中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專家講座

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品

CentralNervousSystemDrugs

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁(yè)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥antipsychotics第四節(jié)抗抑郁藥antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥analgesics第六節(jié)中樞興奮藥centralstimulants內(nèi)容包含：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第2頁(yè)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics睡眠作用失眠危害失眠怎么辦？中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第3頁(yè)作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點(diǎn)：不一樣劑量產(chǎn)生不一樣作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于平靜或思睡狀態(tài)藥品。催眠藥:引發(fā)類似正常睡眠狀態(tài)藥品。小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過(guò)量死亡中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第4頁(yè)1、巴比妥類（20世紀(jì)初）

2、苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代）3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)90年代）基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及慣用藥品構(gòu)效關(guān)系地西泮分類：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第5頁(yè)（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥品5，5-雙取代1903年1912年中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第6頁(yè)（二）理化性質(zhì)：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液經(jīng)過(guò)成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥品配伍使用鈉鹽水溶液防止與空氣接觸中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第7頁(yè)2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH相關(guān)

:10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無(wú)改變pH↑,水解↑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第8頁(yè)3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽性質(zhì)（可用于判別）：a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥品與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第9頁(yè)b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，溶于過(guò)量試劑和氨試液中

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第10頁(yè)c.

銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液，生成銀鹽沉淀中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第11頁(yè)（三）構(gòu)效關(guān)系：

①作用強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)相關(guān)；②作用時(shí)間長(zhǎng)短與5，5-取代基代謝難易相關(guān)。2、與脂水分配系數(shù)lgP關(guān)系3、代謝方式主要為5位取代基氧化，氧化難易決定作用時(shí)間長(zhǎng)短。1、與解離常數(shù)pKa關(guān)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第12頁(yè)解離度與藥效關(guān)系（3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)）：體內(nèi)解離度：在生理pH7.4條件下，弱酸類藥品發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)解離度

分子形式透過(guò)生物膜離子形式產(chǎn)生作用解離度和解離率中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第13頁(yè)為何巴比妥酸無(wú)活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)藥量極微無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第14頁(yè)為何5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離分子分別為50%和90.91%,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital作用比Phenobarbital快

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第15頁(yè)什么是脂水分配系數(shù)？脂溶性和水溶性相對(duì)大小化合物在互不混溶非水相（慣用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第16頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第17頁(yè)脂水分配系數(shù)與藥效關(guān)系：應(yīng)有適當(dāng)脂水分配系數(shù)脂溶性利于透過(guò)細(xì)胞膜水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)確保藥品既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障抵達(dá)作用部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第18頁(yè)代謝難易與藥品連續(xù)作用時(shí)間代謝部位：肝臟代謝路徑：5位取代基氧化易氧化

藥品作用時(shí)間短不易氧化

藥品作用時(shí)間長(zhǎng)5位取代基對(duì)藥效影響（2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)）：飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第19頁(yè)取代基結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超出8則產(chǎn)生驚厥作用2)

在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)5)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第20頁(yè)（五）命名：

化學(xué)命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥依據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短分為長(zhǎng)時(shí)、中時(shí)、短時(shí)、超短時(shí)四類。P13（四）分類：加氫中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第21頁(yè)（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第22頁(yè)（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮

缺點(diǎn)：成癮性、耐受性、安全范圍自-04-09起，法國(guó)暫停全部含苯巴比妥產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥使用受限中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第23頁(yè)內(nèi)容小結(jié)1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)覺(jué)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和

代謝6，同類藥品7，構(gòu)效關(guān)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第24頁(yè)基本概念：

依據(jù)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性影響程度，或依據(jù)作用方式，宏觀上將藥品分為結(jié)構(gòu)特異性藥品和結(jié)構(gòu)非特異性藥品。

結(jié)構(gòu)特異性藥品生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)親密相關(guān)；結(jié)構(gòu)非特異性藥品作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間關(guān)系較淺，主要與藥品理化性質(zhì)相關(guān)。藥品結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥品作用機(jī)制相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第25頁(yè)二、苯并二氮雜卓類發(fā)展：20世紀(jì)60年代發(fā)展一類藥品，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮首選藥品，有些也用作抗癲癇藥基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及慣用藥品化學(xué)命名構(gòu)效關(guān)系代表藥品：地西泮主要內(nèi)容：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第26頁(yè)（一）基本結(jié)構(gòu)：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第27頁(yè)氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。

結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及慣用藥品地西泮代謝產(chǎn)物地西泮取代基改變產(chǎn)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第28頁(yè)

在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強(qiáng)。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第29頁(yè)

在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對(duì)代謝穩(wěn)定性，并可提升其與受體親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam留言內(nèi)容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強(qiáng)力安眠鎮(zhèn)靜用藥，致眠效果是安定五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，能夠伴隨酒精類共同服用，致眠效果大約連續(xù)六個(gè)小時(shí)以上。無(wú)任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上選擇貨到付款中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第30頁(yè)小結(jié)：苯二氮卓類藥品結(jié)構(gòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第31頁(yè)（三）化學(xué)命名地西泮化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮標(biāo)示氫中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第32頁(yè)

雜環(huán)母核含有最大數(shù)目標(biāo)非累積雙鍵后，還有飽和原子存在，而且可能出現(xiàn)位置不止一處，那么就要用標(biāo)氫方式加以命名，用斜體大寫(xiě)H標(biāo)明。什么是“標(biāo)示氫”？（3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)）標(biāo)氫命名，1）用來(lái)區(qū)分不一樣異構(gòu)體；

2）給出主要功效基位置。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第33頁(yè)1,2-二氫-3H-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜卓1,3-二氫-2H-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第34頁(yè)3H-or1H-1,4-Benzodiazepine中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第35頁(yè)標(biāo)氫和加氫區(qū)分環(huán)系中因?yàn)楣倌軋F(tuán)引入所

產(chǎn)生氫-------加氫環(huán)系中不飽和位置----標(biāo)氫格式不一樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第36頁(yè)（四）苯二氮卓類藥品構(gòu)效關(guān)系1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效必要結(jié)構(gòu)。

2、1位N上引入長(zhǎng)鏈烴基可延長(zhǎng)作用；3位一個(gè)氫原子可被羥基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團(tuán)（如-NO2）能增強(qiáng)生理活性，5位苯環(huán)2′位引入吸電子基團(tuán)（如-Cl）可使活性增強(qiáng)。3、在1,2位或4,5位并入雜環(huán)，比如：在1,2位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，因?yàn)樘嵘怂幤穼?duì)受體親和力和藥品對(duì)代謝穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第37頁(yè)（五）地西泮1、性質(zhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2開(kāi)環(huán)烯胺水解-----1,4開(kāi)環(huán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第38頁(yè)在胃酸作用下，4，5開(kāi)環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開(kāi)環(huán)，不影響生物利用度可逆性水解中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第39頁(yè)怎樣經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加1，2位水解穩(wěn)定性？怎樣經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾防止1，2位水解？在7位和1，2位有強(qiáng)吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等作用之所以強(qiáng)，可能與此相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第40頁(yè)2、藥品代謝在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3羥基化1位去甲基及3位羥基化代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第41頁(yè)3、藥品作用作用靶點(diǎn)：中樞苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥很好抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大當(dāng)前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第42頁(yè)三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第43頁(yè)唑吡坦介紹第一個(gè)上市咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥當(dāng)前已成為歐美國(guó)家主要鎮(zhèn)靜催眠藥慣用酒石酸鹽

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第44頁(yè)作用靶點(diǎn)：選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合與ω2、ω3受體亞型親和力很差

作用特點(diǎn)：具較強(qiáng)鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時(shí)間短對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第45頁(yè)內(nèi)容小結(jié)1，基本結(jié)構(gòu)2，發(fā)展及慣用藥品3，化學(xué)命名4，構(gòu)效關(guān)系5，經(jīng)典藥品：地西泮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第46頁(yè)癲癇分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥結(jié)構(gòu)類型經(jīng)典藥品第二節(jié)抗癲癇藥大發(fā)作、小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作不足發(fā)作1、環(huán)內(nèi)酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其它類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第47頁(yè)環(huán)內(nèi)酰脲類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第48頁(yè)一、苯妥英鈉sodiumphenytoin一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第49頁(yè)二）理化性質(zhì)1、苯妥英弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥品配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸

2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前暫時(shí)配制3、成鹽反應(yīng)與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。

苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第50頁(yè)三）體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無(wú)活性5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出含有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”特點(diǎn)治療指數(shù)低中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第51頁(yè)

治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作首選藥但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。四）作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第52頁(yè)二、卡馬西平carbamazepine一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成二苯并氮雜卓類化合物。含有尿素結(jié)構(gòu)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第53頁(yè)

二）

化學(xué)命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環(huán)化合物命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按次序標(biāo)以a,b,c。。。。。2）稠和環(huán)各原子按次序標(biāo)以1，2，3.。。。3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母］母環(huán)

注意：以母環(huán)為準(zhǔn)，方向相同數(shù)字從小到大，方向相反數(shù)字從大到小。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第54頁(yè)

咪唑［1，2-a］并吡啶

舉例：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第55頁(yè)三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個(gè)大共軛體系，乙醇溶液在一定波長(zhǎng)下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保留。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保留。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第56頁(yè)四）代謝在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出10，11位環(huán)氧化物也含有抗癲癇活性誘導(dǎo)肝藥酶，聯(lián)適用藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第57頁(yè)五）作用口服從胃腸道吸收因?yàn)樗苄圆?，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第58頁(yè)相關(guān)藥品10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine)奧卡西平耐受性更加好中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第59頁(yè)六)合成中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第60頁(yè)二、鹵加比halogabide一)化學(xué)命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第61頁(yè)二）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基甲叉基增加藥品脂溶性，更易經(jīng)過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第62頁(yè)前藥：

前體藥品（簡(jiǎn)稱前藥)是一類體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用化合物。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第63頁(yè)三）作用作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)都有良好治療效果口服吸收快速

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第64頁(yè)四）生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第65頁(yè)內(nèi)容小結(jié)1，苯妥英鈉2，卡馬西平3，前藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第66頁(yè)抗精神失常藥

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又稱精神障礙。抗精神失常藥分類抗精神病藥抗憂郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第67頁(yè)發(fā)展歷史20世紀(jì)初，抑郁癥早期治療，巴比妥類，使意識(shí)喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)覺(jué)腦中第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年創(chuàng)造碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式經(jīng)過(guò)1952年分離到利血平，第二年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開(kāi)發(fā)成功，異丙煙肼成為當(dāng)代第一個(gè)抗抑郁藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第68頁(yè)1958年發(fā)表丙咪嗪抗抑郁作用1968年Carlsson研究結(jié)果，5-羥色胺再攝取抑制劑，年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1954年“神奇藥品”眠爾通，第一棵“搖錢樹(shù)”1961年利眠寧上市，前所未有成功1963年地西泮上市，快速成為藥品史上應(yīng)用最為廣泛處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對(duì)于鎮(zhèn)靜藥需求是永無(wú)止境中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第69頁(yè)又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識(shí)

-控制興奮、躁動(dòng)及幻覺(jué)、妄想等癥狀

-激活精神，改進(jìn)退縮、冷淡等癥狀

第三節(jié)抗精神病藥

antipsychotics抗精神病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第70頁(yè)含有不一樣程度鎮(zhèn)靜作用

同時(shí)含有藥品選擇性反抗和治療作用不產(chǎn)生成癮性

藥品作用特點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第71頁(yè)作用機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過(guò)多相關(guān)

本類藥品能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路DA受體，減低DA功效

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第72頁(yè)腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路分布及主要功效：

黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有DA占全腦含量70%以上，是錐體外系運(yùn)動(dòng)功效高級(jí)中樞，主要調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功效。

中腦-邊緣系統(tǒng)：調(diào)控情緒和感情表示活動(dòng)

中腦-皮層系統(tǒng)：調(diào)整認(rèn)知、思想、感覺(jué)、了解和推理能力

結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：調(diào)控垂體激素分泌和體溫調(diào)整

延髄化學(xué)感受區(qū)：調(diào)控嘔吐反應(yīng)

中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類精神活動(dòng)。精神分裂癥（尤其是I型）是因?yàn)橹心X-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)D2受體功效亢進(jìn)所致。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第73頁(yè)精神分裂裂癥按陽(yáng)性、陰性癥狀群進(jìn)行分型。陽(yáng)性癥狀指精神功效異?；蚩哼M(jìn)，包含幻覺(jué)、妄想、顯著思維形式障礙、重復(fù)行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功效減退或缺失，包含情感平淡、言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、無(wú)快感體驗(yàn)、注意障礙。I型精神分裂癥（陽(yáng)性精神分裂癥）以陽(yáng)性癥狀為特征，反抗精神病藥品應(yīng)良好，無(wú)認(rèn)知功效改變，預(yù)后良好，生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功效亢進(jìn)；II型精神分裂癥（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，反抗精神病藥品反應(yīng)差，伴有認(rèn)知功能改變，預(yù)后差，腦細(xì)胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功效沒(méi)有尤其改變；混合型精神分裂癥包含不符合I型和II型精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)或同時(shí)符合患者。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第74頁(yè)按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：按作用分類：1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它類經(jīng)典：錐體外系副反應(yīng)非經(jīng)典：錐體外系副反應(yīng)較輕分類經(jīng)典藥品

氯丙嗪、氯氮平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第75頁(yè)（一）氯丙嗪結(jié)構(gòu)及命名理化性質(zhì)體內(nèi)代謝優(yōu)勢(shì)構(gòu)象結(jié)構(gòu)修飾及改造中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第76頁(yè)一）結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第77頁(yè)

1、還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質(zhì)注射劑抗氧化：用抗氧劑

二）理化性質(zhì)注射液中加入抗氧劑可阻止變色對(duì)氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第78頁(yè)

2、光化毒反應(yīng)

怎樣防止光化毒反應(yīng)？

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第79頁(yè)

3、判別反應(yīng)：a,本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定紅色b,苦味酸鹽結(jié)晶

（mp.175~179℃）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第80頁(yè)三）體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥品代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20各種代謝物可檢測(cè)代謝物有100各種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈氧化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第81頁(yè)代謝過(guò)程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈氧化苯核羥化硫原子氧化中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第82頁(yè)臨床應(yīng)用多方面藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第83頁(yè)四）優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：順式Chlorpromazine和多巴胺構(gòu)象能部分重合Chlorpromazine多巴胺重合構(gòu)象中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第84頁(yè)2位氯原子作用

引發(fā)分子不對(duì)稱性抗精神病作用藥品主要結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子苯核失去氯無(wú)抗精神病作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第85頁(yè)四）結(jié)構(gòu)修飾和改造兩方面取代基改變母環(huán)改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第86頁(yè)藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第87頁(yè)藥名R1R2作用強(qiáng)度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達(dá)嗪MesoridazineSOCH3中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第88頁(yè)氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四面中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第89頁(yè)氟奮乃靜長(zhǎng)期有效藥品側(cè)鏈醇羥基與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯—前藥改變脂溶性，延長(zhǎng)作用時(shí)間供肌注適合用于拒服藥、以及需長(zhǎng)久治療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第90頁(yè)吩噻嗪母核改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-CH=CH-,-CH2CH2-，-CH2O-,-CH2S-,-CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有成為抗抑郁藥。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第91頁(yè)氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第92頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵

存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第93頁(yè)解釋順式異構(gòu)體

與多巴胺分子部分重合

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第94頁(yè)作用與Chlorpromazine相同用于伴有抑郁和焦慮精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第95頁(yè)結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第96頁(yè)二）氯氮平Clozapine氯扎平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第97頁(yè)一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第98頁(yè)二）作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療各種類型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕，非經(jīng)典藥品對(duì)其它藥品治療無(wú)效病人也可能有效中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第99頁(yè)三）作用靶點(diǎn)阻斷多巴胺受體作用，弱對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種受體有作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第100頁(yè)四）治療毒性（由代謝物引發(fā)）在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，引發(fā)毒性使用時(shí)需監(jiān)測(cè)白細(xì)胞數(shù)量中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第101頁(yè)五）藥品代謝口服吸收好，肝臟首過(guò)代謝生物利用度50%

在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第102頁(yè)六）構(gòu)效關(guān)系

集中2，5，8位取代得到一系列常用藥品

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第103頁(yè)非經(jīng)典抗精神病藥利培酮奧氮平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第104頁(yè)抗精神病藥研究目標(biāo)分開(kāi)抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第105頁(yè)丁酰苯類：

在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶衍生物過(guò)程中，發(fā)覺(jué)丁酰苯類似物含有氯丙嗪樣作用。用于臨床藥品主要有：

自學(xué)內(nèi)容中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第106頁(yè)二苯丁基哌啶類：

對(duì)丁酰苯類結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了二苯丁基哌啶類。比如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長(zhǎng)期有效抗精神病藥。

苯酰胺類：

舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）含有與氯丙嗪相同抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者還含有鎮(zhèn)痛作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第107頁(yè)內(nèi)容小結(jié)1、重點(diǎn)藥品鹽酸氯丙嗪（結(jié)構(gòu)、命名、性質(zhì)、代謝、活性構(gòu)象）氯氮平（結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、代謝毒性）2、其它抗精神病藥品（自學(xué)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第108頁(yè)第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第109頁(yè)抑郁癥屬精神失常一個(gè)表現(xiàn)情緒異常低落常有強(qiáng)烈自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants發(fā)病率逐年增高抑郁癥患者都是天才，像打壞自己腦殼海明威和川端康成中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第110頁(yè)抑郁癥機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低相關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第111頁(yè)抗抑郁藥分類按作用機(jī)制去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）主要內(nèi)容鹽酸丙咪嗪氟西汀SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第112頁(yè)鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替換吩噻嗪硫中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第113頁(yè)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第114頁(yè)發(fā)覺(jué)1940s合成二芐亞胺化合物之一動(dòng)物試驗(yàn)--作鎮(zhèn)靜臨床試驗(yàn)臨床觀察，發(fā)覺(jué)對(duì)抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第115頁(yè)穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗(yàn)中發(fā)生降解中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第116頁(yè)代謝路徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第117頁(yè)2-羥基化失活去甲丙咪嗪中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第118頁(yè)作用本品適合用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第119頁(yè)氟西汀Fluoxetine百憂解中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第120頁(yè)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第121頁(yè)立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體代謝消除較慢中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第122頁(yè)作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提升5-羥色胺在突觸間隙中濃度，從而改進(jìn)病人情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)較少抗M受體副作用和較少心臟毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第123頁(yè)同類藥品結(jié)構(gòu)差異較大，似無(wú)共同結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相同，臨床用途和氟西汀類似還未見(jiàn)該類藥品構(gòu)效關(guān)系研究帕羅西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第124頁(yè)SNRI類抗抑郁藥對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)都有抑制藥品抑制5-HT和NA重?cái)z取文拉法辛(venlafaxine)，P41中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第125頁(yè)第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第126頁(yè)疼痛猛烈疼痛使病人感覺(jué)痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至造成休克作用于身體傷害性刺激,在腦內(nèi)反應(yīng)保護(hù)性警覺(jué)機(jī)能許多疾病常見(jiàn)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第127頁(yè)鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺(jué)中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除藥品不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)不影響觸覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)等銳痛，作用強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第128頁(yè)

缺點(diǎn)：麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖藥品”

聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥品毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第129頁(yè)

珍愛(ài)生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽(tīng)、觸等幻覺(jué)用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第130頁(yè)作用分類阿片受體激動(dòng)劑阿片受體部分激動(dòng)劑（混合型激動(dòng)-拮抗劑）阿片受體拮抗劑

起源分類阿片生物堿類：?jiǎn)岱群铣涉?zhèn)痛藥：哌替啶半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡內(nèi)源性阿片樣肽類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第131頁(yè)比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧合酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對(duì)慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無(wú)成癮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第132頁(yè)一、阿片生物堿類鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

結(jié)構(gòu)特征：1、五個(gè)環(huán)組成剛性分子

2、兩個(gè)羥基

3、一個(gè)叔胺

4、5個(gè)手性碳（5、6、9、13、14）

5、B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第133頁(yè)性質(zhì)：1、酸堿兩性2、嗎啡及其鹽水溶液不穩(wěn)定，放置過(guò)程中，受光催化易被空氣中氧氧化變色，生成毒性大雙嗎啡或稱偽嗎啡中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第134頁(yè)怎樣預(yù)防嗎啡注射液氧化？3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無(wú)此反應(yīng)，可供判別。4、生物堿反應(yīng)：?jiǎn)岱扰c生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最終變?yōu)樽鼐G色。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第135頁(yè)5、脫水重排反應(yīng)：?jiǎn)岱扰c鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成阿撲嗎啡，含有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時(shí)，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國(guó)藥典用此反應(yīng)對(duì)鹽酸嗎啡中雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢驗(yàn)。

作用：?jiǎn)岱葹棣贪⑵荏w強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。不過(guò)，不良反應(yīng)多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國(guó)家頒布《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第136頁(yè)二、半合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)改變：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用2）酰化：C3，C6位二乙?；玫胶Ｂ逡?，成癮性、毒性大大↑3）氧化：雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用↑，成癮性↑4）引入C14位羥基，作用↑。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用↑，成癮性不增加。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第137頁(yè)5）N上甲基被取代：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第138頁(yè)6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡1000倍1.2萬(wàn)倍20-30倍，部分激動(dòng)劑成癮性↓中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第139頁(yè)三、全合成鎮(zhèn)痛藥1）嗎啡烴類嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架改變--得到四個(gè)結(jié)構(gòu)類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第140頁(yè)2）苯嗎喃類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第141頁(yè)部分激動(dòng)劑作用

型受體大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine作用用于鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一為Pethidine三倍副作用小，成癮性小噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第142頁(yè)3）哌啶類阿尼利定安那度爾芬太尼鹽酸哌替啶作用↓，成癮性↓中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第143頁(yè)4）氨基酮類鹽酸美沙酮為阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適合用于各種猛烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用成癮性小---脫癮療法中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第144頁(yè)鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷?。―olantin）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第145頁(yè)結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第146頁(yè)發(fā)覺(jué)先作阿托品樣藥品研究（解痙）發(fā)覺(jué)較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第147頁(yè)理化性質(zhì)水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第148頁(yè)合成中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第149頁(yè)肝臟代謝主要代謝方式---水解、去甲基產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第150頁(yè)阿片

受體激動(dòng)劑用于各種猛烈疼痛止痛鎮(zhèn)痛活性為Morphine1/10但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少起效快，作用時(shí)間短慣用于分娩疼痛對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小含有解痙作用口服效果較嗎啡好作用及特點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第151頁(yè)四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥阿片受體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第152頁(yè)腦啡肽74年發(fā)覺(jué)在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相同與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用現(xiàn)發(fā)覺(jué)與嗎啡作用相同肽類20各種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。因成癮性，穩(wěn)定性問(wèn)題未能用于臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第153頁(yè)五、阿片受體模型平坦芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面前方共同結(jié)構(gòu)特征為：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第154頁(yè)三點(diǎn)結(jié)合假想受體圖象平坦結(jié)構(gòu)平坦芳環(huán)陰離子部位方向適當(dāng)空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)

堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶空間結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面前方中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第155頁(yè)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥

激動(dòng)劑、拮抗劑、激動(dòng)拮抗劑

內(nèi)啡肽類作用解釋？中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第156頁(yè)鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝?、低毒、非成癮性鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型發(fā)覺(jué)新靶點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第157頁(yè)當(dāng)前一些κ受體激動(dòng)劑如鎮(zhèn)痛新，因?yàn)槠鋵?duì)κ受體結(jié)合選擇性不高，在與κ受體結(jié)合同時(shí)，也能與

受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用尋找專屬性κ受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)覺(jué)高效、低毒非成癮性鎮(zhèn)痛藥1.尋找專屬性κ受體激動(dòng)

P47表2-18中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第158頁(yè)2.提升對(duì)

受體亞型選擇性發(fā)覺(jué)

受體含有可能微小差異二種亞型

1和

2

1受體為純鎮(zhèn)痛受體

2受體與一些副作用相關(guān)如呼吸抑制作用等尋找專屬性

1受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)覺(jué)高效非成癮性鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第159頁(yè)3.新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)可望新型無(wú)成癮性鎮(zhèn)痛藥降低阿片類用量和副反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第160頁(yè)內(nèi)容小結(jié)1，鎮(zhèn)痛藥分類2，嗎啡結(jié)構(gòu)改造和修飾3，半合成鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)類型和代表藥品4，三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說(shuō)5，經(jīng)典藥品：?jiǎn)岱?、哌替啶中樞神?jīng)系統(tǒng)藥物第161頁(yè)提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效藥品作用部位：大腦、延腦和脊髓有一定程度選擇性劑量

，作用強(qiáng)度

，作用范圍

，選擇性

第六節(jié)中樞興奮藥

CentralStimulants中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第162頁(yè)使用時(shí)應(yīng)注意用量過(guò)大時(shí),強(qiáng)烈興奮造成驚厥過(guò)分抑制,危及生命

必須細(xì)心觀察病人用藥后反應(yīng)，注意控制用量中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第163頁(yè)分類：依作用部位分類1，興奮大腦皮層藥品(精神興奮藥)咖啡因、哌醋甲