《一次性使用無菌注射器》等。所有組件、材料對應關系應明確，不用“系列”“等”含糊用詞。3.1產品型號/規(guī)格及其劃分說明提供產品規(guī)格型號、結構組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料。與預充液接觸的組件，應注明其原材料符合的醫(yī)用級國家標準/行業(yè)標準或牌號，活塞通常為預灌封注射器用丁基橡膠。列明沖洗器具體滅菌方式、有效期等要求。應明確各型號規(guī)格產品之間區(qū)別，建議明確預充液裝量等參數(shù)。3.2性能指標沖洗器各組件應有適宜的性能指標，預充液應符合《中國藥典》氯化鈉注射液項下所有要求。對產品宣稱的特殊功能，應有專門條款規(guī)定。常見性能指標包括：3.2.1物理性能常見項目：外觀、刻度容量線、計量數(shù)字、標尺、外套、活塞、錐頭、器身密合性、容量允差、保護帽等。如包含特殊組件、結構，應規(guī)定該組件、結構的尺寸、性能要求。3.2.2預充的氯化鈉注射液常見項目：性狀、鑒別、pH值、重金屬、滲透壓摩爾濃度、細菌內毒素、無菌、氯化鈉含量測定、可見異物、裝量、不溶性微粒等。3.2.3化學性能常見項目：還原物質（易氧化物）、金屬離子等。3.3檢驗方法建議將《中國藥典》、GB15810《一次性使用無菌注射器》適用的規(guī)定內容，作為各條款對應的檢測方法。3.4術語（如適用）3.5檢驗報告及典型性樣品提交符合相關要求的產品檢驗報告。典型性產品是包含全部原材料和組件、結構最復雜、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號。提供典型性型號說明，解釋檢測型號的選擇理由。建議選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號進行全項目檢測，其他型號進行差異化檢測。可見異物、不溶性微粒等與裝量正相關的項目，選擇最大裝量進行檢測。具有特殊結構、性能的組件應進行檢測。4.研究資料根據(jù)申報沖洗器適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。各項研究一般包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜至少包含技術要求相應條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。研究方法應經(jīng)過相應驗證或具有支持性文獻。從技術層面論述申報產品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、生產工藝、滅菌工藝研究等內容。所有研究建議選擇典型性型號進行，部分項目研究可選擇適當?shù)膶φ掌纷鳛楸容^，驗證方法和結果分析應具有科學性，研究資料應包含各組件適宜的性能。確定研究條件時，建議盡量選擇臨床最嚴格使用環(huán)境。對產品性能考驗最嚴格的參數(shù)，所選擇的液體介質應有科學性，并考慮目標物質、臨床使用時實際接觸液體等性質來確定。至少應包含但不限于以下內容：4.1產品性能研究應當提供沖洗器化學/材料表征、物理和/或機械性能指標的確定依據(jù)、所采用的標準或方法、采用的原因等。4.1.1設計特征應列明沖洗器各部件的名稱、材料、結構和功能，提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的研究文件。列出產品部件所使用全部材料名稱。如沖洗器使用性能包含特殊功能，建議提供相應研究資料。4.1.2非預充液部分的特征如參考GB15810《一次性使用無菌注射器》對外套、芯桿、活塞、錐頭護帽等開展的性能研究。4.2藥物相容性研究沖洗器外形、預充液體、使用方式等均類似預灌封藥物。外套、芯桿、錐頭護帽材質通常為聚丙烯，活塞材質常見為溴化或氯化等鹵化丁基橡膠活塞。這些與液體接觸部件在產品中類似氯化鈉注射液的包裝，兩者長期接觸。根據(jù)《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》規(guī)定，要求提供氯化鈉注射液和上述與液體接觸部件的藥物相容性研究文件。建議使用全譜掃描方法進行觀察，確定與液體接觸部件是否有進一步降解物和新的物質產生。經(jīng)過總結得出與液體接觸部件是否適用于預充液，進而保證沖洗器安全性和有效性的結論。通常選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號，作為藥物相容性研究的典型性型號。申請人應對此作出專門說明，并根據(jù)典型性型號的檢測結果，推算本注冊單元所有型號的安全性。在計算浸出物分析評價閾值（AnalyticalEvaluationThreshold，AET）的時候，應考慮臨床使用的最大量，每日氯化鈉注射液用量宜不低于20mL。4.2.1提取試驗首先提供與液體接觸部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）組分信息，采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對與液體接觸部件材料進行提取試驗研究；對可提取物（與液體接觸部件材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進行初步的風險評估并明確潛在的目標浸出物，指導后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗）。依照與液體接觸部件原材料組分信息，進行適宜的與液體接觸部件材料樣品前處理，至少使用氯化鈉注射液作為提取溶劑。確定合適的提取條件（如比滅菌條件更苛刻或選擇其他適宜條件，鑒于高溫會對提取物產生破壞，建議明確該溫度條件選擇依據(jù)）和分析方法，對揮發(fā)性有機物、半揮發(fā)有機物、不揮發(fā)物、元素分析等開展提取試驗研究，對在提取試驗研究中獲得的高于分析評價閾值（AET）水平的可提取物進行鑒別，包括單體、起始物質、殘留物、降解物質、添加劑等。從而對可提取物進行初步的風險評估并預測潛在的浸出物。當研究發(fā)現(xiàn)產品中可能存在特殊關注物質時（如多環(huán)芳烴、亞硝胺等），應開發(fā)高靈敏度的專屬的并滿足更低的檢測限和定量限的檢測方法對其進行檢測及安全性評估。4.2.2相互作用研究包括遷移試驗和吸附試驗。通過加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意氯化鈉注射液應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物的檢測指標，獲得氯化鈉注射液中含有的浸出物信息，以及與液體接觸部件材料對氯化鈉注射液的吸附數(shù)據(jù)。通常以長期穩(wěn)定性試驗觀察結果為準。一般選擇按正常條件生產、包裝、放置的產品，相互作用研究考察項目可分為物理、化學、生物等幾個方面。4.2.2.1遷移試驗應根據(jù)提取試驗中獲得的可提取物信息設定潛在的目標浸出物，以及在放置過程中與液體接觸部件材料成分中的降解物質或其他新生成物質，從而獲得與液體接觸部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）在氯化鈉注射液中出現(xiàn)的浸出物信息?？疾鞎r間點根據(jù)上述指導原則和長期穩(wěn)定性試驗進行設置（如0、3、6、9、12月等），至少應包括起點和終點，中間點可適當調整。提供與液體接觸部件材料在上述考察時間點的浸出試驗結果分析與安全性評價文件。在遷移試驗中應對高于分析評價閾值（AET）水平的相關浸出物進行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。4.2.2.2吸附試驗通常可選擇留樣試驗的考察時間點（如0、3、6、9、12月等），按照中國藥典氯化鈉注射液項目進行檢驗，觀察與液體接觸部件對氯化鈉注射液的吸附。4.2.3安全性研究根據(jù)提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，進行安全性研究?？梢酝ㄟ^文獻及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（PermittedDailyExposure，PDE），或參考GB/T16886.17文件推導合理的TI值。如果文獻及毒性數(shù)據(jù)庫無相關浸出物的毒性資料，也未采用相應的浸出物進行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT），評估浸出物是否存在安全性風險。4.3生物學風險評定及原材料控制建議參考GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學風險評定。評價終點常見細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、血液相容性。生物學風險評定資料還應當包括：生物學風險評定的策略、依據(jù)和方法，以及完成生物學風險評定所需的其他數(shù)據(jù)。沖洗器中預充的氯化鈉注射液應取得原產國的藥品批準證明文件，并符合《中華人民共和國藥典》關于氯化鈉注射液的檢驗要求。沖洗器組件原材料不得人為添加已列入相關法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學評估的物質，常規(guī)使用過程中不得對人體產生有害影響。提交沖洗器所有組件全部組成材料的化學名稱、符合的標準等基本信息。一般包括：每個材料的通用名稱和/或準確的化學名稱、選用材料（包括添加劑等）商品名或牌號。建議提供與預充液接觸的各組件或原材料安全性評價資料。提交生產企業(yè)原材料驗收標準和報告。聚丙烯原材料建議提供符合聚丙烯輸液瓶藥品包材標準YBB00022002中適宜項目、YY/T0242規(guī)定項目的檢測報告?；钊ㄗh提供符合預灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞標準YBB00082004或預灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞標準YBB00072004、注射液用鹵化丁基橡膠活塞標準YBB00042005全部項目的檢測報告。如申報產品聚丙烯原材料、活塞取得相應藥包材證明文件，建議提供。4.4生物源性材料的安全性研究（如適用）如沖洗器含有動物源性材料或生物活性物質等成分，建議參考《動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》等文件要求，提供相關材料的生物安全性研究資料。4.5滅菌研究明確沖洗器所用滅菌方法的選擇理由，描述滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質殘留量研究資料（如適用）。采用射線滅菌的，應注明其具體方式。4.6無菌屏障研究4.6.1沖洗器單包裝作為無菌屏障如沖洗器和單包裝一起滅菌，且將單包裝作為無菌屏障的，要求提供驗證文件的項目包括單包裝的物理和化學特性、微生物屏障功能、老化驗證等?？梢詤⒖嘉覈鳪B/T19633.1、YY/T0681等適用文件完成，作為無菌屏障驗證內容。4.6.2沖洗器本身作為無菌屏障通常依靠護帽、活塞、外套來保證無菌狀態(tài)，對此應提供無菌屏障研究文件。建議至少選擇新生產的產品、到達長期實時老化有效期產品，參考《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（試行）》規(guī)定，考慮檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法，分別進行密封性驗證試驗。4.7證明產品安全性、有效性的其他研究資料。5.穩(wěn)定性和包裝研究5.1穩(wěn)定性應當提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內，在規(guī)定的運輸貯存條件下，產品可保持性能功能滿足使用要求。沖洗器有效期應結合長期實時老化有效期驗證、藥物相容性研究和無菌屏障研究結果來共同確認。長期實時老化驗證報告中，按照中國藥典對藥物制劑穩(wěn)定性試驗和氯化鈉注射液的規(guī)定，考慮包括容器性質（如是否為半滲透性）等，選擇適宜的溫濕度等放置條件，補充所有型號規(guī)格產品各時間點檢測報告。沖洗器如果采用半滲透性容器，則應評估其潛在的失水性。將沖洗器樣品放置在《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則（修訂）》所列的低相對濕度條件下，然后檢測失水情況。有效期驗證項目還包括包裝完整性。運輸穩(wěn)定性應證明在生產企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，不會對沖洗器的特性、性能造成不利影響。提交包裝驗證報告，常見項目如：包裝材料的物理化學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和細菌屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性。6.其他資料沖洗器屬于《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》收錄產品，應按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產品對比說明技術指導原則》等文件規(guī)定格式和內容，提供相應評價資料。（四）臨床評價資料若其他資料無法證明申報產品與《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》所述的產品具有基本等同性，則申報的沖洗器無法免于臨床評價。應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的規(guī)定，選擇適宜路徑提供臨床評價文件。（五）產品說明書和標簽樣稿沖洗器產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，說明書中信息應包含適用范圍、禁忌證（如適用）、使用方法、注意事項、性能參數(shù)、有效期等。注意事項中補充“該產品的使用需符合靜脈治療護理技術操作規(guī)范，僅限于經(jīng)培訓的醫(yī)務人員使用”。對沖洗器本身作為無菌屏障的，應注明“不得在無菌界面打開產品包裝、使用前檢查產品組件是否有松動脫落、注意無菌操作、打開包裝后立即使用”等。若預期用于沖洗中心靜脈導管或經(jīng)外周中心靜脈導管或其他血管內導管，需在說明書中給出其與預期沖洗導管的兼容性的說明或警示。所有信息應與臨床評價文件結論、國家出臺的規(guī)范性文件一致。（六）質量管理體系文件沖洗器生產過程除須符合《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》及相關規(guī)定外，其預充氯化鈉注射液的生產灌裝過程還應同時符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的有關規(guī)定。三、參考文獻[1]中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例：中華人民共和國國務院令第739號[Z].[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法：國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].[3]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定：國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].[4]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告：國家藥品監(jiān)督管理局2021第73號通告[Z].[5]國家藥品監(jiān)督管理局.關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告：國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第8號[Z].[6]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥品監(jiān)督管理局關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格