藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)專家講座

第十五章藥品不良反應(yīng)流行病學(xué)研究藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第1頁前言藥品能影響機(jī)體生理、生化和病理過程，可用于預(yù)防、診療、治療疾病，也可用于改進(jìn)生命質(zhì)量，提升健康水平。然而，藥品也有其雙重性，首先能產(chǎn)生正面效應(yīng)，另首先也可能出現(xiàn)負(fù)面效應(yīng)，即藥品不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第2頁目錄第一節(jié)概述

第二節(jié)流行特征與影響原因第三節(jié)流行病學(xué)研究方法第四節(jié)預(yù)防和控制藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第3頁第一節(jié)概述

藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第4頁因用藥引發(fā)任何與用藥目標(biāo)不相符、給病人帶來不適或痛苦不良事件。廣義

一、藥品不良反應(yīng)（ADR）概念正常劑量藥品用于預(yù)防、診療、治療疾病或調(diào)整生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)有害和與用藥目標(biāo)無關(guān)反應(yīng)。

WHO國際藥品監(jiān)測合作中心要求

在藥品正慣使用方法、用量情況下出現(xiàn)與治療目標(biāo)無關(guān)對(duì)人體有害或意外反應(yīng)。我國衛(wèi)生部

藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第5頁藥源性危害

藥品不良反應(yīng)以及不合理用藥所致藥品毒副反應(yīng)統(tǒng)稱為藥源性危害或藥害，輕則引發(fā)身體不適，重則能夠致命。藥品不良事件（ADE）

不良事件是指在藥品治療過程中出現(xiàn)不利臨床事件，但該事件未必與藥品有因果關(guān)系。不良事件包含臨床新出現(xiàn)偶然事件及不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第6頁按其與藥理作用有沒有關(guān)聯(lián)而分為兩類：A型和B型兩類。（一）A型藥品不良反應(yīng)又稱劑量相關(guān)不良反應(yīng)，是指因?yàn)樗幤匪幚碜饔迷鰪?qiáng)所引發(fā)不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，普通情況下隨劑量增加藥品不良反應(yīng)加重如鎮(zhèn)靜催眠藥引發(fā)中樞神經(jīng)抑制不良反應(yīng)特點(diǎn)：可預(yù)測、發(fā)生率高但死亡率低（二）B型藥品不良反應(yīng)又稱劑量不相關(guān)不良反應(yīng)，是指與藥品常規(guī)藥理作用無關(guān)異常反應(yīng)，可能與藥品成份和患者遺傳或免疫原因相關(guān)如青霉素引發(fā)過敏性休克特點(diǎn)：通常難以預(yù)測是否會(huì)在詳細(xì)病人身上出現(xiàn)，普通與用藥劑量無關(guān)，發(fā)生率較低而死亡率較高二、藥品不良反應(yīng)分類

藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第7頁新ADR分類方法

D類（給藥反應(yīng)）：反應(yīng)由給藥方式引發(fā)，它不依賴于成份化學(xué)物理性質(zhì)。給藥方式不一樣會(huì)出現(xiàn)不一樣ADR，改變給藥方式，ADR消失。E類（撤藥反應(yīng)）：它是生理依賴表現(xiàn)，只發(fā)生在停藥或劑量降低后，再次用藥癥狀改進(jìn)。

F類（家族性反應(yīng)）：僅發(fā)生在由遺傳因子決定代謝障礙敏感個(gè)體中ADR，這類反應(yīng)必須與人體對(duì)某種藥品代謝能力正常差異而引發(fā)ADR相判別。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第8頁新ADR分類方法

G類（基因毒性反應(yīng)）：能引發(fā)人類基因損傷ADR，如致畸、致癌等。

H類（過敏反應(yīng)）：他們不是藥理學(xué)可預(yù)測，且與劑量無關(guān)。必須停藥。如光敏反應(yīng)等。U類（未分類反應(yīng)）：指機(jī)制不明反應(yīng)，如藥源性味覺障礙等。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第9頁新ADR分類方法

A類（擴(kuò)大反應(yīng)）：藥品對(duì)人體呈劑量相關(guān)反應(yīng)，它可依據(jù)藥品或賦形劑藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知，停藥或減量能夠部分或完全改進(jìn)。B類（bugs反應(yīng)）：由促進(jìn)一些微生物生長引發(fā)ADR，這類反應(yīng)能夠預(yù)測，它與A類反應(yīng)區(qū)分在于B類反應(yīng)主要針對(duì)微生物。C類（化學(xué)反應(yīng)）：該類反應(yīng)取決于賦形物或藥品化學(xué)性質(zhì)，化學(xué)刺激是其基本形式，這類反應(yīng)嚴(yán)重程度主要取決于藥品濃度，如靜脈炎、注射部位局部疼痛外滲反應(yīng)等可隨已了解藥品化學(xué)特征進(jìn)行預(yù)測。二、藥品不良反應(yīng)分類

藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第10頁藥品流行病學(xué)是應(yīng)用流行病學(xué)原理和方法，研究人群中藥品利用及其效應(yīng)一門應(yīng)用學(xué)科。藥品流行病學(xué)最初主要關(guān)注藥品不良反應(yīng)，但近些年來研究領(lǐng)域不停擴(kuò)大，如從不良反應(yīng)監(jiān)測擴(kuò)大到不良事件監(jiān)測，從強(qiáng)調(diào)藥品利用（drugutility）擴(kuò)大到研究有益藥品效應(yīng)以及藥品療效衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等。三、藥品流行病學(xué)藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第11頁第二節(jié)流行特征與影響原因藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第12頁一、流行特征（一）全球流行概況（二）我國流行概況藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第13頁1藥品方面藥理作用藥品劑量、劑型和給藥路徑連續(xù)用藥時(shí)間藥品相互作用藥品質(zhì)量問題2機(jī)體方面

種族和民族性別年紀(jì)個(gè)體差異血型用藥者病理狀態(tài)營養(yǎng)狀態(tài)3其它原因如許多食品、飲料中加入添加劑，在家畜、家禽喂養(yǎng)中，飼料加入己烯雌酚、抗生素等，肉類中殘留藥品有時(shí)引發(fā)不良反應(yīng)。二、藥品不良反應(yīng)發(fā)生影響原因藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第14頁第三節(jié)流行病學(xué)研究方法藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第15頁一、描述性研究（一）病例匯報(bào)（二）橫斷面調(diào)查

（三）生態(tài)學(xué)研究

藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第16頁藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第17頁二、分析性研究（一）病例對(duì)照研究藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第18頁（一）病例對(duì)照研究美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)覺

1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年紀(jì)15～22歲過去年紀(jì)均大于25歲7例在15～22歲之間7例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌2%陰道腺癌僅占陰道癌5%～10%，非常罕見研究背景藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第19頁

Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)原因進(jìn)行探索

7例患者加上另一個(gè)醫(yī)院１例患者作為病例組每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照調(diào)查員用調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后主要結(jié)果研究方法（一）病例對(duì)照研究藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第20頁（一）病例對(duì)照研究研究結(jié)果藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第21頁（二）隊(duì)列研究

口服避孕藥與腦卒中關(guān)系前瞻性隊(duì)列研究研究背景：腦卒中是口服避孕藥罕見但又較為嚴(yán)重不良反應(yīng)，在OC上市很快就出現(xiàn)了與OC相關(guān)患靜脈血栓栓塞、腦卒中和心肌梗死危險(xiǎn)性增加報(bào)道。為了降低OC副作用，近30年來，國內(nèi)外在降低雌激素劑量到降低孕激素劑量及改變劑型方面做了大量研究工作。但一些流行病學(xué)研究結(jié)果提醒低劑量OC亦可能升高腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)性。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第22頁（二）隊(duì)列研究在國家“九五”攻關(guān)重點(diǎn)科技計(jì)劃基金資助下，江蘇省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所、上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所等單位用前瞻性隊(duì)列研究方法。于1997年7月至年6月在江蘇太倉市和如東縣25個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)隨訪比較44408名使用甾體激素避孕藥（hormonalcontraceptives,HC）和75230名使用宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterinedevice,IUD)婦女腦卒中發(fā)病率。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第23頁（二）隊(duì)列研究主要研究結(jié)果：（1）HC隊(duì)列出血型腦卒中調(diào)整后發(fā)病率為34.74/10萬，是IUD隊(duì)列2.72倍（P<0.01）；HC隊(duì)列45歲以下婦女出血型腦卒中發(fā)病率顯著高于IUD隊(duì)列；停用HC10年以上者出血型腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)度為2.17（1.16，4.06），仍顯著高于IUD使用者。（2）國產(chǎn)低劑量復(fù)方口服避孕藥(combinedoralcontraceptives,COC),當(dāng)前使用者中出血型腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)性為非使用者3.60倍（1.73,7.53），停用5年以內(nèi)發(fā)病危險(xiǎn)度達(dá)3.09（1.26，7.57），但停用5年以后發(fā)病危險(xiǎn)度顯著下降。（3）在國產(chǎn)COC當(dāng)前使用者中未發(fā)覺梗塞型腦卒中發(fā)病率顯著升高現(xiàn)象。（4）國產(chǎn)低劑量COC使用者中，高血壓可能是出血型腦卒中最主要危險(xiǎn)性原因。結(jié)論：使用國產(chǎn)低劑量COC婦女出血型腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)性顯著升高，其對(duì)出血型腦卒中發(fā)病影響可連續(xù)到停用以后，應(yīng)深入研究口服避孕藥與高血壓對(duì)出血型腦卒中發(fā)病影響。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第24頁三、試驗(yàn)性研究

試驗(yàn)性研究，尤其是隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥品療效和生物制品預(yù)防效果根本方法，理論上能夠用于藥品不良反應(yīng)確實(shí)證。但因?yàn)槭軅惱韺W(xué)制約，實(shí)際應(yīng)用有一定不足。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第25頁第四節(jié)預(yù)防和控制藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第26頁開展藥品不良反應(yīng)匯報(bào)和監(jiān)測工作是預(yù)防與控制ADR主要辦法藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第27頁一、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)展WHO于1968年制訂了一項(xiàng)有10個(gè)國家參加國際藥品監(jiān)測合作試驗(yàn)計(jì)劃——搜集和交流藥品不良反應(yīng)匯報(bào)，制訂藥品不良反應(yīng)報(bào)表，藥品不良反應(yīng)術(shù)語，藥品目錄，發(fā)展計(jì)算機(jī)匯報(bào)管理系統(tǒng)。1970年WHO大會(huì)認(rèn)為該合作試驗(yàn)計(jì)劃已取得成功，決定在日內(nèi)瓦設(shè)置永久性組織，名為WHO藥品監(jiān)測中心。該中心于1971年開始全方面工作，1978年遷至瑞典東部城市烏普沙拉（Uppsala），稱之為世界衛(wèi)生組織國際藥品監(jiān)測合作中心（WHOCollaboratingCentreforInternationalDrugMonitoring）。1997年WHO國際藥品監(jiān)測合作中心更名為烏普沙拉監(jiān)測中心（UppsalaMonitoringCentre，UMC）并調(diào)整了內(nèi)部組織機(jī)構(gòu)。自1968年至年全世界有66個(gè)國家先后參加了WHO國際藥品監(jiān)測合作計(jì)劃，其中正式組員國60個(gè)，非正式組員國6個(gè)，中國已于1998年成為該計(jì)劃正式組員國。UMC已收到來自這60個(gè)正式組員國ADR報(bào)表200余萬份。藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第28頁一、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)展我國ADR監(jiān)測工作始于20世紀(jì)80年代。1983年衛(wèi)生部起草了《藥品毒副反應(yīng)匯報(bào)制度》1984年國家頒布了《中華人民共和國藥品管理法》1988年在衛(wèi)生部藥政局領(lǐng)導(dǎo)下在京滬兩市10所醫(yī)院進(jìn)行了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測匯報(bào)試點(diǎn)工作；1990年進(jìn)行了第二期擴(kuò)大試點(diǎn)工作，由京滬兩市擴(kuò)大至廣東、湖北、黑龍江以及解放軍共14所醫(yī)院。當(dāng)前，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測匯報(bào)系統(tǒng)正在逐步完善，衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心于1989年組建后，一些省市先后建立了省級(jí)中心。1997年衛(wèi)生部藥政局將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作列為當(dāng)年和今后相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)重點(diǎn)工作1998年參加WHO國際藥品監(jiān)測合作計(jì)劃，成為該計(jì)劃組員國藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)第29頁一、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)展衛(wèi)生部組織起草了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理方法》，1999年11月，該《方法》由衛(wèi)生部和國家藥品監(jiān)督管理局共同公布。年12月1日正式施行新修訂《中華人民共和國藥品管理法》第71條明確要求“國家實(shí)施藥品不良反應(yīng)匯報(bào)制度”，標(biāo)志著我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作正式步入了法制化軌道。年9月1日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心首次向社會(huì)公開公布了《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》。年3月15日，由中華人民共和國衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合頒布《藥品不良反應(yīng)匯報(bào)和監(jiān)測管理方法》正式實(shí)施。年，國家食品藥品監(jiān)管局制訂公布了《藥品安全性緊急事件處理工作程序》，規(guī)范了應(yīng)急處置相關(guān)程序。年12月6日，《藥品召回管理方法》正式公布，充分表達(dá)藥品安全企業(yè)第一責(zé)任人意識(shí)，標(biāo)志著我國