抗高血壓藥物和利尿藥

抗高血壓藥物和利尿藥抗高血壓藥物和利尿藥第1頁(yè)2引言高血壓是常見心血管系統(tǒng)疾病。世界衛(wèi)生組織提議高血壓診療標(biāo)準(zhǔn)為：成人血壓超出(140/90mmHg)?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?頁(yè)3

血壓高低取決于循環(huán)血量、外周血管阻力和心排出量，主要經(jīng)過交感神經(jīng)和腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整。

抗高血壓藥物和利尿藥第3頁(yè)4傳出神經(jīng)是將中樞發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)傳至外周，包含自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)是植物性神經(jīng)一個(gè)別，交感神經(jīng)調(diào)整心臟及其它內(nèi)臟器官活動(dòng)。刺激交感神經(jīng)能引發(fā)腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮、心搏加強(qiáng)和加速、瞳孔散大、疲乏肌肉工作能力增加等。交感神經(jīng)活動(dòng)主要確保人體擔(dān)心狀態(tài)時(shí)生理需要，人體在正常情況下，功效相反副交感神經(jīng)處于相互平衡制約中?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?頁(yè)5腎上腺素受體分類、分布、效應(yīng)腎上腺素受體受體α受體β受體亞型受體α1α2β1β2β3主要分布心臟效應(yīng)細(xì)胞、血管平滑肌、擴(kuò)瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌突觸前膜和后膜、血小板、血管平滑肌、脂肪細(xì)胞心臟、腎臟、腦干子宮肌、氣管、胃腸道、血管壁、肝臟效應(yīng)細(xì)胞脂肪組織激動(dòng)后效應(yīng)收縮平滑肌，增加心收縮力，升壓，縮瞳，毛發(fā)豎立。臨床上用于：升高血壓、抗休克。抑制去甲腎上腺素釋放，降壓，血小板凝集，抑制脂肪分解。臨床上用于：降低血壓。增強(qiáng)心臟功效，升壓。臨床上用于：強(qiáng)心、抗休克、升壓。舒張支氣管、子宮和血管平滑肌，平喘，加強(qiáng)糖原分解。臨床上用于：平喘、改進(jìn)微循環(huán)。分解脂肪，增加氧耗。臨床上用于：治療肥胖癥、糖尿病。激動(dòng)劑去氧腎上腺素可樂定多巴酚丁胺特布他林BRL37344阻斷劑哌唑嗪育亨賓美托洛爾ICI118551LGP20712A抗高血壓藥物和利尿藥第5頁(yè)6乙酰膽堿受體分型及其性質(zhì)亞型分布生理功效激動(dòng)劑作用拮抗劑作用MM1神經(jīng)節(jié)、分泌腺體調(diào)整大腦各種功效，調(diào)整汗腺、消化腺分泌治療早老性癡呆癥治療消化道潰瘍M2心肌、平滑肌引發(fā)心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢治療冠心病和心動(dòng)過速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3分泌腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙孿性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁等M4分泌腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆癥藥品開發(fā)治療高血壓N2神經(jīng)骨骼肌接頭松弛骨骼肌抗高血壓藥物和利尿藥第6頁(yè)7各種抗高血壓藥作用部位抗高血壓藥物和利尿藥第7頁(yè)8抗高血壓藥品按其作用機(jī)理分為作用于交感神經(jīng)藥品血管擴(kuò)張藥品作用于腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)藥品鈣離子通道拮抗劑利尿藥抗高血壓藥品抗高血壓藥物和利尿藥第8頁(yè)9第一節(jié)抗高血壓藥品

AntihypertensiveAgents作用于交感神經(jīng)藥品血管擴(kuò)張藥品作用于腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)藥品鈣離子通道拮抗劑抗高血壓藥品抗高血壓藥物和利尿藥第9頁(yè)10作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品作用于神經(jīng)末稍藥品神經(jīng)節(jié)阻斷藥一、交感神經(jīng)藥品

SympatholyticDrugs抗高血壓藥物和利尿藥第10頁(yè)11（一）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品中樞腎上腺素神經(jīng)元能夠調(diào)整血壓，激活腎上腺素α2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，降壓。上章P207，并介紹了以下藥品：抗高血壓藥物和利尿藥第11頁(yè)12特點(diǎn)：含有高度脂溶性，透過血腦屏障（BBB）,

中等程度降壓。鹽酸可樂定(Clonidine)、胍那芐(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)為中樞α-腎上腺素受體和腦內(nèi)咪唑啉受體激動(dòng)劑，經(jīng)過抑制交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，造成血壓下降。含有口干、鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過緩等副作用?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?2頁(yè)13莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenidine)選擇性地作用于腦內(nèi)咪唑啉受體-I，產(chǎn)生降壓。沒有可樂定樣副作用。新一代中樞抗高血壓藥品?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?3頁(yè)14（二）作用于神經(jīng)末稍藥品發(fā)覺蘿芙木有效成份地舍平、美索舍平、利舍平等含有降壓作用：抗高血壓藥物和利尿藥第14頁(yè)15化學(xué)名為11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β，20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯。又名蛇根堿、利血平。利舍平（Reserpine）抗高血壓藥物和利尿藥第15頁(yè)16利舍平（Reserpine）是第一個(gè)在西醫(yī)中應(yīng)用有效抗高血壓藥品。

作用機(jī)制：抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶活性，使神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素等不被重吸收，囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)逐步降低而耗竭，至使交感神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)受阻，而表現(xiàn)出降壓作用。特點(diǎn)：遲緩、溫和而持久抗高血壓藥物和利尿藥第16頁(yè)17利舍平不穩(wěn)定性（1）在光和熱影響下，利舍平3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效3-異利舍平?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?7頁(yè)18（2）在酸、堿條件下，水溶液可發(fā)生水解，堿性水解時(shí)兩個(gè)酯基斷裂，生成利舍平酸，仍有抗高血壓活性。（3）在光和氧作用下發(fā)生氧化，生成無(wú)效3,4-二去氫利舍平及3,4,5,6-四去氫利血平。故應(yīng)在避光、密閉和干燥條件下保留。(2)(3)抗高血壓藥物和利尿藥第18頁(yè)19利舍平逆合成份析吲哚環(huán)十氫萘抗高血壓藥物和利尿藥第19頁(yè)20利舍平分子中有6個(gè)手性碳，且集中在C、D環(huán)，其全合成難度較大，1958年被有機(jī)合成大師Woodward合成。本品全合成被認(rèn)為天然產(chǎn)物合成范例。P233抗高血壓藥物和利尿藥第20頁(yè)21胍乙啶（Guanethidine）機(jī)制：將囊泡中去甲腎上腺素置換出來，使其耗盡。作用較強(qiáng)，用于中度和重度舒張壓高高血壓?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)22（三）神經(jīng)節(jié)阻斷藥主要為含有位阻胺類或季胺類化合物，如美卡拉明（Mecamylamine），潘必啶（Pempidine）。機(jī)制：與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，引發(fā)血管舒張，血壓下降。分布于神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿N1受體拮抗劑能夠治療高血壓。參見P161、176?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?2頁(yè)23抗高血壓藥物和利尿藥第23頁(yè)24二、血管擴(kuò)張藥品

Vasodilators抗高血壓藥物和利尿藥第24頁(yè)25本類藥品直接作用于外周小動(dòng)脈平滑肌，擴(kuò)張血管，降低外周阻力，使血壓下降。按作用機(jī)理可分為兩類：

鉀通道調(diào)整劑

NO供體藥品抗高血壓藥物和利尿藥第25頁(yè)26（一）鉀通道調(diào)整劑

鉀通道調(diào)整劑有苯并肽嗪類衍生物、米諾地爾和吡那地爾。苯并肽嗪類衍生物代表為肼屈嗪（Hydralazine）?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?6頁(yè)27肼屈嗪(Hydralazine)含有中等強(qiáng)度降壓作用，舒張壓下降較顯著，并能增加血流量。前藥為托屈嗪(Todralazine),

副作用減小。類似物雙肼屈嗪(Dihydralazine)作用遲緩持久，適合用于腎不全高血壓。

布屈嗪(Budralazine)用于原發(fā)性高血壓，作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)心臟刺激作用弱?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?7頁(yè)28抗高血壓藥物和利尿藥第28頁(yè)29苯胼肽嗪類藥品在胃腸道吸收很好，其代謝反應(yīng)有乙酰化、羥基化和葡萄糖醛酸結(jié)合。乙?；芑蛘{(diào)控，分為快乙?；吐阴；瘍深?，所以需依據(jù)代謝調(diào)整使用劑量?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?9頁(yè)30肼屈嗪抗高血壓藥物和利尿藥第30頁(yè)31

米諾地爾本身無(wú)藥理活性，但在胃腸道被吸收后，在肝臟經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯。

該代謝物使血管平滑肌細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)32吡那地爾Pinacidil化學(xué)名（±）N-氰基-N1-(4-吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙級(jí))胍單結(jié)晶水。特點(diǎn)：口服吸收快速，1h后血藥濃度達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率約50%，生物利用度約60%，半衰期T1/2=3h?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?2頁(yè)33吡那地爾合成合成：以4-吡啶氨基荒酸為原料，在DCC存在下與3,3-二甲基-2-丁胺反應(yīng)，再與氨氰縮合制得?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?3頁(yè)34（二）NO供體藥品NO供體藥品代表為硝普鈉（SodiumNitroprussid）。作用機(jī)理：在體內(nèi)被代謝為NO，激活血管平滑肌細(xì)胞及血小板鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)化鳥苷酸（cGMP）形成增加，造成血管擴(kuò)張。

用以治療高血壓危象和難治性心力衰竭?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?4頁(yè)35抗高血壓藥物和利尿藥第35頁(yè)36三、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管擔(dān)心素II受體拮抗劑

AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinIIReceotorAntagonists抗高血壓藥物和利尿藥第36頁(yè)37（一）腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜、高效調(diào)整血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需高效系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)兩個(gè)主要個(gè)別是腎素和血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)移酶。腎素是一個(gè)蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管擔(dān)心素原轉(zhuǎn)化血管擔(dān)心素Ⅰ，血管擔(dān)心素Ⅰ在血管擔(dān)心素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下生成血管擔(dān)心素Ⅱ，最終轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌血管擔(dān)心素Ⅲ并滅活。血管擔(dān)心素Ⅱ是一個(gè)作用極強(qiáng)肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，在高血壓病中產(chǎn)生主要作用?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?7頁(yè)38血管擔(dān)心素原存在于血漿，由肝臟合成和分泌。腎素能夠催化將Leu10-Val11肽鍵斷開，生成非活性血管擔(dān)心素I，然后，ACE催化血管擔(dān)心素IPhe8-His9肽鍵斷開，生成活性血管擔(dān)心素Ⅱ，氨肽酶能夠經(jīng)過去掉N-端天冬氨酸殘基，深入使血管擔(dān)心素Ⅱ轉(zhuǎn)化成血管擔(dān)心素Ⅲ，最終，經(jīng)過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶深入作用，造成非活性肽片段生成?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?8頁(yè)39腎素對(duì)血管擔(dān)心素Ⅱ生成速率起決定作用，其主要功效是切斷血管擔(dān)心素酶原中Leu10-Val11肽鍵,腎素釋放受血液動(dòng)力學(xué)信號(hào)、神經(jīng)元信號(hào)以及體液信號(hào)準(zhǔn)確地控制?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?9頁(yè)40血管擔(dān)心素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）是一個(gè)鋅蛋白酶，能夠催化血管擔(dān)心素Ⅱ生成。ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一個(gè)非肽，它能引發(fā)局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素合成。在ACE作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，所以ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不但可產(chǎn)生血管收縮作用，而且還能夠使血管舒張物質(zhì)失活?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?0頁(yè)41影響腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)藥品

多年來發(fā)展較快兩類藥品：

血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors，ACEI)

血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinⅡreceptorantagonists)

這兩類藥品均能有效地降低血壓，已作為當(dāng)前臨床應(yīng)用一線抗高血壓藥品?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)42（二）血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)這類藥品有三類：含硫基ACE抑制劑

卡托普利(Captopril)

含二羧基ACE抑制劑

依那普利馬來酸鹽EnalaprilMaleate含磷?；鵄CE抑制劑

福辛普利(Fosinpril)

抗高血壓藥物和利尿藥第42頁(yè)43含巰基ACE抑制劑從巴西巧蝮蛇毒液中能增強(qiáng)緩激肽作用效果因子BPFs中分離出出替普羅肽，對(duì)ACE含有較大抑制作用，能有效地降低繼發(fā)性高血壓患者血壓。但肽類化合物口服活性差，替普羅肽并沒有表現(xiàn)出良好臨床價(jià)值?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?3頁(yè)44依據(jù)酶對(duì)底物結(jié)合特異性并借助于對(duì)ACE含有類似性質(zhì)羧肽酶A研究，提出此酶活性位點(diǎn)假想模型。

在此基礎(chǔ)上，一系列琥珀酸衍生物被設(shè)計(jì)合成，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾改造，卡托普利成為第一個(gè)上市ACE競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。

抗高血壓藥物和利尿藥第44頁(yè)45卡托普利（Captopril）化學(xué)名為1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心都是S,S構(gòu)型。具酸性，有兩個(gè)pKa值，一個(gè)為羧基pKa1

3.7，另一個(gè)為巰基pKa2為9.8。

抗高血壓藥物和利尿藥第45頁(yè)46

因?yàn)閹€基存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應(yīng)而形成二硫鍵，體內(nèi)代謝有40%~50%藥品以原藥形式排泄，而剩下以二巰聚合物體或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?6頁(yè)47體內(nèi)代謝抗高血壓藥物和利尿藥第47頁(yè)48卡托普利合成（1）

以硫代乙酸與甲基丙烯酸加成得α-甲基-β-乙酰硫代丙酸；（2）經(jīng)氯代制備酰氯，在氫氧化鈉存在下與脯氨酸縮合得非對(duì)映異構(gòu)體混合物(R，S+S，S)；（3）與二環(huán)己胺成鹽分離取得S,S-體；（4）用氨-甲醇溶液脫去乙?；频??？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?8頁(yè)49含二羧基ACE抑制劑

依那普利

(EnalaprilMaleate)為依那普利那

(Enalaprilat)乙酯，口服后在體內(nèi)水解為依那普利那，依那普利那是長(zhǎng)期有效ACE抑制劑，能強(qiáng)烈抑制ACE，降低AII含量，使全身血管舒張，血壓下降。依那普利那只能注射，不能口服。本品是其前藥，可用于原發(fā)性、腎性、腎血管性及惡性高血壓。

抗高血壓藥物和利尿藥第49頁(yè)50ACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究

（1）與鋅離子結(jié)合部位能夠分為A個(gè)別、B個(gè)別、C個(gè)別；（2）A個(gè)別巰基有利于與鋅離子結(jié)合；（3）B個(gè)別和C個(gè)別是模仿水解過渡態(tài)，經(jīng)過羧基或磷?；c鋅離子結(jié)合。將羧基或磷?；セ芍频闷淇诜八?；

抗高血壓藥物和利尿藥第50頁(yè)51

（4）X個(gè)別通常為與丙氨酸側(cè)鏈相同甲基；（5）含N環(huán)上必須含有與ACE底物C-端羧酸相同羧基；（6）當(dāng)含N環(huán)上連有較大疏水基團(tuán)時(shí)有利于增強(qiáng)藥效和改進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；（7）ACE抑制劑立體化學(xué)與L-氨基酸立體化學(xué)一致時(shí)，活性最正確；（8）改變含N環(huán)或X個(gè)別構(gòu)型，活性下降?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)52（三）血管擔(dān)心素II受體拮抗劑ACEI作用無(wú)選擇性使其產(chǎn)生咳嗽及神經(jīng)血管性水腫等副作用。

氯沙坦作為第一個(gè)AII受體拮抗劑含有口服、高效、選擇性好等特點(diǎn)，且沒有ACEI抑制劑副作用。多年來，該類藥品研究取得了很大發(fā)展，當(dāng)前已經(jīng)有7個(gè)新藥應(yīng)用于臨床?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?2頁(yè)53抗高血壓藥物和利尿藥第53頁(yè)54氯沙坦（Losartan）

pKa為5~6，是中等強(qiáng)度酸，能與氫氧化鉀成鹽，通常藥用氯沙坦鉀鹽?？诜蘸芎?，蛋白結(jié)合率達(dá)99%，經(jīng)肝臟代謝為活性代謝物EXP-3174及另外兩種無(wú)活性代謝物。

抗高血壓藥物和利尿藥第54頁(yè)55氯沙坦合成聯(lián)苯咪唑四氮唑抗高血壓藥物和利尿藥第55頁(yè)56氯沙坦構(gòu)效關(guān)系

（1）咪唑環(huán)2-位上取代基為長(zhǎng)度2~4個(gè)碳原子正烷烴基，它與受體第一疏水區(qū)相結(jié)合；（2）咪唑環(huán)4-位上以吸電子基團(tuán)或親酯性基團(tuán)取代最好，也能夠是螺環(huán)、芳香環(huán)和稠環(huán)，與受體第二疏水區(qū)相作用；（3）5-位能夠是羧酸、醚、醇和醛等小氫鍵受體，與受體正電荷中心或質(zhì)子供體作用，形成氫鍵；

抗高血壓藥物和利尿藥第56頁(yè)57

（4）咪唑環(huán)4-位、5-位對(duì)取代基立體和電性要求不高，經(jīng)常是結(jié)構(gòu)改造部位（5）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)賦予化合物良好口服活性：首先聯(lián)苯經(jīng)過范德華力與AⅡ受體第三個(gè)疏水區(qū)結(jié)合，另首先作為模板將雜環(huán)和酸性基團(tuán)正確排列?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?7頁(yè)58

（7）聯(lián)苯可被一些能滿足上述兩個(gè)條件基團(tuán)代替如：吲哚、萘環(huán)、N-苯基吡咯等。（8）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)2-位酸性基團(tuán)如CO2H，CN4H等是活性必須基團(tuán)?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?8頁(yè)59四、鈣拮抗劑CalciumBlockers

鈣拮抗劑能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠鈣離子，造成心肌收縮力減弱，心率減慢，同時(shí)血管松弛，血壓下降，降低心肌耗氧量?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?9頁(yè)60鈣拮抗劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶類(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺類(Aralkylaminederivatives)苯并硫氮雜卓類(Benzothiazepinederivatives)其它類抗高血壓藥物和利尿藥第60頁(yè)611．二氫吡啶類作為鈣拮抗劑是當(dāng)前臨床上應(yīng)用最廣泛一類，也是作用最強(qiáng)一類鈣通道阻滯劑?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)62硝苯地平(Nifedipine)含有較強(qiáng)擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛、高血壓治療?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?2頁(yè)63

尼卡地平

(Nicardipine)擴(kuò)張血管作用較硝苯地平強(qiáng)，對(duì)腦血管和腦組織含有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。

尼群地平

(Nitrendipine)選擇性地作用于外周血管，降壓連續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，主要用于高血壓和冠心病治療。尼莫地平

(Nimodipine)選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴(kuò)張藥，也可防治偏頭痛?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?3頁(yè)64非洛地平

(Felodipine)對(duì)原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效，也可用于心絞痛治療。氨氯地平

(Amlodipine)主要擴(kuò)張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用遲緩持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果顯著。它半衰期為35~45小時(shí)，日服一次即可?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?4頁(yè)65二氫吡啶類鈣通道阻滯劑結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系

⑴1,4-二氫吡啶為活性必需結(jié)構(gòu)，若氧化為吡啶或還原為六氫吡啶，則活性消失。⑵二氫吡啶氮原子上沒有取代基或有在代謝中易離去基團(tuán)，活性最正確。⑶二氫吡啶2,6位最適宜取代基為低級(jí)烴。

抗高血壓藥物和利尿藥第65頁(yè)66

⑷3,5位羧酸酯為活性必需基團(tuán)，兩個(gè)酯基不一樣時(shí)，活性優(yōu)于相同化合物。⑸C-4位是苯基或取代苯基時(shí)活性佳，且苯環(huán)鄰位或間位上取代基為吸電子基時(shí)活性很好。⑹含有手性中心，其S型對(duì)映體常有較強(qiáng)活性，臨床上大多用外消旋體?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?6頁(yè)67硝苯地平Nifedipine本品含有較強(qiáng)擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?7頁(yè)68硝苯地平合成（了解）

抗高血壓藥物和利尿藥第68頁(yè)69抗高血壓藥物和利尿藥第69頁(yè)70硝苯地平含有強(qiáng)烈地血管擴(kuò)張作用，尤其適合用于冠脈痙攣所致心絞痛。臨床用于預(yù)防和治療冠心病，也適合用于患有呼吸道阻塞性疾病心絞痛病人。治療高血壓急癥有效藥品，其優(yōu)點(diǎn)是降壓較快，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作用較小?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?0頁(yè)712．芳烷基胺類維拉帕米（Verapamil）含有顯著立體選擇性，其S異構(gòu)體平滑肌松弛和降壓作用比R異構(gòu)體強(qiáng)?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)72這類藥品都含有手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體活性略有不一樣。如依莫帕米左旋體較右旋體活性大，戈洛帕米在臨床上使用為左旋體?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?2頁(yè)733、苯并硫氮雜卓類

70年代初，大家在研究抗憂郁、安定和冠脈擴(kuò)張苯駢硫氮雜卓類衍生物時(shí)，發(fā)覺了一類高選擇性鈣通道阻滯劑。代表藥品地爾硫卓

(Diltiazem)用于治療冠心病中各種心絞痛，也用于降低血壓。

抗高血壓藥物和利尿藥第73頁(yè)74鹽酸地爾硫卓

(DiltiazemHydrochloride)

化學(xué)名為順-(+)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4-(5H)-酮鹽酸鹽。又名硫氮卓酮。

抗高血壓藥物和利尿藥第74頁(yè)75地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性碳原子，含有4個(gè)立體異構(gòu)體。2S，3S異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)。臨床僅用2S，3S異構(gòu)體＋115°~＋120°抗高血壓藥物和利尿藥第75頁(yè)76

口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應(yīng)，個(gè)別藥品在肝臟被代謝，生物利用度僅為20~40%，經(jīng)腎排泄，其消除半衰期為4~5小時(shí)。地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝路徑為脫乙?；?，O-脫甲基化和N-脫甲基?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?6頁(yè)77地爾硫卓代謝抗高血壓藥物和利尿藥第77頁(yè)784、其它類

主要有二苯基哌嗪類，它們是對(duì)血管平滑肌鈣通道有抑制作用鈣通道阻滯劑。常見藥品有桂利嗪(Cinnarizine)，氟桂利嗪

(Flunarizine)，利多氟嗪

(Lidoflazine)等，是非選擇性鈣離子拮抗劑。用于腦血管和腦細(xì)胞疾病，對(duì)缺血性腦缺氧引發(fā)腦損傷和代謝異常，能顯著改進(jìn)腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，減輕腦水腫?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?8頁(yè)79桂利嗪(Cinnarizine)

化學(xué)名為L(zhǎng)-反式-肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名腦益嗪，肉桂苯哌嗪?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?9頁(yè)80第二節(jié)利尿藥

Diuretics

抗高血壓藥物和利尿藥第80頁(yè)81

利尿藥主要影響對(duì)原尿中Na+、Cl-等電解質(zhì)和水重吸收，增加腎臟對(duì)尿排泄速度，降低血容量，到達(dá)抗高血壓治療目標(biāo)。利尿藥經(jīng)過使患者排出過多體液，消除水腫，用于治療慢性充血性心衰并發(fā)水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)82依據(jù)利尿藥作用部位和作用機(jī)制，可將其分為四大類：（1）碳酸酐酶抑制劑；（2）Na＋-Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；（3）Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；（4）鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥。

抗高血壓藥物和利尿藥第82頁(yè)831、碳酸酐酶抑制劑

碳酸酐酶是體內(nèi)廣泛存在酶，主要作用是催化二氧化碳和水結(jié)合生成碳酸，碳酸可快速解離為H+和HCO3-，在腎小管中H+可與Na+交換，使Na+被吸收。

碳酸酐酶被抑制時(shí)，碳酸形成降低，腎小管內(nèi)H+降低，結(jié)果使Na+、HCO3-重吸收降低，Na+排出量增加，尿液增加，同時(shí)因?yàn)镠CO3-排出，使尿液pH值升高?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?3頁(yè)84

對(duì)磺胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造結(jié)果，發(fā)展了以乙酰唑胺為代表一類碳酸酐酶抑制劑。碳酸酐酶抑制劑長(zhǎng)久使用后，尿液堿化，體液酸性增加，會(huì)造成酸中毒，此時(shí)將失去利尿作用，產(chǎn)生耐藥性。

當(dāng)前在臨床上已較少作為利尿藥使用，主要用于青光眼治療。

抗高血壓藥物和利尿藥第84頁(yè)85乙酰唑胺為非經(jīng)典磺胺衍生物，其磺酰胺基氫離子能夠解離，故呈弱酸性，pK

a為7.2?？尚纬赦c鹽，并能與重金屬鹽形成沉淀。臨床用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑適用治療心衰性水腫，口服作用時(shí)間可達(dá)8~12小時(shí)。乙酰唑胺（Acetazolamide）

抗高血壓藥物和利尿藥第85頁(yè)862、Na＋-Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑在研究苯磺酰胺類化合物利尿作用中，發(fā)覺在苯磺酰胺間位再引入一個(gè)磺酰胺基后，其排Na+和Cl-作用顯著增強(qiáng)，在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸?；?，使得利尿活性深入增強(qiáng)，當(dāng)以甲酸?；瘯r(shí)，意外地得到了一個(gè)關(guān)環(huán)l,2,4-苯并噻二嗪類化合物氯噻嗪（Chlorothiazide）。抗高血壓藥物和利尿藥第86頁(yè)87氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide化學(xué)名為6-氯-3,4-二氫-2H-l,2,4-苯駢噻二嗪-7-磺酰胺-1,l-二氧化物。又名雙氫克尿塞。

氫氯噻嗪抗高血壓藥物和利尿藥第87頁(yè)88

本品因?yàn)榉肿又泻瑑蓚€(gè)磺酰氨基，故含有弱酸性，pKa為7.0和9.2，2位氮上氫酸性較強(qiáng)。本品為利尿藥，能抑制腎小管對(duì)Na+、Cl-離子重吸收，促進(jìn)腎臟對(duì)NaCl排泄；降壓作用溫和，常與其它降壓藥適用以增強(qiáng)降壓效果?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?8頁(yè)89氫氯噻嗪合成

以間氯苯胺（I）為原料，在三氯化磷催化下與氯磺酸反應(yīng)生成雙磺酰氯衍生物（II），（II）氨化后得3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺（III），（III）與甲醛縮合直接得氫氯噻嗪（IV）。

抗高血壓藥物和利尿藥第89頁(yè)90氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺和甲醛。

抗高血壓藥物和利尿藥第90頁(yè)913、Na＋-K＋-2Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

結(jié)構(gòu)中都含有苯磺酰氨基，是從磺胺類碳酸酐酶抑制劑衍生得到，作用機(jī)制是抑制腎髓襻(pan)升支皮質(zhì)、髓質(zhì)部Na+、K+、2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而發(fā)揮強(qiáng)大利尿作用。如：氯噻酮、呋塞米、布美他尼等?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?1頁(yè)92氯噻酮（Chlorthalidone）

化學(xué)名為3-(4-氯-3-磺酰胺苯基)-3-羥基-1-羥基異吲哚滿?？垢哐獕核幬锖屠蛩幍?2頁(yè)93

結(jié)構(gòu)與噻嗪類利尿藥相同，為臨床應(yīng)用最廣利尿降壓藥，含有長(zhǎng)久有效作用?？诜者t緩且不完全，因?yàn)榕c紅細(xì)胞緊密結(jié)合，半衰期可達(dá)35~50小時(shí)。

氯噻酮能增加Na+、Cl-排泄，在較大劑量時(shí)可增加K+和HCO3-排出量，故長(zhǎng)久應(yīng)