婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升正（副）主任醫(yī)師職稱卵巢抵抗綜合征IVM助孕治療病例分析專題報告

婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升正（副）主任醫(yī)師職稱卵巢抵抗綜合征IVM助孕治療病例分析專題報告病例展示

患者情況：劉xx，33歲。主訴：因“順產(chǎn)后9年，未避孕未孕伴月經(jīng)稀發(fā)8年”于2014年7月來診。

病史的采集及檢查：現(xiàn)病史：患者2004年結(jié)婚，2005年足月順產(chǎn)一女，現(xiàn)體健。產(chǎn)后上環(huán)避孕，2006年取環(huán)后未避孕未孕至今。患者既往月經(jīng)尚規(guī)則，2006年無誘因出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，周期40—90天，間斷行調(diào)經(jīng)治療。2008年6月于貴陽市當?shù)蒯t(yī)院行子宮輸卵管造影（HSG）檢查示：雙側(cè)輸卵管慢性炎癥，輕度積水；結(jié)核菌素試驗（PPD）強陽性，擬“盆腔結(jié)核”治療1年后復(fù)查PPD正常反應(yīng)。男方精液檢查正常。建議患者行腹腔鏡診治，患者夫婦拒絕，要求行體外受精（IVF）助孕。既往史、個人史和家族史：無特殊。月經(jīng)婚育史：初潮16歲，月經(jīng)規(guī)則，5—6天/30—32天，量中，無痛經(jīng)，2006年起月經(jīng)稀發(fā)，周期40—90天。26歲結(jié)婚，G1P1A0，2005年順產(chǎn)1次，配偶體健。體格檢查：身高155cm，體重54kg，腰圍77cm，臀圍91cm。心肺聽診無異常，腹軟，無壓痛，未捫及包塊。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，宮頸光滑，子宮平位，大小正常，雙附件區(qū)未捫及異常。輔助檢查：①基礎(chǔ)內(nèi)分泌（2014-8-4）：FSH30.82U/L，LH27.94U/L，E2333.97pmol/L，T1.24nmol/L，PRL188.68mU/L。②抗苗勒氏管激素（AMH）12.27ng/ml，抑制素B40.59pg/ml。③甲狀腺功能正常，甲狀腺過氧化物酶抗體陰性，抗卵巢抗體陰性。④外周血染色體46，XX。⑤經(jīng)陰道B超檢查：雙側(cè)卵巢大小基本正常，右側(cè)竇卵泡（AFC）15個，左側(cè)AFC10個。⑥宮腔鏡檢查示基本正常宮腔，內(nèi)膜活檢病理示增殖期子宮內(nèi)膜。診治經(jīng)過初步診斷：1.繼發(fā)不孕；

2.雙側(cè)輸卵管炎；

3.高FSH待查：卵巢抵抗綜合征？。診治經(jīng)過：

2014年10月月經(jīng)期第3天復(fù)查基礎(chǔ)性激素FSH42.41U/L，LH36.27U/L，給予芬嗎通（雌二醇片及雌二醇地屈孕酮片）行人工周期調(diào)整月經(jīng)3個月，于當?shù)蒯t(yī)院同時監(jiān)測3個月示無優(yōu)勢卵泡生長。2014年12月復(fù)查基礎(chǔ)性激素FSH38.18U/L，LH46.21U/L，于本中心行遺傳學FSH受體基因全部外顯子測序，未發(fā)現(xiàn)有致病性的病理突變，含有rs6165和rs6166的SNP多態(tài)性位點。妊娠結(jié)局患者于2014年12月月經(jīng)第3天開始服用口服避孕藥（媽富?。咳誰片，共21天，服藥第17天復(fù)查性激素降低，F(xiàn)SH3.03U/L，LH3.88U/L，E2<73.4pmol/L，給予促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）達必佳1.25mg降調(diào)節(jié)。降調(diào)節(jié)后2周，血FSH1.35U/L，LH3.22U/L，E2154.14pmol/L，直徑2～5mm竇卵泡共18個，給予不同種類的外源性促性腺激素促排卵。促排卵共15天，基因重組人FSH100U/d+尿促性素（HMG）75U/d促排4天，然后HMG300U/d促排4天，尿源性FSH300U/d+hCG100U/d促排7天，血E2無升高，竇卵泡直徑始終小于5mm，子宮內(nèi)膜厚度呈線狀?？紤]對促排卵無反應(yīng)，于是行雌激素口服（補佳樂，4mg/d）促進內(nèi)膜生長，當內(nèi)膜厚度達9mm時，予hCG10000U注射36小時后從小竇卵泡中取卵5個，卵母細胞體外成熟（IVM）24小時后成熟MⅡ卵子3個，GV2個，卵細胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）受精2PN3個，形成胚胎3個，移植胚胎2個（評分8.2.1，7.1.1)，凍胚1個。ICSI受精日開始予肌肉注射黃體酮（40mg/d）和口服地屈孕酮（20mg/d）行黃體支持，同時維持原劑量的雌激素口服。孕期無特殊，2015年10月患者足月分娩一活男嬰。病歷分析本例患者的臨床特點如下：①33歲年輕女性，繼發(fā)不孕，不孕年限8年；②月經(jīng)稀發(fā)8年；③第二性征發(fā)育正常；④基礎(chǔ)FSH和LH明顯升高，達女性絕經(jīng)期水平；⑤AMH和抑制素B水平正常，雙側(cè)卵巢大小正常，AFC共25個；⑥染色體正常，多種自身抗體檢查陰性，F(xiàn)SH受體基因測序無異常；⑦對大劑量外源性促性腺激素促排卵無反應(yīng)。綜合上述病史特點與輔助檢查，患者明確診斷為卵巢抵抗綜合征（Resistantovarysyndrome,ROS）。ROS易被誤診為原發(fā)性卵巢功能不全（primaryovarianinsufficiency，POI），兩者同屬于世界衛(wèi)生組織（WHO）的III型閉經(jīng)，即高促性腺激素性閉經(jīng)，主要鑒別點在于ROS有正常數(shù)量的竇卵泡，而POI竇卵泡數(shù)量極少或幾近缺乏。既往ROS診斷主要依賴于開腹手術(shù)或腹腔鏡進行卵巢深部活檢獲得病理學證據(jù)，組織學顯示ROS卵巢皮質(zhì)各級卵泡數(shù)目正常。近年來隨著超聲診斷技術(shù)的進步和超聲儀器分辨率的提高，經(jīng)陰道超聲下探測到卵巢內(nèi)卵泡存在常常作為ROS無創(chuàng)性的診斷方法。此外，卵巢儲備功能評估指標如AMH和抑制素B等細胞因子也被推薦用于協(xié)助診斷。本例患者超聲檢查雙側(cè)卵巢大小正常，AFC共25個，AMH和抑制素B水平正常，因此可以排除POI的診斷。文獻報道ROS患者多種自身抗體檢查陰性，包括甲狀腺、腎上腺、卵巢和一些非特異性器官組織的自身抗體，染色體檢查正常[1-4]，有FSH受體基因突變的特殊病例報道[5,6]，但多數(shù)患者FSH受體基因為正常多態(tài)性。本例患者也針對性地檢測了一些自身抗體、染色體和FSH受體基因，但結(jié)果無陽性發(fā)現(xiàn)。ROS確切的發(fā)病機制不明，可能是由于某種原因使體內(nèi)產(chǎn)生對抗自身卵巢顆粒細胞上促性腺激素受體位點的抗體；或卵巢內(nèi)FSH受體蛋白不足；或受體的生物功能障礙，使卵巢對促性腺激素的敏感性降低，從而使卵泡處于休止狀態(tài)，不能發(fā)育成熟和排卵[7]。文獻報道部分ROS患者還合并一些自身免疫性疾病，如重癥肌無力、風濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫甲狀腺炎等。本例患者有盆腔結(jié)核的病史，而結(jié)核感染可能會誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生自身抗體，甚至誘發(fā)自身免疫性疾病，也有學者提出ROS是生殖系統(tǒng)自身免疫性疾病的一種表現(xiàn)[8]。但是，由于器官特異性和非特異性抗體的檢測在不同實驗室之間存在差異，有學者認為自身抗體檢查對ROS沒有參考價值。專家點評對于ROS患者的生育障礙，學者們探索了各種治療方法，包括：外源性地使用大劑量的促性腺激素來克服卵巢的抵抗狀態(tài)；通過GnRH類似物抑制FSH和LH的分泌來提高顆粒細胞對促性腺激素的敏感性；采用雌激素和孕激素替代治療增加卵巢的敏感性，促進卵巢功能恢復(fù)；采用皮質(zhì)類固醇激素等免疫抑制劑治療，改善卵巢的免疫狀態(tài)，增加對促性腺激素的反應(yīng)。但遺憾的是，這些方法的有效性報道差異較大，就目前而言，沒有被研究證實的對ROS患者確切有效的促排卵方案。本例患者曾用芬嗎通行人工周期調(diào)整月經(jīng)3個月，同時監(jiān)測3個月無優(yōu)勢卵泡生長。給予達必佳1.25mg降調(diào)節(jié)，血FSH和LH水平明顯下降后，給予外源性促性腺激素促排卵，促排卵共15天，血E2水平無升高，子宮內(nèi)膜厚度呈線狀，竇卵泡不能長大，對促排卵呈現(xiàn)無反應(yīng)狀態(tài)。ROS患者的生育途徑以激素替代治療和IVF技術(shù)為主。激素替代治療的目的在于維持生殖器官和第二性征的發(fā)育，防止雌激素水平過低引起的不適和遠期不良影響，同時可能可以誘導(dǎo)卵巢對促性腺激素的敏感性，在這個過程中極少數(shù)患者可能短暫恢復(fù)自然排卵和受孕。ROS患者對促性腺激素的敏感性隨著時間推移會有所波動，雖然絕大部分時候為典型的抵抗狀態(tài)，但卵巢功能也會偶發(fā)地恢復(fù)正常。有病例報道卵巢楔形切除術(shù)后患者月經(jīng)來潮[9]，有病例報道使用口服避孕藥3個月后FSH下降，抑制素B升高，ROS患者恢復(fù)排卵而自然妊娠[1]。目前較為有效地解決生育問題的方法依然是IVF技術(shù)，IVM可以使ROS患者獲得遺傳學子代。2013年報道了世界首例ROS患者行IVM技術(shù)后妊娠分娩[4]，本例在嘗試上述方法失敗后，改行IVM，成為全世界報道成功助孕分娩的第二例[10]，可見ROS患者的顆粒細胞在體外對促性腺激素有反應(yīng)，IVM技術(shù)克服了促性腺激素抵抗的狀態(tài)，后來也陸續(xù)有研究證實IVM可作為ROS患者采用自體卵母細胞實現(xiàn)生育愿望的一種選擇[5,11]。若該方法治療失敗，卵子和胚胎贈送也是患者可以選擇的方法之一，有報道ROS患者通過贈卵IVF獲得活產(chǎn)的病例[12]。ROS并不是不可逆的，患者仍有卵巢功能恢復(fù)正常和自然妊娠的機會，但是這種幾率是無法事先預(yù)測的。目前卵巢活檢、超聲檢查和自身抗體檢測等方法及其檢查結(jié)果并不能預(yù)測患者的妊娠潛能，但長期的卵巢功能監(jiān)測和隨訪可能增加妊娠幾率。參考文獻略。淺談“青春期卵巢早衰的診斷與治療”青春期的卵巢早衰目前在臨床上并不少見，其臨床表現(xiàn)與成年人的卵巢早衰差異不大，體內(nèi)雄激素水平也主要是以高**和低雌激素為特征。由于青春期卵巢早衰相對比較特殊，以后會有強烈的生育要求，在治療原則上與成年人也不完全一致?，F(xiàn)初步探討一下青春期的卵巢早衰。

一、青春期卵巢早衰的病因：主要是分為先天性與醫(yī)源性因素。

1、先天性因素：最常見的原因是特納綜合征（TS），又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，是由于性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的性發(fā)育異常疾病，在臨床上是屬于比較常見的染色體疾病之一。

2、醫(yī)源性因素：常見為在兒童期有放化療史等。化療藥物及放療可對卵巢功能造成損傷，當然，損傷的程度與化療、放療使用的劑量、使用持續(xù)時間及個體差異有關(guān)系。

二、青春期卵巢早衰的臨床表現(xiàn)

1、主要表現(xiàn)：為原發(fā)性閉經(jīng)，女性第二性征缺如或發(fā)育不良、身高發(fā)育矮小等，其中，身高發(fā)育異常矮小是比較典型的癥狀，大多數(shù)與低雌激素有關(guān)系。

2、伴隨癥狀：面部多痣、肘外翻等也是常見的體征；嚴重者會伴有血糖、血脂代謝異常，或者是有動脈粥樣硬化等問題。

三、青春期卵巢早衰的的診斷要點

（1）年齡小于10歲；

（2）原發(fā)性閉經(jīng)或者是月經(jīng)稀發(fā)（至少間隔4個月以上）；

（3）實驗室檢查：表現(xiàn)為高**及低雌激素，特別強調(diào)需要連續(xù)2次化驗血清FSH>25U/L（間隔一個月以上）；（4）必要時結(jié)合過去史、家族史以及染色體檢查等進行診斷。

另外，青春期卵巢早衰需要與生長激素缺乏癥、先天性生殖器官畸形、腦垂體瘤、甲狀腺功能減退等鑒別。測定**、雌激素水平及染色體檢查等可以鑒別診斷。

四、青春期卵巢早衰的的治

青春期卵巢早衰的主要病因是先天性的染色體異常，嚴重的低雌激素血癥，目前尚沒有有效的治療辦法來恢復(fù)卵巢功能及分泌有效的雌激素，所以說，在治療原則上主要是補充雌激素，也被稱為“激素補充治療（HRT）”，其目的是緩解低雌激素癥狀，而且對心血管疾病和骨質(zhì)疏松起到一級預(yù)防作用。

1、可以從12歲開始，從小劑量開始進行補充雌激素，可以加速骨骼成熟，改善患者的最終身高，另外，可以有效地促使第二性征及生殖器官的發(fā)育。建議起始劑量為成人劑量的1/8~1/4，然后在2~4年內(nèi)逐漸增加至成年人的劑量。另外，在用藥期間，可以根據(jù)定期化驗的體內(nèi)雌激素水平來相應(yīng)調(diào)整藥物劑量，但以保證不出現(xiàn)明顯的突破性出血為原則。建議采用17β-雌二醇促青春期發(fā)育，這個藥物是屬于天然的雌激素，副作用相對較小。

2、雌激素治療2～4年后，可以開始應(yīng)用應(yīng)用黃體酮治療，以模擬人工周期。可以采取激素周期治療或者是口服避孕藥等，保證月經(jīng)周期在30～60天都