臨床瑞舒伐他汀藥物適應癥、常規(guī)劑量、特殊人群用藥、不良反應、禁忌證、注意事項及藥物監(jiān)控等合理用藥要點

臨床瑞舒伐他汀藥物適應癥、常規(guī)劑量、特殊人群用藥、不良反應、禁忌證、注意事項及藥物監(jiān)控等合理用藥要點適應癥口服給藥片劑、分散片、膠囊1、適用于經飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療、減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（Ⅱb型）。2、也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。常規(guī)劑量口服給藥片劑、分散片、膠囊1、常用起始劑量為5mg，一日一次，起始劑量的選擇應綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應的潛在危險性。2、對于那些需要更強效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數患者的血脂水平；如有必要，可在治療4周后調整劑量至高一級的劑量水平。3、每日最大劑量為20mg。4、可在一天中任何時候給藥，可在進食或空腹時服用。特殊人群用藥妊娠分級：X級（孕婦禁用）。哺乳分級：L3級（中等安全）。肝腎功能不全者用藥

1.腎功能損害，內生肌酐清除率

<30mL/min/1.73m^2，非透析者：起始劑量，5mg口服，每日1次；最大劑量，10mg口服，每日1次；肝功能損害者：合并活動性肝病患者禁用。3.亞洲人：起始劑量，建議5mg口服，每日1次。4.與環(huán)孢霉素聯用：最大劑量5mg口服，每日1次。5.與吉非貝齊聯用：盡可能避免；如必需聯合用藥，起始5mg口服，每日1次，最大劑量10mg/d。6.與阿扎那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、或司美匹韋聯用：起始劑量5mg口服，每日1次，最大劑量10mg口服，每日1次。不良反應常見不良反應1、治療時間15周（1）最常見致停藥不良反應肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛；消化系統(tǒng)：腹痛，惡心。（2）發(fā)生率≥2%全身反應：虛弱；神經系統(tǒng)：頭痛；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛；消化系統(tǒng)：腹痛，惡心。2、治療時間12周（1）瑞舒伐他丁5mg，發(fā)生率≥2%全身反應：虛弱（2.4%）；神經系統(tǒng)：頭痛（5.5%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.8%），便秘（2.1%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（3.1%）。（2）瑞舒伐他丁10mg，發(fā)生率≥2%全身反應：虛弱（4.9%）；神經系統(tǒng)：頭痛（3.5%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.5%），便秘（2.1%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（2.1%）。（3）瑞舒伐他丁20mg，發(fā)生率≥2%全身反應：虛弱（0.9%）；神經系統(tǒng)：頭痛（8.5%）；消化系統(tǒng)：便秘（2.8%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（1.9%）。（4）瑞舒伐他丁40mg，發(fā)生率≥2%全身反應：虛弱（2.7%）；神經系統(tǒng)：頭痛（5.5%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.4%），便秘（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（2.8%）；泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、血尿。（5）瑞舒伐他丁5-40mg，發(fā)生率≥2%全身反應：虛弱（2.6%）；神經系統(tǒng)：頭痛（5.0%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.1%），便秘（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（1.3%）。（6）其他不良反應神經系統(tǒng)：頭暈；免疫系統(tǒng)：過敏（包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫）；消化系統(tǒng)：胰腺炎；實驗室異常：尿常規(guī)蛋白尿陽性，顯微鏡下血尿，肌酸磷酸激酶、轉氨酶、葡萄糖、谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶和膽紅素升高；內分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能異常。3、瑞舒伐他丁40mg，平均治療時間1.7年發(fā)生率≥2%神經系統(tǒng)：頭暈（4.0%），頭痛（6.4%）；消化系統(tǒng)：腹痛（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（12.7%），關節(jié)痛（10.1%）；代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)：肌酸磷酸激酶升高（2.6%），谷丙轉氨酶高于三倍正常上限（2.2%）。4、瑞舒伐他丁20mg，平均治療時間2年（1）最常見致停藥不良反應肌痛，糖尿?。?.8%），HbA1c顯著升高0.1%，HbA1c>6.5%。（2）發(fā)生率≥2%消化系統(tǒng)：便秘（3.3%），惡心（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（7.6%），關節(jié)痛（3.8%）；代謝/營養(yǎng)系統(tǒng)：糖尿?。?.8%）。5、上市后不良反應神經系統(tǒng)：抑郁，睡眠紊亂（包括失眠及夢魘），外周神經病變，認知衰退（如失憶，遺忘，健忘癥，記憶障礙，混亂）；呼吸系統(tǒng)：間質性肺病；肝膽系統(tǒng)：肝炎，黃疸；血液/淋巴系統(tǒng)：血小板減少；肌肉骨骼系統(tǒng)：關節(jié)痛，免疫介導壞死性肌?。簧诚到y(tǒng)：男子女性型乳房。嚴重不良反應泌尿系統(tǒng)：橫紋肌溶解合并肌紅蛋白尿，急性腎衰竭；肝膽系統(tǒng)：致死及非致死性肝衰；肌肉骨骼系統(tǒng)：免疫介導的壞死性肌?。淮x/營養(yǎng)系統(tǒng)：肝酶異常。禁忌證1、禁用于已知對本品任何成分過敏的患者，使用瑞舒伐他汀片曾報道過敏反應，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫；2、禁用于活動性肝病患者，可能包括不明原因的肝轉氨酶水平持續(xù)升高；3、禁用于懷孕患者；4、禁用于哺乳期患者，有限的數據表明瑞舒伐他汀片可出現在人乳中，因為他汀類藥物在哺乳嬰兒中可能產生嚴重的不良反應，所以需要瑞舒伐他汀片治療的婦女不應哺乳嬰兒。注意事項1、骨骼肌效應（1）使用HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀片劑）后，已有肌病和橫紋肌溶解癥伴肌紅蛋白尿引起的急性腎功能衰竭病例報告。這些風險可以在任何劑量水平發(fā)生，但在最高劑量（40mg）時會增加。（2）有肌病易感因素的患者（例如年齡≥65歲、甲狀腺功能減退癥治療不當、腎功能不全）應慎用瑞舒伐他汀片。（3）肌病的風險可能會隨著瑞舒伐他汀片與下列藥同時使用而增加，包括吉非貝齊、其他一些降脂藥（其他貝特類藥物或煙酸）、環(huán)孢素、達洛魯胺、瑞戈非尼、阿扎那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、西美瑞韋、或聯合索非布韋/韋帕他韋/伏西瑞韋、達沙布韋/奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，艾爾巴韋/格佐匹韋、索非布韋/維帕他韋，格來普韋/哌侖他韋、與雷迪帕韋（雷迪帕韋/索非布韋）的所有聯合。HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他?。┡c秋水仙堿合用已報告了肌病以及橫紋肌溶解癥病例，在使用秋水仙堿和瑞舒伐他汀片時應謹慎。（4）如果出現肌酸激酶水平顯著升高或診斷或懷疑肌病時，應停止瑞舒伐他汀片治療。任何患有提示肌病或橫紋肌溶解癥的腎功能衰竭的急性、嚴重疾病的患者，也應暫時停止瑞舒伐他汀片治療（例如，敗血癥、低血壓、脫水、大手術、創(chuàng)傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質異常，或未控制的癲癇發(fā)作）。（5）應建議所有患者馬上向醫(yī)生報告不明原因的肌肉疼痛、壓痛或虛弱，特別是伴有不適或發(fā)燒，或者在停用瑞舒伐他汀片后肌肉體征和癥狀仍持續(xù)存在。2、免疫介導的壞死性肌病有罕見的免疫介導壞死性肌?。↖MNM）報告，這是一種與使用他汀類藥物相關的自身免疫性肌病。IMNM的特點是：盡管停止他汀類藥物治療仍持續(xù)存在近端肌肉無力和血清肌酸激酶升高；抗HMG-CoA還原酶抗體陽性；肌肉活檢顯示壞死性肌?。缓嫌妹庖咭种苿┑玫礁纳?。可能需要額外的神經肌肉和血清學檢測。需要用免疫抑制劑治療。在開始使用不同的他汀類藥物之前，請仔細考慮IMNM的風險。如果用不同的他汀類藥物開始治療，監(jiān)測IMNM的體征和癥狀。3、肝酶異常（1）建議在開始使用瑞舒伐他汀片之前以及如果出現肝損傷的體征或癥狀時進行肝酶測試。（2）使用HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀片）會導致血清轉氨酶[AST（SGOT）或ALT（SGPT）]升高。在大多數情況下，升高是短暫的，可在繼續(xù)治療或短暫中斷治療后消退或改善。有兩例黃疸病例無法確定與瑞舒伐他汀片治療有關，但在停止治療后消失。在這些試驗中沒有出現肝功能衰竭或不可逆肝病的病例。（3）在安慰劑對照試驗的分析中，服用瑞舒伐他汀片的患者中有1.1%的患者血清轉氨酶升高至正常上限的3倍以上，而服用安慰劑的患者則有0.5%。（4）在服用他汀類藥物（包括瑞舒伐他汀）的患者中，上市后報告中很少有關于致命和非致命肝功能衰竭的。如果在瑞舒伐他汀片治療期間出現嚴重肝損傷并伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，應立即中斷治療。如果未發(fā)現另外的病因，請勿重新開始使用瑞舒伐他汀片。（5）大量飲酒和/或有慢性肝病史的患者應謹慎使用瑞舒伐他汀片。活動性肝病患者，可能包括不明原因的持續(xù)性轉氨酶升高，這是使用瑞舒伐他汀片的禁忌癥4、同服香豆素抗凝劑當抗凝劑與瑞舒伐他汀片聯合使用時應謹慎，因為它會增強香豆素類抗凝劑延長凝血酶原時間/INR的作用。對于同時服用香豆素抗凝劑和瑞舒伐他汀片的患者，應在開始服用瑞舒伐他汀片之前測定INR，并且在早期治療期間應頻繁測定INR，以確保INR不會發(fā)生顯著改變。5、蛋白尿和血尿在瑞舒伐他汀片臨床試驗中，經瑞舒伐他汀片治療的患者中觀察到試紙陽性蛋白尿和鏡下血尿。與低劑量的瑞舒伐他汀片或對照HMG-CoA還原酶抑制劑相比，在服用40mg瑞舒伐他汀片的患者中更常見，通常是短暫的，且與腎功能惡化無關。該發(fā)現的臨床意義尚不清楚，但接受瑞舒伐他汀片劑治療的患者在常規(guī)尿液分析測試期間出現不明原因的持續(xù)性蛋白尿和/或血尿，應考慮減少給藥劑量。6、內分泌作用（1）據報道，使用HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀片）會導致HbA1c和空腹血糖水平升高。在某些情況下，這些增加可能超過診斷糖尿病的閾值。（2）雖然臨床研究表明單獨使用瑞舒伐他汀片不會降低基礎血漿皮質醇濃度或損害腎上腺儲備，但與可能降低內源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑、螺內酯、和西咪替丁聯用時應警惕。藥物相互作用1、環(huán)孢素環(huán)孢素會增加瑞舒伐他汀的暴露量，導致肌病風險增加。服用環(huán)孢素時，瑞舒伐他汀片的劑量不應超過5mg，1次/d。2、吉非貝齊吉非貝齊顯著增加瑞舒伐他汀的暴露。因觀察到肌病/橫紋肌溶解癥的風險增加，應避免瑞舒伐他汀片和吉非貝齊的聯合治療。合用時，瑞舒伐他汀片的劑量不應超過10mg，1次/d。3、抗病毒藥物（1）瑞舒伐他汀與某些抗病毒藥物合用對瑞舒伐他汀的暴露有不同的影響，并可增加肌病的風險。（2）聯合索非布韋/韋帕他韋/伏西瑞韋是抗丙型肝炎病毒（抗HCV）藥物的組合，增加了瑞舒伐他汀的暴露。同樣，雷迪帕韋/索非布韋的聯合使用可能會顯著增加瑞舒伐他汀的暴露量。對于這些抗HCV藥物的組合，不建議同時使用瑞舒伐他汀片。（3）西米瑞韋和達沙布韋/奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋、艾爾巴韋/格佐匹韋、索非布韋/維帕他韋和格來普韋/哌侖他韋的組合是抗HCV藥物，增加了瑞舒伐他汀的暴露。阿扎那韋/利托那韋和洛匹那韋/利托那韋的組合是抗HIV-1藥物，會增加瑞舒伐他汀的暴露。對于這些抗病毒藥物，瑞舒伐他汀片的劑量不應超過10mg，1次/d。（4）福沙那韋/利托那韋或替拉那韋/利托那韋的組合是抗HIV-1藥物，對瑞舒伐他汀的暴露量幾乎沒有變化或沒有變化。與這些組合同時使用時無需調整劑量。4、達魯他胺達魯他胺使瑞舒伐他汀的暴露量增加了5倍以上。因此，在服用達魯他胺的患者中，瑞舒伐他汀片的劑量不應超過5mg，1次/ｄ。5、瑞戈非尼瑞戈非尼會增加瑞舒伐他汀的暴露量，并可能增加肌病的風險。合用時，瑞舒伐他汀片的劑量不應超過10mg，1次/d。6、香豆素抗凝劑瑞舒伐他汀片顯著增加服用香豆素抗凝劑患者的INR。因此，當香豆素抗凝劑與瑞舒伐他汀片聯合使用時應謹慎。對于同時服用香豆素抗凝劑和瑞舒伐他汀片的患者，應在開始服用瑞舒伐他汀片之前測定INR，并且在早期治療期間應頻繁測定INR，以確保INR不會發(fā)生顯著改變。7、煙酸當瑞舒伐他汀片與煙酸（≥1g/d）聯合使用時，可能會增加骨骼肌效應的風險；使用瑞舒伐他汀片時應謹慎。8、非諾貝特當瑞舒伐他汀片與非諾貝特同時給藥時，未觀察到瑞舒伐他汀或非諾貝特的AUC的增加有臨床意義。因為在使用HMG-CoA還原酶抑制劑期間肌病的風險隨著非諾貝特的同時使用而增加，所以在使用瑞舒伐他汀片處方非諾貝特時應謹慎。9、秋水仙堿HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他?。┡c秋水仙堿合用時已報告了肌病（包括橫紋肌溶解癥）的病例，在瑞舒伐他汀片與秋水仙堿合用時應謹慎。藥物監(jiān)控1.對腎臟的作用：在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數來源于腎小管，在大多數病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。蛋白尿未被認為是急性或進展性腎病的前兆。2.對骨骼肌的作用：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道。如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時有極罕見的橫紋肌溶解癥的報告。不排除藥效的相互影響，這些藥物合用時應慎重。3.肌酸激酶檢測不應在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶（CK），這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高（>5×ULN），應在5-7天內再進行檢測確認。若重復檢測確認患者CK基礎值>5×ULN，則不可以開始治療。4.治療前和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病，橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時應慎重。這些因素包括：腎功能損害甲狀腺機能減退本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的酒精濫用年齡>70歲可能發(fā)生血藥濃度升高的情況同時使用貝特類對這些患者，應考慮治療的可能利益與潛在危險的關系，建議給予臨床監(jiān)測。若患者CK基礎值明顯升高（>5×ULN），則不應開始治療。5.治療中應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時。應檢測這些患者的CK水平。若CK值明顯升高（>5xULN）或肌肉癥狀嚴重并引起整天的不適（即使CK≤5×ULN），應中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。對無癥狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。在臨床研究中，沒有證據表明在少數同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經發(fā)現，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時使用，可增加肌病發(fā)生的危險。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應慎重權衡本品與貝特類或煙酸合用以進一步改善脂質水平的益處與這種合用的潛在危險。對任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質異常，或未經控制的癲癇）的患者，不可使用本品。6.對肝臟的影響同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，