預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（公開征求意見稿）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器（以下簡(jiǎn)稱“沖洗器”）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)沖洗器的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用的預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器用于不同藥物輸注治療的間隙，封閉、沖洗導(dǎo)管的管路末端。一般由外套、芯桿、活塞、錐頭護(hù)帽組成，預(yù)充了符合《中華人民共和國藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國藥典》）規(guī)定的氯化鈉注射液。沖洗器為一次性使用無菌醫(yī)療器械，通常采用濕熱滅菌。沖洗器中預(yù)充液體僅為氯化鈉注射液，不包含其他液體成分。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，分類編碼為14（注輸、護(hù)理和防護(hù)器械）-16（其它器械）-03（預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器）。管理類別為Ⅲ類醫(yī)療器械。二、注冊(cè)審查要點(diǎn)（一）監(jiān)管信息根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于明確預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器（生理鹽水）注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查有關(guān)問題的復(fù)函（藥監(jiān)綜械注函〔2019〕17號(hào)）》文件專門規(guī)定：為保證產(chǎn)品的安全性，該產(chǎn)品生產(chǎn)過程除須符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)規(guī)定外，其預(yù)充氯化鈉注射液的生產(chǎn)灌裝過程還應(yīng)同時(shí)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定；產(chǎn)品中預(yù)充的氯化鈉注射液應(yīng)取得我國的藥品批準(zhǔn)證明文件，并符合《中國藥典》關(guān)于氯化鈉注射液的檢驗(yàn)要求。描述產(chǎn)品適用范圍?？梢园óa(chǎn)品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等文件。（二）綜述資料1.產(chǎn)品描述描述工作原理、作用機(jī)理（如適用）、結(jié)構(gòu)及組成、各組件原材料、交付狀態(tài)及滅菌方式，結(jié)構(gòu)示意圖和/或產(chǎn)品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示說明。型號(hào)規(guī)格：對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的沖洗器，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。采用對(duì)比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。包裝說明：提供沖洗器包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說明其無菌屏障系統(tǒng)（包括與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝，如適用）的信息與資料。研發(fā)歷程：闡述沖洗器的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較：列表比較說明申報(bào)沖洗器與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。2.適用范圍2.1適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確所申報(bào)沖洗器可提供的功能，寫明預(yù)期用途，描述其適用的醫(yī)療階段。明確使用者應(yīng)當(dāng)具備的技能，說明組合使用實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的其他產(chǎn)品（如適用）。2.2預(yù)期使用環(huán)境：明確沖洗器預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)，尤其注明可否在無菌界面使用），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。2.3適用人群：如對(duì)使用者有特殊要求，應(yīng)注明。2.4禁忌證（如適用）。3.申報(bào)沖洗器全球上市歷程如適用，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：3.1上市情況截至提交注冊(cè)申請(qǐng)前，沖洗器在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。若在不同國家或地區(qū)上市時(shí)有差異（如設(shè)計(jì)、標(biāo)簽、技術(shù)參數(shù)等），應(yīng)當(dāng)逐一描述。3.2不良事件和召回如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式提供沖洗器上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對(duì)安全性、有效性的影響。3.3銷售、不良事件及召回率如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報(bào)沖洗器近五年在各國家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結(jié)、不良事件、召回比率。（三）非臨床資料1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對(duì)沖洗器的風(fēng)險(xiǎn)管理過程，及其評(píng)審結(jié)果予以記錄所形成的資料，制定該文件時(shí)，應(yīng)充分考慮申報(bào)沖洗器的組件、臨床使用方式、可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)。沖洗器常見的危險(xiǎn)源包括但不限于：原材料來源變化、預(yù)充液不符合《中國藥典》規(guī)定、預(yù)充液泄漏、沖洗器推注力過大、沖洗器開裂、沖洗器受到細(xì)菌污染、容器與所含氯化鈉溶液之間的相容性研究結(jié)果顯示安全隱患、未遵循規(guī)定使用、包裝破損、未按使用說明書規(guī)定步驟使用等。應(yīng)當(dāng)對(duì)沖洗器提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評(píng)價(jià)沖洗器風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件，并說明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的各個(gè)過程的可追溯性。2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單說明沖洗器符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。3.產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。常見的參考文件如：《中國藥典》、GB15810《一次性使用無菌注射器》等。所有組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料。與預(yù)充液接觸的組件，應(yīng)注明其原材料符合的醫(yī)用級(jí)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或牌號(hào)，活塞通常為預(yù)灌封注射器用丁基橡膠。列明沖洗器具體滅菌方式、有效期等要求。應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品之間區(qū)別，建議明確預(yù)充液裝量等參數(shù)。3.2性能指標(biāo)沖洗器各組件應(yīng)有適宜的性能指標(biāo)，預(yù)充液應(yīng)符合《中國藥典》氯化鈉注射液項(xiàng)下所有要求。對(duì)產(chǎn)品宣稱的特殊功能，應(yīng)有專門條款規(guī)定。常見性能指標(biāo)包括：3.2.1物理性能常見項(xiàng)目：外觀、刻度容量線、計(jì)量數(shù)字、標(biāo)尺、外套、活塞、錐頭、器身密合性、容量允差、保護(hù)帽等。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。3.2.2預(yù)充的氯化鈉注射液常見項(xiàng)目：性狀、鑒別、pH值、重金屬、滲透壓摩爾濃度、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、氯化鈉含量測(cè)定、可見異物、裝量、不溶性微粒等。3.2.3化學(xué)性能常見項(xiàng)目：還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子等。3.3檢驗(yàn)方法建議將《中國藥典》、GB15810《一次性使用無菌注射器》適用的規(guī)定內(nèi)容，作為各條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法。3.4術(shù)語（如適用）3.5檢驗(yàn)報(bào)告及典型性樣品提交符合相關(guān)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。典型性產(chǎn)品是包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、使用性能可以覆蓋本注冊(cè)單元其他型號(hào)。提供典型性型號(hào)說明，解釋檢測(cè)型號(hào)的選擇理由。建議選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號(hào)進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè)，其他型號(hào)進(jìn)行差異化檢測(cè)?？梢姰愇?、不溶性微粒等與裝量正相關(guān)的項(xiàng)目，選擇最大裝量進(jìn)行檢測(cè)。具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。4.研究資料根據(jù)申報(bào)沖洗器適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。各項(xiàng)研究一般包含研究方案、研究報(bào)告。研究資料中的項(xiàng)目、方法、來源和驗(yàn)證等，宜至少包含技術(shù)要求相應(yīng)條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。研究方法應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)驗(yàn)證或具有支持性文獻(xiàn)。從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究等內(nèi)容。所有研究建議選擇典型性型號(hào)進(jìn)行，部分項(xiàng)目研究可選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照品作為比較，驗(yàn)證方法和結(jié)果分析應(yīng)具有科學(xué)性，研究資料應(yīng)包含各組件適宜的性能。確定研究條件時(shí)，建議盡量選擇臨床最嚴(yán)格使用環(huán)境。對(duì)產(chǎn)品性能考驗(yàn)最嚴(yán)格的參數(shù)，所選擇的液體介質(zhì)應(yīng)有科學(xué)性，并考慮目標(biāo)物質(zhì)、臨床使用時(shí)實(shí)際接觸液體等性質(zhì)來確定。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：4.1產(chǎn)品性能研究應(yīng)當(dāng)提供沖洗器化學(xué)/材料表征、物理和/或機(jī)械性能指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因等。4.1.1設(shè)計(jì)特征應(yīng)列明沖洗器各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的研究文件。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料名稱。如沖洗器使用性能包含特殊功能，建議提供相應(yīng)研究資料。4.1.2非預(yù)充液部分的特征如參考GB15810《一次性使用無菌注射器》對(duì)外套、芯桿、活塞、錐頭護(hù)帽等開展的性能研究。4.2藥物相容性研究沖洗器外形、預(yù)充液體、使用方式等均類似預(yù)灌封藥物。外套、芯桿、錐頭護(hù)帽材質(zhì)通常為聚丙烯，活塞材質(zhì)常見為溴化或氯化等鹵化丁基橡膠活塞。這些與液體接觸部件在產(chǎn)品中類似氯化鈉注射液的包裝，兩者長(zhǎng)期接觸。根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，要求提供氯化鈉注射液和上述與液體接觸部件的藥物相容性研究文件。建議使用全譜掃描方法進(jìn)行觀察，確定與液體接觸部件是否有進(jìn)一步降解物和新的物質(zhì)產(chǎn)生。經(jīng)過總結(jié)得出與液體接觸部件是否適用于預(yù)充液，進(jìn)而保證沖洗器安全性和有效性的結(jié)論。通常選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號(hào)，作為藥物相容性研究的典型性型號(hào)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)此作出專門說明，并根據(jù)典型性型號(hào)的檢測(cè)結(jié)果，推算本注冊(cè)單元所有型號(hào)的安全性。在計(jì)算浸出物分析評(píng)價(jià)閾值（AnalyticalEvaluationThreshold，AET）的時(shí)候，應(yīng)考慮臨床使用的最大量，每日氯化鈉注射液用量宜不低于20mL。4.2.1提取試驗(yàn)首先提供與液體接觸部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）組分信息，采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)與液體接觸部件材料進(jìn)行提取試驗(yàn)研究；對(duì)可提取物（與液體接觸部件材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗(yàn)）。依照與液體接觸部件原材料組分信息，進(jìn)行適宜的與液體接觸部件材料樣品前處理，至少使用氯化鈉注射液作為提取溶劑。確定合適的提取條件（如比滅菌條件更苛刻或選擇其他適宜條件，鑒于高溫會(huì)對(duì)提取物產(chǎn)生破壞，建議明確該溫度條件選擇依據(jù)）和分析方法，對(duì)揮發(fā)性有機(jī)物、半揮發(fā)有機(jī)物、不揮發(fā)物、元素分析等開展提取試驗(yàn)研究，對(duì)在提取試驗(yàn)研究中獲得的高于分析評(píng)價(jià)閾值（AET）水平的可提取物進(jìn)行鑒別，包括單體、起始物質(zhì)、殘留物、降解物質(zhì)、添加劑等。從而對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測(cè)潛在的浸出物。當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中可能存在特殊關(guān)注物質(zhì)時(shí)（如多環(huán)芳烴、亞硝胺等），應(yīng)開發(fā)高靈敏度的專屬的并滿足更低的檢測(cè)限和定量限的檢測(cè)方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)及安全性評(píng)估。4.2.2相互作用研究包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。通過加速和/或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意氯化鈉注射液應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測(cè)指標(biāo)，獲得氯化鈉注射液中含有的浸出物信息，以及與液體接觸部件材料對(duì)氯化鈉注射液的吸附數(shù)據(jù)。通常以長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)觀察結(jié)果為準(zhǔn)。一般選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的產(chǎn)品，相互作用研究考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。4.2.2.1遷移試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)提取試驗(yàn)中獲得的可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及在放置過程中與液體接觸部件材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)，從而獲得與液體接觸部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）在氯化鈉注射液中出現(xiàn)的浸出物信息?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)根據(jù)上述指導(dǎo)原則和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)置（如0、3、6、9、12月等），至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整。提供與液體接觸部件材料在上述考察時(shí)間點(diǎn)的浸出試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià)文件。在遷移試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)高于分析評(píng)價(jià)閾值（AET）水平的相關(guān)浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評(píng)估浸出物的安全性。4.2.2.2吸附試驗(yàn)通?？蛇x擇留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6、9、12月等），按照中國藥典氯化鈉注射液項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，觀察與液體接觸部件對(duì)氯化鈉注射液的吸附。4.2.3安全性研究根據(jù)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，進(jìn)行安全性研究?？梢酝ㄟ^文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（PermittedDailyExposure，PDE），或參考GB/T16886.17文件推導(dǎo)合理的TI值。如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT），評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。4.3生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定及原材料控制建議參考GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)包含全部原材料的典型性型號(hào)開展生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。評(píng)價(jià)終點(diǎn)常見細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、血液相容性。生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定資料還應(yīng)當(dāng)包括：生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的策略、依據(jù)和方法，以及完成生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定所需的其他數(shù)據(jù)。沖洗器中預(yù)充的氯化鈉注射液應(yīng)取得原產(chǎn)國的藥品批準(zhǔn)證明文件，并符合《中華人民共和國藥典》關(guān)于氯化鈉注射液的檢驗(yàn)要求。沖洗器組件原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。提交沖洗器所有組件全部組成材料的化學(xué)名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。一般包括：每個(gè)材料的通用名稱和/或準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、選用材料（包括添加劑等）商品名或牌號(hào)。建議提供與預(yù)充液接觸的各組件或原材料安全性評(píng)價(jià)資料。提交生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。聚丙烯原材料建議提供符合聚丙烯輸液瓶藥品包材標(biāo)準(zhǔn)YBB00022002中適宜項(xiàng)目、YY/T0242規(guī)定項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告?；钊ㄗh提供符合預(yù)灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB00082004或預(yù)灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB00072004、注射液用鹵化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB00042005全部項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告。如申報(bào)產(chǎn)品聚丙烯原材料、活塞取得相應(yīng)藥包材證明文件，建議提供。4.4生物源性材料的安全性研究（如適用）如沖洗器含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，建議參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等文件要求，提供相關(guān)材料的生物安全性研究資料。4.5滅菌研究明確沖洗器所用滅菌方法的選擇理由，描述滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料（如適用）。采用射線滅菌的，應(yīng)注明其具體方式。4.6無菌屏障研究4.6.1沖洗器單包裝作為無菌屏障如沖洗器和單包裝一起滅菌，且將單包裝作為無菌屏障的，要求提供驗(yàn)證文件的項(xiàng)目包括單包裝的物理和化學(xué)特性、微生物屏障功能、老化驗(yàn)證等。可以參考我國GB/T19633.1、YY/T0681等適用文件完成，作為無菌屏障驗(yàn)證內(nèi)容。4.6.2沖洗器本身作為無菌屏障通常依靠護(hù)帽、活塞、外套來保證無菌狀態(tài)，對(duì)此應(yīng)提供無菌屏障研究文件。建議至少選擇新生產(chǎn)的產(chǎn)品、到達(dá)長(zhǎng)期實(shí)時(shí)老化有效期產(chǎn)品，參考《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》規(guī)定，考慮檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇適宜的密封性檢查方法，分別進(jìn)行密封性驗(yàn)證試驗(yàn)。4.7證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。5.穩(wěn)定性和包裝研究5.1穩(wěn)定性應(yīng)當(dāng)提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。沖洗器有效期應(yīng)結(jié)合長(zhǎng)期實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證、藥物相容性研究和無菌屏障研究結(jié)果來共同確認(rèn)。長(zhǎng)期實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證報(bào)告中，按照中國藥典對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)和氯化鈉注射液的規(guī)定，考慮包括容器性質(zhì)（如是否為半滲透性）等，選擇適宜的溫濕度等放置條件，補(bǔ)充所有型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品各時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)報(bào)告。沖洗器如果采用半滲透性容器，則應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性。將沖洗器樣品放置在《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》所列的低相對(duì)濕度條件下，然后檢測(cè)失水情況。有效期驗(yàn)證項(xiàng)目還包括包裝完整性。運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件下，不會(huì)對(duì)沖洗器的特性、性能造成不利影響。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，常見項(xiàng)目如：包裝材料的物理化學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和細(xì)菌屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性。6.其他資料沖洗器屬于《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》收錄產(chǎn)品，應(yīng)按照《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)評(píng)價(jià)資料。（四）臨床評(píng)價(jià)資料若其他資料無法證明申報(bào)產(chǎn)品與《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》所述的產(chǎn)品具有基本等同性，則申報(bào)的沖洗器無法免于臨床評(píng)價(jià)。應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定，選擇適宜路徑提供臨床評(píng)價(jià)文件。（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿沖洗器產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，說明書中信息應(yīng)包含適用范圍、禁忌證（如適用）、使用方法、注意事項(xiàng)、性能參數(shù)、有效期等。注意事項(xiàng)中補(bǔ)充“該產(chǎn)品的使用需符合靜脈治療護(hù)理技術(shù)操作規(guī)范，僅限于經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員使用”。對(duì)沖洗器本身作為無菌屏障的，應(yīng)注明“不得在無菌界面打開產(chǎn)品包裝、使用前檢查產(chǎn)品組件是否有松動(dòng)脫落、注意無菌操作、打開包裝后立即使用”等。若預(yù)期用于沖洗中心靜脈導(dǎo)管或經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管或其他血管內(nèi)導(dǎo)管，需在說明書中給出其與預(yù)期沖洗導(dǎo)管的兼容性的說明或警示。所有信息應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)文件結(jié)論、國家出臺(tái)的規(guī)范性文件一致。（六）質(zhì)量管理體系文件沖洗器生產(chǎn)過程除須符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)規(guī)定外，其預(yù)充氯化鈉注射液的生產(chǎn)灌裝過程還應(yīng)同時(shí)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定。三、參考文獻(xiàn)[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例：中華人民共和國國務(wù)院令第739號(hào)[Z].[2]國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法：國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)[Z].[3]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定：國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].[4]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告：國家藥品監(jiān)督管理局2021第73號(hào)通告[Z].[5]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告：國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第8號(hào)[Z].[6]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格