體外診斷醫(yī)療器械 建立校準物和人樣品賦值計量學溯源性的國際一致化方案的要求

ICS100.10.10

CCSC44

中華人民共和國國家標準

GB/T×××××—××××/ISO21151:2020

體外診斷醫(yī)療器械建立校準物和人樣品賦

值計量學溯源性的國際一致化方案的要求

Invitrodiagnosticmedicaldevices—Requirementsforinternational

harmonizationprotocolsestablishingmetrologicaltraceabilityof

valuesassignedtocalibratorsandhumansamples

（ISO21151:2020,IDT）

（征求意見稿）

××××-××-××發(fā)布××××-××-××實施

GB/T×××××—××××

前?言

本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定

起草。

本文件等同采用ISO21151:2020《體外診斷醫(yī)療器械建立校準物和人樣品賦值計量學溯源性的國際

一致化方案的要求》。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別專利的責任。

本文件由國家藥品監(jiān)督管理局提出。

本文件由全國醫(yī)用臨床檢驗實驗室和體外診斷系統(tǒng)標準化技術委員會（SAC/TC136）歸口。

本文件起草單位：XXXXX

本文件主要起草人：XXXXX

1

GB/T×××××—××××

引??言

在不同實驗室使用不同的體外診斷醫(yī)療器械（invitrodiagnosticmedicaldevices，IVDMD）測定同

一人體樣品的一個被測量應具有等效的數(shù)值結果，限于臨床上有意義的范圍之內(nèi)。只有無論使用何種

IVDMD結果都等效，其使用統(tǒng)一決定限解釋實驗室結果的臨床診斷和治療決定的實踐指南才可能得以

有效實施。檢驗醫(yī)學已采納IVDMD校準向高等級參考標準計量學溯源的原理，作為實現(xiàn)同一被測量不

同IVDMD、不同測量時間或不同測量地點結果等效的基礎。

ISO17511:2020描述了參考測量系統(tǒng)的6種校準等級（參見ISO17511:20205.2至5.7中的情形），它們

滿足校準向高等級參考標準計量學溯源的要求。對于情形5.2、5.3和5.4中的被測量，特定IVDMD的校

準品賦值的計量學溯源性基于已有參考測量程序。情形5.5包含了已有有證參考物質(zhì)或按共識性方案賦

值的國際約定校準品、但無參考測量程序的被測量。情形5.6和5.7包含了既無參考測量程序、又無有證

參考物質(zhì)或國際約定校準品的被測量。情形5.6通過共識性一致化方案實現(xiàn)標準化，本文件描述這種一

致化方案的要求。情形5.7包含了前述溯源模式類別所未涉及的被測量，對這些被測量，計量學溯源性

是溯向IVDMD制造商選定的校準品，不是溯向共同參考標準。在情形5.7中，不同IVDMD的結果可能不

同，彼此之間以及與醫(yī)學決定指南中的決定限之間可能不具可比性。

對情形5.6中的被測量，在技術上很難研制高等級參考標準，因此需要一種基于約定方案的標準化

路徑，以實現(xiàn)兩種或以上IVDMD結果等效。適合情形5.6被測量的一致化過程開發(fā)研究形成本文件要求

的基礎[5][11]。基于一致化方案的結果標準化為特定IVDMD校準品提供溯向該方案的計量學溯源性。一致

化方案由國際團體建立并施行，從而實現(xiàn)不同IVDMD間結果等效，滿足醫(yī)學決定中結果使用的要求。

附錄A提供一個工作示例，用以說明一致化方案的原理及一種實施一致化方案的可能方式。其他方

式也是可能的，有可能會為特定被測量和IVDMD而制定。

2

GB/T×××××—××××

體外診斷醫(yī)療器械建立校準物和人樣品賦值計量學溯源性的國際

一致化方案的要求

1范圍

本文件規(guī)定了一種由國際團體實施的一致化方案的要求，該方案針對無參考測量程序、無適用有證

參考物質(zhì)或國際約定校準品的情況，旨在實現(xiàn)同樣的被測量在兩種或以上IVDMD結果等效。在此情況

下，該一致化方案定義了指定被測量的最高水平的計量學溯源性。

本文件可適用于存在有證參考物質(zhì)或國際約定校準品但由于諸如與人體樣品不具有互換性而不適

用的情況。

注：本文件說明ISO17511:20205.6中描述的賦值和測得值溯源性的情形。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

ISO17511:2020體外診斷醫(yī)療器械建立校準物、正確度控制物質(zhì)和人體樣品賦值計量學溯源性的

要求（Invitrodiagnosticmedicaldevices—Requirementsforestablishingmetrologicaltraceabilityofvalues

assignedtocalibrators,truenesscontrolmaterialsandhumansamples）

注：GB/T21415—2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性（ISO17511：

2003，IDT）

3術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

ISO和IEC維護的用于標準化的術語數(shù)據(jù)庫地址如下：

—ISO在線瀏覽平臺：/obp;

—IEC電子百科：。

3.1

分份aliquot（等分樣品）

已知數(shù)量的均勻物質(zhì)，假定取樣誤差可以忽略不計。

來源：ISO11074:2015

3.2

校準驗證控制品calibrationverificationcontrol

制造商提供的與指定IVDMD配套使用的控制品，用以確定使用與該IVDMD配套使用的終端用戶校

準品能夠?qū)崿F(xiàn)令人滿意的校準。

3

GB/T×××××—××××

3.3

一致化harmonisation

一致化的harmonised

對于檢測指定被測量的人體樣品，在無適用高等級參考物質(zhì)或參考測量程序情況下，通過在校準等

級中應用國際共識方案，實現(xiàn)兩種或以上IVDMD間測定量值（在臨床上有意義的范圍內(nèi)）的等效。

注1：一致化是ISO17511:2020所述的校準等級模式之一，其目的是實現(xiàn)可計量學溯源的人體樣品量值。

注2：一致化是非SI溯源標準化的一種特殊情況，在此情況下，兩種或以上IVDMD的校準向一種國際一致化方案

溯源，該方案定義了指定被測量的最高水平的計量學溯源性，但不具備向SI的溯源性。

注3：“一致化的”是指兩種或以上IVDMD已實現(xiàn)一致化（量值等效）的狀況。

3.4

一致化參考物質(zhì)harmonisationreferencematerial

國際一致化方案中用作校準品的參考物質(zhì)。

注：這些物質(zhì)的技術指標包含在一致化方案中。

3.5

國際一致化方案internationalharmonisationprotocol

一致化方案harmonisationprotocol

在無高等級參考測量程序、無適用有證參考物質(zhì)或國際約定校準品的情況下，由國際團體實施、旨

在實現(xiàn)不同IVDMD檢測相同被測量的量值等效的標準化過程。

注1：對于一個指定的被測量，當無適宜高等級參考系統(tǒng)可用時，一致化方案可用于實現(xiàn)測定值標準化。

注2：一致化方案定義了指定被測量的最高水平的計量學溯源性。

3.6

標準化standardization

標準化的standardized

對于檢測指定被測量的人體樣品，每種“標準化的”IVDMD按規(guī)定的與高等級參考標準（物質(zhì)和/

或測量程序）相聯(lián)系的關系等級進行校準，從而實現(xiàn)兩種或以上IVDMD間的測定量值等效（在臨床上

有意義的范圍內(nèi)）。

注1：IVDMD最好是通過實施可向高等級參考標準溯源的校準系統(tǒng)實現(xiàn)標準化，理想情況是溯源至SI。

注2：不是所有的標準化方式都能使最終測定值溯源至SI，但可能是在不同IVDMD中實現(xiàn)人體樣品結果等效的最

佳可用手段。當出現(xiàn)可提供SI溯源的方式時，這些標準化手段將被取代。

注3：“標準化的”是指兩種或以上IVDMD已實現(xiàn)人體樣品結果標準化的狀況。

4縮略語和符號

CV變異系數(shù)

IVD體外診斷

MD醫(yī)療器械

SI國際單位制

5一致化方案的要求

4

GB/T×××××—××××

圖1顯示本文件所述一致化方案主要步驟的流程圖，后續(xù)分條款給出實施一致化方案的詳細要求和

注意事項。一致化方案的建立和實施是一個或多個一致化機構、IVDMD制造商及監(jiān)管機構間的一種合

作。

國際一致化機構IVD-MD制造商醫(yī)學實驗室

(和其他IVD-MD用戶)

?制定一致化方案

?制備一致化參考物質(zhì)

用終端用戶校準品(當前賦

?判定IVDMD合格

值)校準IVDMD，測量一

?為一致化參考物質(zhì)賦值致化參考物質(zhì)

確認一致化有效性

?建立每種IVD-MD的專

?提供單獨一套確證性一用修正公式

致化參考物質(zhì)

?將適當修正公式應用于

?

確證多個IVDMD結果每種IVDMD

一致化

用校準一致化的IVD-MD

用一致化IVD-MD：

測量確證性一致化參考物

長期維持一致化方案?產(chǎn)生一致化的病人樣品

質(zhì)

結果

?參加使用可互換物質(zhì)的

PT/EQA以評估持續(xù)效

能，并向制造商和

向終端用戶提供最終一致IVD

一致化機構提供反饋

化的IVD-MD

圖1一致化方案步驟流程圖

5.1被測量的描述

應按ISO17511:20204.2所述定義被測量。

5.2不同IVDMD間結果一致性的指標

5

GB/T×××××—××××

5.2.1應根據(jù)基于這些結果所做決定的醫(yī)學用途預先規(guī)定不同IVDMD結果一致性的指標。

5.2.2適用時，應規(guī)定被測量不同水平的一致性指標。

注：這些指標設定了一致化方案是否實現(xiàn)等效結果的判定標準[12][13]。

5.3IVDMD的納入或排除

5.3.1應在一致化方案中說明IVDMD的納入或排除標準。

5.3.2標準應說明下列性能特性：精密度；樣品中被測量的回收率，樣品為一組覆蓋測量區(qū)間且被測

量水平已知的樣品；被測量的選擇性，例如，對于覆蓋大部分檢測區(qū)間的單人份樣品組，不同IVDMD

的測值間表現(xiàn)為比例和線性關系；適用時，其他相關性能特性。

標準宜考慮IVDMD產(chǎn)生的結果如何影響醫(yī)學決定。

宜慎重考慮因選擇性明顯較差而排除一種IVDMD的決定。當與其他聲稱測量相同被測量的

IVDMD結果比較時，一種看似給出較多離群結果的IVDMD可能在醫(yī)學決定中具有更卓越的效用。在

這種情況下，宜重新考慮被測量定義和實際測量的量。

有些IVDMD可能因分析性能不足，在納入一致化方案前需加以改進。例如一種IVDMD需

改進其選擇性或不精密度后才能納入一致化方案。

5.4一致化方案所需的一致化參考物質(zhì)

5.4.1應說明一致化方案所需物質(zhì)及其持續(xù)可獲得性。

這些物質(zhì)可能是保存期和樣品量有限的一組人體樣品盤。這些物質(zhì)僅能在有限時間內(nèi)供執(zhí)行

一致化方案使用。

其他類型的物質(zhì)可能包括：混合人體樣品，添加了被測量的單一或混合人體樣品，或含被測

量的其他制備物，它們不滿足有證參考物質(zhì)或國際約定校準品的要求，當使用這些物質(zhì)時，它們宜與終

端用戶IVDMD實測樣品類型盡量接近（基質(zhì)匹配）（見5.4.9關于一致化參考物質(zhì)互換性要求）

5.4.2一致化參考物質(zhì)的數(shù)量和量值應適用于相關IVDMD的測量區(qū)間，滿足一致化方案實施的需要。

5.4.3應足夠詳細地描述這些物質(zhì)的制備，以便制備具有相似特性的替換批物質(zhì)。

5.4.4當使用人體樣品或源于人體樣品的物質(zhì)時，描述中應提供用于選擇人體樣品所用的特性和標準。

這些特性和標準應考慮從中選擇樣品提供者的人群，健康或疾病情況及提供者應滿足的樣品采集要求。

5.4.5應描述一致化方案所用物質(zhì)的采集、處理、儲存和運輸程序。

5.4.6應說明添加成分（如被測量、與被測量相似的物質(zhì)、穩(wěn)定劑）的來源和純度。

5.4.7應確定并保證這些物質(zhì)在預期使用期間的穩(wěn)定性。應確認任何穩(wěn)定化和儲存程序的影響，使其

滿足預期用途。

注1：冰凍和融化可能改變待測人體樣品中被測量的量值或基質(zhì)。

注2：也需考慮一致化參考物質(zhì)在運輸和用戶所在地儲存中的穩(wěn)定性。

5.4.8應設計制備這些物質(zhì)及其等分樣品的程序，以盡可能保證均勻性。應提供關于分裝物質(zhì)間均勻

性保證程序的說明。

6

GB/T×××××—××××

注：對單人份等分樣品這類物質(zhì)，由于數(shù)量有限，可能難以通過分裝取樣進行均勻性確認?？梢栽O計用于這些物質(zhì)

制備和分裝的程序，以盡可能保證均勻性，例如，在分裝過程中對大體積血清進行混合。

5.4.9應提供關于這些物質(zhì)與人體樣品的互換性的說明，適當時，應進行互換性評估[14]。

在某些情況下，如使用單人份樣品盤的情況，可不必進行互換性確認，但宜考慮任何穩(wěn)定化

程序?qū)Q性的潛在影響。宜考慮可能的樣品特異的影響，如來自干擾物質(zhì)的影響，因這些影響可能會

影響一個或多個單人份樣品作為一致化參考物質(zhì)的適用性，宜包括這些單人份樣品結果的剔除標準。

當物質(zhì)數(shù)量有限且可假定后續(xù)批次的互換性可接受時，可用不同批次的物質(zhì)進行互換性確認。

這種假定意味著對制備過程的適當控制，保證與確認互換性的那批物質(zhì)的指標一致。不同批次物質(zhì)的各

種特性可能不同，或在物質(zhì)儲存中發(fā)生變化，因此，需重新評估互換性。

當為了增加穩(wěn)定性或提高被測量量值（如濃度）而使用添加劑時，或當涉及制備過程（如混

合人體樣品）時，應確認互換性。

注：添加劑或混合可改變預期用于待測人體樣品的基質(zhì)。

當使用非人體樣品的一致化參考物質(zhì)時，應確認互換性。

5.5一致化方案參加者測量一致化參考物質(zhì)量值

5.5.1應描述測量一致化方案所用物質(zhì)的樣品處理程序和量值測量方案。

樣品處理信息應足夠詳細，保證所有參加者使用相同程序。這些信息需考慮樣品接收、儲存

和處理程序，測量準備，以及廢物處置。

5.5.2應設定下列兩種或其中一種參數(shù)的指標：每種IVDMD的多次測量的標準差和平均結果的不確

定度。要符合不確定度指標，可能在測量過程中對多種方差來源（多個器械、多批試劑、多次校準、多

天測量）進行采集。平均結果的最佳估計可能需就某種方差來源進行多次測量，但多次測量可能會增大

結果中的標準差。無論如何，一種IVDMD，若不能符合不確定度或標準差指標，有可能會因此被排除

在一致化過程之外。

5.6為一致化方案中使用的每種一致化參考物質(zhì)賦予單一量值

5.6.1應描述為一致化方案所用物質(zhì)賦予量值的程序。

5.6.2應描述賦值過程的科學依據(jù)，科學依據(jù)應解釋參考物質(zhì)的賦值過程可實現(xiàn)兩個或以上終端用戶

IVDMD人體樣品檢測結果的等效這一預期用途的原因。

5.6.3應描述為一致化方案所用物質(zhì)賦予量值（如濃度）的分析和統(tǒng)計過程及數(shù)學算法。

5.7用一致化參考物質(zhì)改進每種IVDMD校準等級以實現(xiàn)不同IVDMD對人體樣品的一致化結果

5.7.1應改進每種IVDMD已有的校準等級以實現(xiàn)人體樣品結果一致化。

5.7.2應在一致化方案中描述改進用于為人體樣品賦予量值的IVDMD校準等級的一般方法，使其與

一致化方案中其他IVDMD的量值等效。

5.7.3應由每個制造商根據(jù)其制造過程制定建立和應用改進校準等級的一致化算法。

注：不同制造商建立和應用一致化算法的詳細過程可能不同。

7

GB/T×××××—××××

可考慮采用以下方式應用一致化算法為人體樣品賦予結果以實現(xiàn)一致化的結果（見圖2）：

將基于一致化算法的校準修正應用于IVDMD當前測量結果，不改變現(xiàn)有終端用戶（產(chǎn)品）校準

品的賦值。此修正將在校準等級中的終端用戶（產(chǎn)品）校準品與人體樣品賦值之間增加一個附加步

驟。

制造商可以根據(jù)一致化算法重新為其終端用戶（產(chǎn)品）校準品賦值。此重新賦值將在校準等級中的

常設測量程序和終端用戶校準品之間增加一個附加步驟。

制造商可以根據(jù)校準算法重新為其工作校準品賦值，校準算法由此傳播到終端用戶（產(chǎn)品）校準品。

此重新賦值在校準等級中的選定測量程序和工作校準品之間增加一個附加步驟。

物質(zhì)測量程序

有證參考物質(zhì)純物質(zhì)適合用途的純物質(zhì)純度評

m.1.()p.1.

不適用定測量程序不適用

()()

純物質(zhì)的一級參考測量程

p.2.

一級校準品不適用序如重量法不適用

m.2.()()()

用于個使用自定義校

一致化參考物質(zhì)，可互換p.3.(n)

m.3.準的一致化前的國

參考物質(zhì)如人樣品盤和或混IVDMD()

a(/際一致化賦值方案

%rum.3合人樣品；用于實施一致化賦

)

值計劃

制造商選定

p.4.用

測量程序應

制造商工作校準品主校.

6

m.4.(p

準品或

)制造商常設一

致

p.5.p

.

測量程序、5?；?/p>

終端用戶校準品

.用公

4

bm.5.IVDMDp

%rucal多批式M

()D

一致化的可V

I

D

p.6.IVD在

c帶結果的病人樣品MD

u(y)%ru(y)m.6.

a參考物質(zhì)[m.3]賦值的相對合成不確定度，由下式計算：

%rum.3=%ruRw-p.3

式中%ruRw-p.3為測量程序[p.3]在重復性條件下的相對標準差（CV%），即一致化參考物質(zhì)[m.3]

賦值方案的不確定度。

bIVDMD校準品[m.5]賦值的相對合成不確定度，由下式計算：

222

%rucal=√(%rum.3+%ruRw-p.4+%ruRw-p.5)

式中%ruRw-p.4和%ruRw-p.5代表校準等級中每種可用測量程序的相對標準不確定度。

8

GB/T×××××—××××

c終端用戶IVDMD被測量報告值的相對合成標準測量不確定度，由下式計算：

22

%ru(y)=√(%rucal+%ruRw-p.6)

式中%ruRw-p.6基于長期精密度（重復性測量條件）的終端用戶IVDMD的相對標準不確定度。

圖2校準等級——由國際一致化方案定義的被測量（無有證參考物質(zhì)；不可溯源至SI）。

物質(zhì)[m.1]和[m.2]及測量程序[p.1]和[p.2]不適用

[來源：ISO17511:2020,5.6,圖5]

5.7.4用于為人體樣品賦予量值的方法應對終端用戶透明，并且應是IVDMD終端用戶自動化校準過

程的組成部分。

5.7.5制造商應在終端用戶文件中說明為實現(xiàn)人體樣品結果一致化而采用的方法。

5.7.6在確定終端用戶校準品的合成標準不確定度時，應包括一致化過程所增加步驟的不確定度。不

確定度結果應符合5.2的要求。

注：此附加步驟的不確定度是應用校準算法后達到的一致程度的衡量指標。每種IVDMD的這一不確定度由用于

證明一致化過程有效性（見5.9）的人體樣品盤平均偏倚的標準誤確定。

5.8為校準驗證控制品賦予量值

5.8.1當提供校準驗證控制品時，制造商應提供用于為這些控制品賦予量值和標準不確定度的文件。

注：制造商在實施一致化方案過程中可包括工作校準品和終端用戶校準品以及校準驗證控制品。在這種情況下，為

終端用戶校準品賦值的過程也可用于校準驗證控制品賦值。

5.9一致化方案的有效性

5.9.1應依據(jù)單人份樣品或其他可互換樣品結果，確認一致化方案實現(xiàn)不同IVDMD等效結果的有效

性。

注：用于確認已實現(xiàn)等效結果的標準在5.2中做了規(guī)定。用于確認已實現(xiàn)一致化的樣品應符合5.4給出的要求。

5.9.2用于確認不同IVDMD已實現(xiàn)結果等效的樣品應不同于用作一致化參考物質(zhì)的樣品。

5.10一致化方案隨時間推移的可持續(xù)性

5.10.1應描述隨時間推移保持一致化的過程，描述應足夠詳細，以使有能力的機構能夠開發(fā)和應用過

程所需的任何物質(zhì)和其他資源。

宜從至少一個組織獲得維持一致化方案所需資源的承諾。

5.10.2應描述用于一致化的替換批次物質(zhì)的制備和確認。

注：用于可持續(xù)性的樣品類型可以不同于用于初始一致化過程的樣品類型。

應說明溯源至原始一致化方案的計量學溯源性。

應提供替換批次一致化物質(zhì)賦值不確定度的評定指南，并應考慮與批次間一致性保證過程有

關的合成不確定度。

9

GB/T×××××—××××

5.10.3應提供長期維持一致化的監(jiān)測建議。

注1：監(jiān)測或認證計劃可由建立一致化方案的機構或合作機構提供。

注2：有一個或多個機構承諾為本文件適用的被測量一致化提供監(jiān)測。

用于監(jiān)測的樣品應是人體樣品或與人體樣品可互換的樣品[15][16]。

應提供關于適合監(jiān)測的物質(zhì)的建議，包括：制備說明，目標量值（如濃度），量值的賦予，

確定一致化得以保持的監(jiān)測結果的評價標準，以及，對不符合評價標準的IVDMD，通知其供應商的說

明。

一致化標準宜與5.2中規(guī)定的標準相同。

5.10.4應就重新評估繼續(xù)保持一致化的頻率提出建議。

5.11未納入初始組的IVDMD的一致化

5.11.1應描述未納入初始組的IVDMD的一致化過程，初始組是指參與原始一致化方案建立和驗證的

IVDMD組。

注1：實施一致化方案時宜包括盡可能多的IVDMD。

注2：未能滿足入組性能要求（見5.3）的IVDMD，當其性能得到改進，滿足入組要求時，需要一個一致化過程。

注3：可引入原始一致化方案最初實施時尚不存在的新IVDMD。

注4：一種新的某種被測量的IVDMD，其臨床性能與其他已經(jīng)在用的器械不同，可能會不符合現(xiàn)有一致化方案的

納入條件。這種新的IVDMD的結果在醫(yī)學決定中的效能有可能優(yōu)于其他在用的器械。

6使用說明中提供的計量學溯源性信息

應符合ISO18113體外診斷醫(yī)療器械——制造商提供的信息（標示）——第2部分專業(yè)用體外診斷

試劑7.5之要求。所提供信息宜表明校準等級中使用了一致化方案并指出一致化方案的負責機構。

示例：本[插入被測量名稱]校準等級按照[插入專業(yè)機構名稱]制定的國際一致化方案執(zhí)行。

10

GB/T

×××××—××××AA

附錄A

（資料性附錄）

一致化方案工作示例

A.1引言

以下示例介紹一致化方案的原理，描述實施一致化方案的一種可能方式。對于特定的被測量和IVD

MD也可能建立其他方式。不應將此示例視為推薦的方法。

本附錄所述步驟涉及以電子表格形式提供的計算示例，這些示例見ISO網(wǎng)站

/iso/21151/ed-1/en/。

A.2被測量的描述

本被測量是人血清中以任意單位/升（U/L）測量的R肽（一種虛構的被測量，用于示例）。R肽是

一種具有基因變異體的多肽，包含68-98氨基酸，在血漿和血清中與至少一個其他肽結合，以復合物的

形式存在，每個結合肽都有可變數(shù)量的糖基化位點。R肽在血漿中以低濃度存在，在胰腺癌中升高。R

肽在4-8℃保存的血液中至少穩(wěn)定24小時，在-70℃保存的血清中至少穩(wěn)定1年（對于真實的被測量可能

會提供引文）。

A.3IVDMD性能規(guī)范

設定分析性能規(guī)范的方法推薦宜優(yōu)先考慮測量性能對臨床結果的影響或被測量的生物學變異

[12][13]。

R肽的個體內(nèi)和組內(nèi)生物學變異估計分別為10%和30%，由此，生物學變異模型給出下列合適的IVD

MD性能規(guī)范：

以變異系數(shù)（CV）表示總不精密度≤5%

平均偏倚在所有IVDMD對病人樣品賦值的±8%內(nèi)

本示例中規(guī)定的性能規(guī)范僅用于說明，目的是為一致化方案如何開展和實施提供一個簡化示例。在

為給定的被測量設計一致化方案時，擬選用的性能規(guī)范應適合該特定被測量，并根據(jù)公開發(fā)表的指南進

行定義[l2][13]。

A.4一致化方案中的IVDMD納入標準

納入本一致化方案（對于血清中R肽物質(zhì)的量濃度這一被測量）的IVDMD應具有下列性能特性：

對于一組覆蓋大部分測量區(qū)間的人體樣品盤，參考區(qū)間上限附近濃度處實驗室內(nèi)總不精密度（按照

CLSI指南EP05[3]），以CV%表示，應≤5%。

考慮納入一致化方案的IVDMDs兩兩之間在檢測結果上具有比例和線性關系。兩者關系可接受的

標準是單一結果離兩種IVDMD所有結果加權Deming回歸線的偏差最大為10%，以及截距的

95%置信區(qū)間包含零。

在比較中，若具有離群值的樣品少于人體樣品總數(shù)的10%，可剔除這些樣品的結果。

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表A.1中的四種IVDMDs符合性能要求，納入本一致化方案示例中。

表A.1人血清R肽測量IVDMD舉例

ABCD

測量區(qū)間10-500U/L2-225U/L10-500U/L20-700U/L

陽性結果參考區(qū)間上限50U/L20U/L45U/L70U/L

參考區(qū)間上限實驗室內(nèi)不精密度(CV)3.7%3.9%3.4%3.6%

A.5一致化參考物質(zhì)

A.5.1制備一組120例單人份血清的樣品盤，用作本方案的一致化參考物質(zhì)。80例樣品用于一致化實驗

設計，其余40例樣品用于確認一致化方案的有效性。

A.5.2供者需滿足如下要求（注意，人體樣品指標沒有要求，僅用于提供示例）：

25%無已知慢性疾病，R肽、胰淀粉酶、脂肪酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)

肽酶、總膽紅素和血紅蛋白篩查值在參考區(qū)間內(nèi)。

75%R肽值均勻分布在5個區(qū)段中，它們分別代表參考區(qū)間上限和測量區(qū)間上限之間隔的20%，R

肽值用將納入一致化方案的一種IVDMD測定。

A.5.3按CLSIC37指南收集處理血清，無混合或過濾步驟。棄去被鑒定為溶血、黃疸、混濁或傳染病

標志物陽性的供者血清。將每個供者單元保持在4-8℃，在分裝期間攪拌以保證均勻性，采血后24小時

內(nèi)，在4-8℃下制備0.5ml的等分樣品，并將其裝于帶有O型硅膠環(huán)的聚丙烯冷凍瓶中，在-70℃或更低

溫度下冷凍。每個人體樣品約有360份等分樣品。將等分樣品通過干冰運送至一致化方案參與單位。

A.5.4假定這些儲存在-70℃或更低溫度的單人血清與新采集樣品是可互換的。這一認定是基于CLSIC

37[2]收集和處理程序的使用，并且注意血液和血清處理，使之與臨床樣品的人血清處理相似。已有文

獻報告證明，單次凍融循環(huán)不改變R肽的回收，用5種市售IVDMD測定，在-70℃下冷凍的等分樣品在1

年內(nèi)穩(wěn)定（對于真實的被測量可能會提供引文）。

A.5.5超過1年的儲存樣品的穩(wěn)定性將通過每半年一次的測量進行確認，從上述6組供者類型和濃度區(qū)

段組合的每一組抽取4例代表性等分樣品，用初始方案中的IVDMD進行測量。若測定值在初始制備時

測定值的±5%以內(nèi)，則認為樣品是穩(wěn)定的（見A.10示例）。

A.6為一致化參考物質(zhì)賦予量值

A.6.1以符合一致化方案納入標準的所有IVDMDs結果的均值為每個血清樣品的R肽賦值，賦值方法

選擇取決于IVDMD數(shù)目和數(shù)據(jù)分布，賦值的實驗設計如下。

A.6.1.1在3天中每天一式三份測量每種等分樣品，每天對每種IVDMD進行新的校準。在進行等分樣

品測量前，對制造商內(nèi)部質(zhì)量控制和其他質(zhì)量參數(shù)進行驗證，使之符合指標要求。每天使用相同的IVD

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MD、相同批次的試劑和校準品進行測量?？梢蕴蕹捎阱e誤或與同一樣品的其他結果明顯不同的離群

值。對于一個給定IVDMD，可以剔除3個重復測量結果中的單個離群值，或者，若一個樣品的所有3個

結果都明顯不同于其他測量日的結果，可以剔除全部這3個結果，這個樣品剩下的所有結果的平均值將

作為給定IVDMD的結果（電子表格中的MD）。在工作示例電子表格文件“數(shù)據(jù)”選項卡中重復測量結

果中無離群值，故所有數(shù)據(jù)都用于后續(xù)分析。

注：在本示例研究中，認為需對日間變化進行抽檢，以減少此方差分量對平均估計值準確性的影響。在其他研究設

計中，可對不同IVDMD、試劑批次和/或校準事件進行抽驗。

A.6.1.2參閱工作示例電子表格文件選項卡“分析1”。計算每個樣品所有IVDMDs檢測結果的均值作

為該樣品的初始均值（AV列）。繪制各IVDMD對各樣品檢測平均值與初始均值的關系圖。對散點圖進

行目視檢查以識別與其他結果顯著分離的離群值的樣品。若需要，可以使用離群值統(tǒng)計檢驗確認目視觀

察結果。本示例只使用了視覺離群值檢查。在本示例中，IVDMDB有兩個離群值，IVDMDC有一個離

群值。從所有IVDMD的數(shù)據(jù)中刪除至少一個IVDMD結果為明顯離群值的樣品。這種離群值可能是由于

給定IVDMD的樣品特異的影響，是對被測量選擇性不足的表現(xiàn)。有必要剔除被一個IVDMD識別為離群

值的樣品的所有結果，以避免剔除一個給定IVDMD數(shù)據(jù)時給所有IVDMD平均值計算帶來偏倚。大于10%

的樣品被識別為離群值的IVDMD將被移出一致化方案，并對剩余的IVDMD重新進行離群結果評估。在

本例中，從數(shù)據(jù)中剔除三個樣品（ID42、70和71，離群值以黃色突出顯示）的結果，所有IVDMD都進

入下步一致化方案。

A.6.1.3參閱工作示例電子表格文件選項卡“分析2”。從數(shù)據(jù)中剔除前一步中識別出的具有離群值的

樣品的所有結果。重復測量結果的標準差（SD）從樣品的低濃度到高濃度（BT-BW列）增加了10倍多。

因此，加權Deming回歸以變異性（SD）與濃度成比例為假設條件（如CLSI指南EP09[4]所述），因而用于

每種IVDMD的每個剩余樣品結果的平均值（AQ-AT列）對去除離群值的所有IVDMDs平均值（AU列）

的回歸。檢查回歸線，在濃度值區(qū)間內(nèi)，結果偏離線性響應超過10%的任何IVDMD，將被移出一致化

方案。在本示例中，每種IVDMD的所有結果在數(shù)據(jù)區(qū)間內(nèi)具有線性響應，因而均保留在一致化方案中。

另外，由9個重復測量值計算每個樣品的CV（見BE-BH列），每種IVDMD的所有樣品值的綜合CV（BO-BR

列）均<5%。檢查接近決定限的單個樣品（BE-BH列，樣品ID13-24）的CV，確認在一致化方案納入標

準規(guī)定的濃度下，每種IVDMD的CV＜5%。所有IVDMD的全部剩余數(shù)據(jù)均可接受并保留。去除離群值

的所有IVDMD平均值（AU列）成為賦予每個樣品的濃度值，這些樣品用作一致化參考物質(zhì)。

A.7建立IVDMD專用一致化算法

一致化方案中納入的IVDMD代表每個制造商的測量程序。用一致化參考物質(zhì)的認定值與每種IVD

MD測量值之間的關系推導IVDMD專用一致化算法，將此公式應用于每個對應制造商的校準等級，從而

實現(xiàn)所有IVDMD檢測人體樣品結果的一致化。如何推導公式以及如何應用公式為人體樣品賦值的細節(jié)

由每個制造商負責，可能包括產(chǎn)權信息。因此，一致化方案指明此過程的存在，但不提供制造商如何實

施該過程的詳細數(shù)學或程序說明。本示例采用一種可能的方式建立和應用基于一致化算法的校準校正，

旨在說明概念，不代表一種推薦方法。

注：IVDMD的數(shù)量、校準品和試劑的批次數(shù)量、重復測量和其他實驗設計細節(jié)，由每個制造商根據(jù)為實施該測量

程序而生產(chǎn)的IVDMD的性能特性和制造商內(nèi)部校準過程確定。

A.7.1參閱示例文件電子表格選項卡“分析3”。檢查一致化參考物質(zhì)賦值與給定IVDMD平均測定值之

間的相對差值圖（以J-M列中自然對數(shù)的差值表示），以確定測量區(qū)間內(nèi)的散點是否近似恒定。在本例

13

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中，在測定值區(qū)間內(nèi)各IVDMD的散點保持不變，說明IVDMD的結果之間存在比例關系，IVDMD之間

人體樣品值可實現(xiàn)一致化。

注：在本示例研究中，IVDMD之間的一些相對差異（以百分數(shù)表示）在數(shù)值較小的量值下較大，因此以百分差異

表示的數(shù)據(jù)圖可能會呈現(xiàn)其性能的偏態(tài)圖像。為防止這種不當偏態(tài)，使用自然對數(shù)的差值。

A.7.2參閱示例文件電子表格選項卡“分析4”。如電子表格“分析2”所示，用加權Deming線性回歸建

立一致化參考物質(zhì)認定值與每種IVDMD測量值之間的關系。線性回歸參數(shù)列于B列，用作為終端用戶校

準品賦值的一致化算法。當截距與零顯著不同時，如MDB和MDD，制造商可以選擇將數(shù)據(jù)劃分為低值

和高值兩組，為兩個不同的濃度區(qū)間建立兩種一致化算法。在本例中，制造商B選擇不劃分數(shù)據(jù)，制造

商D選擇將數(shù)據(jù)劃分為由樣品ID1-25和ID26-80代表的兩個濃度組?？捎昧硗獾姆椒▌澐謹?shù)據(jù)或擬合關

系，所選示例說明不同制造商可使用不同方式建立一致化算法。

A.7.3在示例文件電子表格選項卡“分析4”中，各制造商已根據(jù)各自的標準操作程序，用原有工作校

準品校準常設測量程序，為其終端用戶校準品賦值（H列）。在此示例中，每個制造商用這些IVDMD的

回歸派生參數(shù)為每個終端用戶校準品賦予一個新的值（J列），此值將實現(xiàn)IVDMD間結果一致化?；貧w

派生參數(shù)來自電子表格選項卡“分析2”，在電子表格選項卡“分析4”中顯示為一致化算法（I列）。

A.7.4圖A.1顯示本過程如何改變校準等級。帶有由一致化算法算出的新賦值的終端用戶校準品，將

按各自測量程序，用于終端用戶IVDMD的校準。本一致化步驟的不確定度通過下文A.9.5所述一致化

方案有效性確認進行評定。

一致化前應用一致化方案后

制造商內(nèi)部制造商內(nèi)部

參考物質(zhì)參考物質(zhì)

制造商選定制造商選定

測量程序測量程序

制造商工作制造商工作

校準品校準品

制造商常設制造商常設

測量程序測量程序

終端用戶終端用戶

校準品校準品

一致化

終端用戶

公式

IVDMD

帶結果的調(diào)整的終端

病人樣品用戶校準品

終端用戶

IVDMD

帶結果的

病人樣品

圖A.1一致化算法應用于終端用戶校準品前后的校準等級

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注：在本例中，一致化算法應用在終端用戶校準品環(huán)節(jié)。如5.7.3所述，也可以在制造商內(nèi)部參考物質(zhì)或制造商工作

校準品環(huán)節(jié)建立和應用一致化算法。

A.8為校準驗證控制品賦值

若制造商向終端用戶提供預期用于其IVDMD的校準驗證控制品，以驗證執(zhí)行了正確的校準，則控

制品的賦值應按類似于例A.7所述用于終端用戶校準品的制造商賦值程序進行，不再為此提供示例。

A.9確認一致化方案有效性

A.9.1在本例中，使用一致化方案中的每種IVDMD測量一組40例單人份樣品確認組，確認一致化方

案的有效性。每種IVDMD經(jīng)各自終端用戶校準品校準，此時的校準品已按一致化方案被賦予新的調(diào)整

值。注意，確認組人體樣品是與一致化方案中用作一致化參考物質(zhì)的樣品一同制備的，但未被用于一致

化方案為終端用戶校準品賦值。

A.9.2按一致化活動開始時設定的標準，與所有IVDMD病人樣品賦值的平均偏倚宜在±8%之內(nèi)。

A.9.3如例A.6所述的實驗設計能被用于確認一致化方案的有效性。注意，該確認實驗是用每種IVD

MD進行的一組新的測量，IVDMD使用帶有新調(diào)整值的終端用戶校準品進行校準，新調(diào)整值按例A.7確

定的一致化算法進行賦值。

A.9.4參閱示例文件電子表格選項卡“分析5”，增加具體示例。初始用每種IVDMD測量編號1-80的

樣品時，也同時測量了編號81-120的預留人體樣品。每個預留樣品的賦值采用所有IVDMDs在檢查并

剔除含有離群值樣品后的均值（C列），剔除標準與80例一致化參考物質(zhì)所用標準相同。示例電子表格

中未顯示這40例樣品的完整數(shù)據(jù)集。

A.9.5應用一致化算法后的每種IVDMD重新測量預留人體樣品，列出三次重復測量的平均值（D-

G列），它們對預留人體樣品賦值的加權Deming回歸的斜率、截距和小的離散點結果現(xiàn)在變得一致（K列

下的回歸圖），差值圖（W列下）中顯示的平均偏倚符合一致化標準。為了比較，也給出每種IVDMD

在制造商建立一致化算法之前的原始數(shù)據(jù)的差值圖（在AD列下）。這些預留樣品數(shù)據(jù)證明，本一致化方

案建立的一致化算法有效，實現(xiàn)了預期的4種IVDMD間的結果等效。

A.9.6再次參閱示例電子表格文件選項卡“分析5”。用此預留樣品組計算校準等級中附加的一致化步

驟的不確定度。相對用于建立一致化算法的初始學習組，該預留組可視為確認樣品組。因是一組獨立的

測量，也因樣品量較小，此確認組提供一個更保守的不確定度估計。基本假設是：

變異與濃度成比例，因此在每種IVDMD的測量區(qū)間內(nèi)相對不確定度保持恒定，

一致化過程提供了有效的比例性調(diào)整，使截距為0，并且

只要調(diào)整后的剩余偏移滿足一致化方案要求，剩余偏倚在不確定度評定中不起作用。

在這些假設下，用樣品相對偏差結果（每個樣品三次重復的平均值）分布計算IVDMD偏倚的標準

誤，作為該IVDMD一致化步驟的標準不確定度，如示例電子表格文件選項卡“分析5”P-S列47行（黃

色突出顯示）所示。將一致化步驟的標準不確定度與校準等級中其他步驟的不確定度合并，評定賦予終

端用戶校準品的合成標準不確定度。如果無法做出上述假設，則需使用另種不確定度評定方法。

A.10一致化方案的可持續(xù)性

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本例詳細說明了關于一致化方案可持續(xù)性的概念，但未提供詳細的實驗設計和數(shù)據(jù)分析示例。實驗

設計需要考慮一些細節(jié)，例如，要包括的代表性IVDMD數(shù)量，要包括的校準品和試劑批次數(shù)量，重復

測量數(shù)和其他細節(jié)，以便為所作結論提供適當?shù)慕y(tǒng)計置信度

A.10.1按照例A.5所述的一致化參考物質(zhì)和確認樣品制備方法產(chǎn)生了約360份人體等分樣品。在完

成納入方案的IVDMD的初始一致化方案和一致化有效性確認后，仍有約300份可用。X機構制備了初始

一致化參考物質(zhì)，也將儲存這些物質(zhì)供后續(xù)使用。

A.10.2Y機構組織和管理一致化方案，負責協(xié)調(diào)制造商和X機構，確認儲存的一致化參考物質(zhì)的穩(wěn)

定性和IVDMD間結果的持續(xù)一致化。在本示例中，每2年組織一次樣品的替換，包括24例人體樣

品，對應初始6種供者類型和濃度區(qū)段組合中每種組合的4例樣品，這些樣品是按例A.5所述說明重新

制備的，覆蓋一致化參考物質(zhì)的濃度區(qū)間。用已按原方案一致化的代表每個測量程序的IVDMD測量這

24例新制備人體樣品的冷凍等分樣品和24例同樣覆蓋上述供者類型和濃度區(qū)段組合的儲存的一致化參

考物質(zhì)冷凍等分樣品?？刹捎妙愃评鼳.6的實驗設計。例A.10.2的數(shù)據(jù)分析分三部分。

A.10.2.1數(shù)據(jù)分析的第一部分決定IVDMD結果是否支持一致化的可持續(xù)性。計算每種IVDMD測量的

24例新制備人體樣品結果的平均值及其不確定度，計算每種IVDMD的每份樣品與所有IVDMD平均值的

偏倚。若偏倚在初始制定的標準內(nèi)，即平均偏倚滿足所有IVDMD對病人樣品賦值的±8%（例A.3），則

認為IVDMD一致化的可持續(xù)性是可接受的。若所有或大部分IVDMD的偏倚符合標準，則IVDMD間的

一致化狀態(tài)是可接受的。如果一致化狀態(tài)不可接受，則在確認一致化參考物質(zhì)保持穩(wěn)定后，可重新實施

一致化方案（例A.10.2.2）

A.10.2.2數(shù)據(jù)分析的第二部分評估一致化參考物質(zhì)相對于新制備的樣品是否保持穩(wěn)定。計算每種IVD

MD新測量的24例新的人體樣品和24例儲存的一致化參考物質(zhì)結果的平均值，計算每種IVDMD的樣品類

型間的平均偏倚，并與所有IVDMD對病人樣品賦值的±8%的平均偏倚標準（例A.3）比較。若所有或

大多數(shù)IVDMD符合標準，則支持一致化參考物質(zhì)保持穩(wěn)定的結論。

A.10.2.3數(shù)據(jù)分析的第三部分評估一致化參考物質(zhì)賦值是否保持穩(wěn)定。計算每種IVDMD的24種儲存

的一致化參考物質(zhì)的最近測量結果平均值與它們的賦值之間的偏倚及其不確定度。若包括不確定度的偏

倚滿足平均偏倚在所有IVDMD病人樣品賦值±8%的標準（例A.3），則認為賦值是穩(wěn)定的。若所有IVDMD

與賦值之間的偏倚均可接受，則可以得出一致化參考物質(zhì)賦值保持穩(wěn)定的結論。

A.10.2.4在例A.10.2.2和A.10.2.3中，不可接