GMP認(rèn)證偏差CAPAD教學(xué)案例

偏差管理2011.8.21中國(guó)大冢制藥有限公司李量2010版GMP對(duì)偏差的要求第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說(shuō)明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差（Deviation）是指對(duì)批準(zhǔn)的指令（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）或規(guī)定的比標(biāo)準(zhǔn)的偏離（ICHQ7a）。偏差范圍文件的制定及執(zhí)行方面物料接收、取樣、儲(chǔ)存、發(fā)放方面生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程的控制方面環(huán)境控制儀器設(shè)備校驗(yàn)清潔方面設(shè)備/設(shè)施/計(jì)算機(jī)及系統(tǒng)生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)處理驗(yàn)證偏差處理的一般流程記錄偏差情況分析與報(bào)告立即采取措施原因調(diào)查結(jié)果審批開啟CAPA偏差回顧與總結(jié)記錄相關(guān)的所有信息，并上報(bào)收集、記錄相關(guān)數(shù)據(jù)和信息，通報(bào)相關(guān)部門評(píng)估嚴(yán)重程度，采取立即采取措施，視情況逐級(jí)上報(bào)調(diào)查根本原因?qū)徟顖?bào)告，啟動(dòng)CAPA年度和階段性回顧、總結(jié)偏差處理流程及有效性偏差處理中的問(wèn)題發(fā)生偏差的根本原因未調(diào)查清楚、偏差重復(fù)出現(xiàn)；偏差發(fā)生的數(shù)量很多，審批的報(bào)告多；發(fā)生偏差，未進(jìn)行穩(wěn)定性考察；后補(bǔ)偏差報(bào)告。實(shí)驗(yàn)室偏差管理第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查。對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。

調(diào)查原則：假設(shè)有錯(cuò)原則。出現(xiàn)OOS/OOT/OOE結(jié)果，必須進(jìn)行調(diào)查以確認(rèn)其結(jié)果的有效性。有效則需行動(dòng)。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查注意事項(xiàng)所有原始數(shù)據(jù)均需保留；需要嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的分析；復(fù)驗(yàn)和重新取樣需要評(píng)估和批準(zhǔn)；及時(shí)溝通，擴(kuò)大調(diào)查；調(diào)查要有時(shí)限；定期回顧。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查注意事項(xiàng)重新取樣的條件原樣品被污染或發(fā)生變化，不能使用原樣品量不夠可證明原樣品不具有代表性瞬間停電事件：2011年*月*日10點(diǎn)12分，發(fā)生停電，10點(diǎn)16分恢復(fù)供電采取措施：恢復(fù)供電后1）潔凈區(qū)自凈30分鐘后，潔凈度檢測(cè)合格；2）恢復(fù)送液系統(tǒng)；3）灌裝機(jī)排廢4組；4）重新取微生物樣；5）產(chǎn)品的分段標(biāo)識(shí)；6）滅菌機(jī)內(nèi)產(chǎn)品重新升溫滅菌。原因：市政供電線路故障。不可控發(fā)生關(guān)鍵是如何恢復(fù)，考慮各工序的風(fēng)險(xiǎn)，逐一處理。收率超上限事件：**批產(chǎn)品收率為95.8%，超收率上線95.0%原因調(diào)查：調(diào)配量增加了150升，損耗不變，致收率升高。生產(chǎn)批量未固定；生產(chǎn)工藝規(guī)程未規(guī)定批量；工藝驗(yàn)證未規(guī)定批生產(chǎn)量；不同批量生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量可能不同。完整性測(cè)試儀故障事件：A生產(chǎn)線精密過(guò)濾器完整性測(cè)試儀故障，無(wú)法使用。采取措施：借用B生產(chǎn)線完整性測(cè)試儀。原因調(diào)查：儀器零件老化、劣化。應(yīng)對(duì)措施：訂購(gòu)新儀器。該情況在新儀器投入使用前一直存在。設(shè)備維護(hù)計(jì)劃；設(shè)備更新計(jì)劃；對(duì)此情況可采用臨時(shí)變更處理。過(guò)程跟蹤。藥液組分含量異常事件1：測(cè)定調(diào)配液A組分含量為98.2%，標(biāo)準(zhǔn)為98.5%~101.5%（通常為99%~101%）。啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查：未見異常。采取措施：追加A組分投料，測(cè)定含量為99.8%。原因調(diào)查：原料入廠取樣、檢驗(yàn)，處方，原料領(lǐng)用，稱量，投料，調(diào)配液取樣均未見異常。原因未查明重復(fù)出現(xiàn)藥液組分含量異常事件2：對(duì)新入廠的一批A原料含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)有一個(gè)樣品數(shù)據(jù)明顯低于其他樣品。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查：重新取樣測(cè)定，結(jié)果與原結(jié)果一致。原因調(diào)查：對(duì)該批到貨的40桶全部取樣測(cè)定含量，只有一桶含量低，其他基本一致。結(jié)論：原料含量不均一。擴(kuò)大調(diào)查：詢問(wèn)供應(yīng)商，供應(yīng)商解釋“為提高產(chǎn)品質(zhì)量增加了精密過(guò)濾（0.45微米）”。原因：過(guò)濾前處理的水未完全清除，未進(jìn)行過(guò)濾器潤(rùn)洗，致先過(guò)濾的產(chǎn)品含水量增加，含量降低。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，提供可靠數(shù)據(jù)；未解決根本原因，偏差重復(fù)出現(xiàn)；此類問(wèn)題，逐包裝鑒別仍有風(fēng)險(xiǎn)；供應(yīng)商變更工藝未通知，供應(yīng)商協(xié)議中應(yīng)明確；供應(yīng)商審計(jì)管理的重要。糾正預(yù)防措施2010版GMP對(duì)CAPA的要求第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程

，內(nèi)容至少包括：

（一）對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)以及其他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問(wèn)題的再次發(fā)生；

（四）評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；

（五）對(duì)實(shí)施糾正和預(yù)防措施過(guò)程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過(guò)高層管理人員的評(píng)審。第二百五十四條實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。概念糾正措施：為了消除導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良的原因所采取的行動(dòng)。預(yù)防措施：為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動(dòng)。糾正措施與預(yù)防措施的根本區(qū)別：糾正是用來(lái)防止事情的再發(fā)生，而預(yù)防是用來(lái)防止事情的發(fā)生。糾正和預(yù)防的來(lái)源環(huán)境監(jiān)測(cè)趨勢(shì)分析偏差處理穩(wěn)定性考察年度回顧投訴/退貨/召回超標(biāo)結(jié)果校驗(yàn)/維修/維護(hù)審計(jì)整改管理回顧糾正預(yù)防措施一般流程識(shí)別評(píng)估調(diào)查原因分析制定計(jì)劃執(zhí)行CAPA跟蹤C(jī)APA關(guān)閉CAPA措施的來(lái)源和流程變更穩(wěn)定性數(shù)據(jù)各類偏差/OOS

投訴/召回PQR/趨勢(shì)分析偏差信息CAPA關(guān)閉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)/外審計(jì)調(diào)查行動(dòng)方案實(shí)施效果CAPA措施的來(lái)源和流程CAPA的監(jiān)控過(guò)程預(yù)設(shè)的過(guò)程、參數(shù)、流程（SOP）驗(yàn)證變更偏差主動(dòng)改進(jìn)非預(yù)期變化糾正預(yù)防措施原參數(shù)不合理原參數(shù)合理拉環(huán)改進(jìn)客戶投訴：拉環(huán)拉斷，瓶蓋未開啟。風(fēng)險(xiǎn)：影響臨床使用，丟掉客戶。調(diào)查：開栓力與拉斷力之差有問(wèn)題，原因是模具老化。制定計(jì)劃：1）調(diào)整磨具（短期），2）新形式——易撕膜（長(zhǎng)期）。實(shí)施：效果追蹤