溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定

溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂

服務(wù)社會(huì)營(yíng)造健康溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第1頁服務(wù)社會(huì)營(yíng)造健康2溶出度1234基本概念及溶出參數(shù)選擇溶出曲線及f2因子驗(yàn)證及標(biāo)準(zhǔn)制訂

新醫(yī)藥政策

溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第2頁服務(wù)社會(huì)營(yíng)造健康31.1基本概念概念平衡解度檢測(cè)方法溶出介質(zhì)溶出度（Dissolutionrate）也稱溶出速率，是指在要求溶劑和條件下，藥品從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出速度和程度。釋放度系指藥品從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在要求條件下釋放速率和程度。該試驗(yàn)不但含有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)置宗旨，且還已成為證實(shí)藥品體內(nèi)釋放特征一個(gè)簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)室檢測(cè)方法。同時(shí)，在評(píng)定不一樣起源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮出主要作用。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第3頁服務(wù)社會(huì)營(yíng)造健康4消化道Tablet頭部抵達(dá)作用部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血液循環(huán)溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第4頁服務(wù)社會(huì)營(yíng)造健康51.2溶出參數(shù)選擇參數(shù)藥品pKa值、放寬參數(shù)900ml≈人體消化道內(nèi)體液總體積UVorHPLC槳法/50轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)1.原料藥影響5.檢測(cè)方法2.溶出方法3.溶出體積4.轉(zhuǎn)速選擇溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第5頁1）對(duì)于原料藥和輔料相關(guān)性質(zhì)研究參數(shù)原料藥直接做溶出度試驗(yàn)（考查以上各參數(shù)）

2原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度1345pKa值或其它常數(shù)測(cè)定，以及藥品成鹽形式

粒徑分布及比表面積對(duì)溶出度影響

（應(yīng)注意是“粒徑并非越小越好”?。?/p>

多晶型藥品（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性

溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第6頁平衡溶解度參數(shù)預(yù)示作用概念其它情況原料pH1～8，37℃恒溫過夜，使溶液到達(dá)過飽和狀態(tài)；HPLC含量方法檢測(cè)，對(duì)照品采取適當(dāng)溶劑使之溶解完全，性質(zhì)穩(wěn)定。當(dāng)出現(xiàn)主成份在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即快速分解，無法測(cè)定情況，則該介質(zhì)溶解度可不測(cè)定，其溶出曲線亦可免做。pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測(cè)多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡峭改變、甚至是有數(shù)量級(jí)差異，則可預(yù)測(cè)揭示多條溶出曲線必會(huì)有所差異，最低那條曲線一定是溶解度最低pH值介質(zhì)。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第7頁漏槽條件是指藥品所處釋放介質(zhì)濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，生理學(xué)解釋為藥品在體內(nèi)被快速吸收，制劑體外包含釋放度等測(cè)定需要模仿體內(nèi)生理?xiàng)l件，滿足藥品溶解-吸收過程，漏槽條件起到了修正作用，普通釋放介質(zhì)體積為藥品飽和溶液所需介質(zhì)體積3～7倍。漏槽條件即做溶出最正確條件。最正確漏槽條件參數(shù)溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第8頁在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá)85%以上，且最能反應(yīng)工藝改變、偏差那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)控）。依據(jù)體內(nèi)吸收部位pH值環(huán)境藥品溶解度對(duì)pH值敏感性

藥品穩(wěn)定性來選擇介質(zhì)pH值pH值選擇依據(jù)選擇目標(biāo)溶出介質(zhì)選擇參數(shù)溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第9頁2）溶出方法選擇參數(shù)各國(guó)藥典中都有收載這2種裝置，其原理是基于攪拌或旋轉(zhuǎn)強(qiáng)制介質(zhì)產(chǎn)生對(duì)流，使得藥品在介質(zhì)中溶出。藥典收錄測(cè)定方法中國(guó)轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法（100～250ml）美國(guó)轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復(fù)筒法、圓筒法、槳碟法、往復(fù)架法英國(guó)

歐洲轉(zhuǎn)籃法、槳法、槳碟法、流池法日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第10頁轉(zhuǎn)籃法參數(shù)優(yōu)點(diǎn)應(yīng)用廣泛裝置簡(jiǎn)單、成熟缺點(diǎn)制劑在籃中位置對(duì)測(cè)定有影響籃下流體力學(xué)死區(qū)逸出氣體對(duì)測(cè)定有影響粘性物質(zhì)易堵塞網(wǎng)孔自動(dòng)化比較困難溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第11頁槳法參數(shù)優(yōu)點(diǎn)應(yīng)用廣泛，適用性強(qiáng)易于自動(dòng)化缺點(diǎn)制劑在杯中位置對(duì)測(cè)定有影響流體動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，制劑在

杯中位置（下沉或漂?。?/p>

影響藥品溶出槳底易形成“錐形堆積”漂浮制劑不適用對(duì)攪拌槳和溶出杯幾何尺寸精度要求較高，攪拌軸方向微小改變會(huì)引發(fā)溶出結(jié)果顯著偏離溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第12頁3）溶出體積選擇參數(shù)900mlor1000ml01溶出杯大小為1000ml,，加900ml溶出介質(zhì)，與人體消化道內(nèi)體液總體積較為靠近。1000ml為方便計(jì)算。500ml02

可能考慮小規(guī)格制劑或方便計(jì)算，加入介質(zhì)體積往往決定制劑溶出樣品供試濃度。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第13頁4）溶出轉(zhuǎn)速選擇參數(shù)TEXTTEXTTEXT區(qū)分力

蠕動(dòng)強(qiáng)度對(duì)于片劑，提議采取槳板法/50轉(zhuǎn)；對(duì)于膠囊劑、提議采取轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（如采取槳板法、提議采取沉降藍(lán)），系因人們通常認(rèn)為這二者機(jī)械強(qiáng)度相當(dāng)，并與中老年人體內(nèi)蠕動(dòng)強(qiáng)度基本一致。除非特指或特殊制劑，不提議采取更慢轉(zhuǎn)速。不能隨意采取高于50轉(zhuǎn)速，因?yàn)檫@將極大地弱化對(duì)不一樣制劑/處方溶出行為區(qū)分力。機(jī)械參數(shù)選擇一定要含有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無法評(píng)價(jià)生物等效性了！溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第14頁準(zhǔn)則在介質(zhì)中結(jié)束時(shí)間點(diǎn)溶出量仍達(dá)不到普通制劑90%、緩控釋制劑85%時(shí)，則可酌情放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)。程度

首先采取添加表面活性劑方式，添加濃度以0.01％為起點(diǎn)、不提議采取3.0%以上濃度。如仍未果，則適當(dāng)增加轉(zhuǎn)速。注意事項(xiàng)不允許添加有機(jī)溶劑、因?yàn)檫@將嚴(yán)重背離體內(nèi)外相關(guān)性標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)大大降低區(qū)分效應(yīng)。試驗(yàn)參數(shù)放寬溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第15頁5）溶出檢測(cè)方法確實(shí)定（HPLC）參數(shù)準(zhǔn)確性好因?yàn)閲?guó)產(chǎn)輔料在紫外處有吸收品種較多，造成紫外法測(cè)定時(shí)、經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)溶出度均值高出含量10%~50%情況。同時(shí)，因?yàn)樵袇⒈戎苿┹o料普通無法取得，故輔料對(duì)測(cè)定結(jié)果干擾更將無法評(píng)價(jià)，但絕大部分輔料皆屬惰性、在反相色譜柱上不會(huì)出峰，即便出峰保留時(shí)間也較短，故皆不會(huì)干擾主成份測(cè)定。線性范圍廣線性范圍寬，樣品均可直接進(jìn)樣測(cè)定，且伴隨自動(dòng)進(jìn)樣設(shè)備普及，省略掉紫外測(cè)定吸收度值需在0.20~0.80、樣品必須經(jīng)稀釋繁瑣步驟，大大提升了工作效率。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第16頁2溶出曲線比較溶出曲線：溶出曲線能夠看成是由含有其本身溶出特征不一樣時(shí)間溶出量組成集合，能反應(yīng)該制劑在某個(gè)時(shí)段內(nèi)溶出規(guī)律。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第17頁2溶出曲線比較測(cè)定目標(biāo)有參比制劑？參考參比制劑測(cè)定固有溶出速率、滲透性，設(shè)計(jì)預(yù)期溶出曲線確定方法與條件確定取樣點(diǎn)數(shù)，時(shí)間與溶出程度比較溶出曲線體內(nèi)外相關(guān)性確定溶出度目標(biāo)仿制：與被仿制藥一致創(chuàng)制：明確期望溶出速率搶救、抗生素：快速溶出降血壓、降糖：中低速慢?。郝?，恒速確定溶出條件仿制：與被仿制藥標(biāo)準(zhǔn)一致創(chuàng)制：研究選擇方法：溶出條件、介質(zhì)、含量測(cè)定方法結(jié)果分析仿制：溶出曲線比較創(chuàng)制：確定取樣點(diǎn)數(shù)，取樣時(shí)間與溶出程度，進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)研究溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第18頁2.1溶出曲線相同性比較比較必要性參比制劑溶出點(diǎn)選擇日本、世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟仿制藥申報(bào)要求最少四條溶出曲線與原研制劑一致。我國(guó)《關(guān)于CTD資料申報(bào)資料提交要求征求意見通知》中明確要求“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中比對(duì)研究”。因?yàn)槲覈?guó)絕大多數(shù)藥品皆為仿制藥，故在進(jìn)行其內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，一定要明確是與原研制劑相比較，且溶出曲線比對(duì)應(yīng)是以原研制劑為“藍(lán)本”進(jìn)行。所以，試驗(yàn)前一定要取得原研制劑，以其作為參比制劑進(jìn)行測(cè)定。溶出曲線取樣點(diǎn)取樣時(shí)間點(diǎn)除0時(shí)外，最少有3個(gè)。每個(gè)處方樣品最少采取12個(gè)劑量單位計(jì)算時(shí)藥品溶出到達(dá)85%以上時(shí)間點(diǎn)只能選取一個(gè)從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最終1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)小于10%第一點(diǎn)應(yīng)小于20%。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第19頁2.2相同性比較方法界定比較參比制劑15分鐘溶出量達(dá)85%以上無需采取f1和f2因子比較。仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或是15分鐘時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑平均溶出率差在±15%范圍內(nèi)。參比制劑在30分鐘后達(dá)85%以上時(shí)采取f1和f2因子比較法。參比制劑在15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá)85%以上時(shí)采取f2因子比較時(shí)，比較5或10、15、30分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)；

對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，二者平均溶出量差均在±15%范圍內(nèi)。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第20頁2.3溶出曲線及F2因子比較Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時(shí)刻溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（變更后樣品）在t時(shí)刻溶出度值。差異因子（f1）相同因子（f2）溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第21頁判定標(biāo)準(zhǔn)比較<f1因子和f2因子判定標(biāo)準(zhǔn)>f1因子應(yīng)介于0~15；f2因子應(yīng)最少大于50。<f2因子數(shù)值與溶出量差值關(guān)系>

若直觀預(yù)計(jì)，各時(shí)間點(diǎn)差異在10%或5%以內(nèi)，則可基本斷定?2因子大于50。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第22頁3溶出驗(yàn)證驗(yàn)證溶出方法學(xué)驗(yàn)證B確定溶出條件不一樣介質(zhì)溶液穩(wěn)定性濾膜吸附驗(yàn)證溶出轉(zhuǎn)速選擇多介質(zhì)工作曲線測(cè)定多介質(zhì)回收率AFEDC溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第23頁3.1濾膜吸附驗(yàn)證驗(yàn)證對(duì)濾膜進(jìn)行預(yù)處理：可將濾膜在沸水中煮沸1h，或加大初濾液體積等。直接采取離心方式。處理方式產(chǎn)生原因?yàn)V膜與藥品間有一個(gè)吸附飽和過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能到達(dá)飽和、不再吸附。原料藥經(jīng)微粉化處理后粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強(qiáng)，故與濾膜吸附作用顯著。驗(yàn)證方法選取不一樣材料濾膜；舍去不一樣體積初濾液后測(cè)定，觀察響應(yīng)值改變；不過濾，直接采取高速離心，取上清液測(cè)定，常以此結(jié)果為100%溶出。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第24頁3.2溶出檢測(cè)方法驗(yàn)證驗(yàn)證125346進(jìn)樣精密度色譜條件確實(shí)定考查溶出介質(zhì)、空白輔料對(duì)溶出度測(cè)定是否有干擾專屬性目標(biāo)介質(zhì)下，數(shù)據(jù)共用方法學(xué)驗(yàn)證線性數(shù)據(jù)線性和范圍溶液穩(wěn)定性回收率溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第25頁3.3溶出行為研究驗(yàn)證溶出行為學(xué)研究1.溶出均一性：取某一批號(hào)樣品6片，比較各片在同一取樣點(diǎn)累積溶出度差異。2.溶出曲線比較：比較同規(guī)格自制片與參比片在不一樣介質(zhì)中溶出情況比較。3.自制制劑溶出曲線比較：比較同規(guī)格不一樣批號(hào)樣品溶出情況差異。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第26頁關(guān)于溶出介質(zhì)選擇思索？疑問思索一在一些特殊情況下，溶出介質(zhì)能夠含有程度低于5%有機(jī)相，請(qǐng)問優(yōu)先選擇什么樣有機(jī)相適當(dāng)？思索二膠囊或者含有明膠包衣片劑，在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生交聯(lián)形成交聯(lián)角質(zhì)層，使藥品不易溶出，請(qǐng)問對(duì)溶出介質(zhì)采取何種辦法可消除或降低此影響？溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第27頁4年第3號(hào)通告通告1432BCS藥品吸收限速步驟，可能不含有好體內(nèi)外相關(guān)性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率之比.高溶解性–低滲透性藥品制備口服制劑比較困難低溶解性–低滲透性藥品溶出是藥品吸收限速步驟，有可能建立很好體內(nèi)外相關(guān)性。低溶解性–高滲透性藥品在適當(dāng)溶出度試驗(yàn)條件下，15分鐘溶出度大于85%時(shí)，可認(rèn)為藥品制劑生物利用度不受溶出行為限制，即制劑行為與溶液相同。在這種情況下，胃排空速度是藥品吸收限速步驟。高溶解性–高滲透性藥品該分類標(biāo)準(zhǔn)可作為制訂體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，也可用于預(yù)測(cè)能否建立良好體內(nèi)-體外相關(guān)性（IVIVC）。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第28頁4.1溶出方法與介質(zhì)通告溶出方法通常應(yīng)選取中國(guó)藥典收載方法，如籃法和槳法，必要時(shí)可采取往復(fù)筒法或流通池法進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)。溶出介質(zhì)盡可能不采取水作為溶出介質(zhì)，因?yàn)槠鋚H值和表面張力可能隨水起源不一樣而不一樣，且在試驗(yàn)過程中也可能因?yàn)樗幤?、輔料影響而有所改變。對(duì)于不溶于水或難溶于水藥品，可考慮在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉或其它適當(dāng)表面活性劑，但需充分論證加入必要性和加入量合理性。另外，因?yàn)楸砻婊钚詣┵|(zhì)量可能存在顯著差異，應(yīng)注意不一樣質(zhì)量表面活性劑對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來顯著影響。使用標(biāo)準(zhǔn)化或高純度表面活性劑可防止上述影響。不提議在溶出介質(zhì)中使用有機(jī)溶劑。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第29頁4.2年第3號(hào)通告通告一致性普通仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。假如仿制藥溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證實(shí)體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不一樣于參比制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)2仿制藥溶出標(biāo)準(zhǔn)建立13數(shù)據(jù)依據(jù)應(yīng)依據(jù)可接收生物等效性試驗(yàn)用樣品溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。效期建立了藥品溶出度標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在使用期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第30頁4.3食藥監(jiān)辦藥化管函{}663號(hào)通告立案審核起源數(shù)量對(duì)比研究經(jīng)過立案或?qū)徍舜_定參比制劑，由企業(yè)自行購(gòu)置，并對(duì)參比制劑開展研究。參比制劑應(yīng)有正當(dāng)或明確起源，其批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)研究及藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)復(fù)核需求。企業(yè)應(yīng)對(duì)參比制劑和仿制藥開展全方面對(duì)比研究。（溶出、穩(wěn)定性）參比制劑比對(duì)研究溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第31頁4.4國(guó)發(fā)〔〕44號(hào)文件通告溶出曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)選擇取樣時(shí)間點(diǎn)可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，今后每隔1小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。溶出曲線考查截止時(shí)間點(diǎn)選擇：連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以內(nèi)；在酸性溶出介質(zhì)(pH1.0～3.0)中考查時(shí)間不超出2小時(shí)，在其它各pH值溶出介質(zhì)中考查時(shí)間不超出6小時(shí)。溶出條件優(yōu)化

在截止時(shí)間內(nèi)，藥品在全部溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一個(gè)溶出介質(zhì)到達(dá)85%以上。優(yōu)化次序?yàn)樘嵘D(zhuǎn)速，加入適量表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在0.01％～1.0%(W/V)范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。一些特殊藥品溶出介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。溶出方法驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。溶出度研究及標(biāo)準(zhǔn)制定第32頁