藥理學(xué)抗菌藥物

一、概述喹諾酮類：為人工合成抗菌藥。人工合成含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細(xì)菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）含有選擇性抑制作用抗菌藥品。

第一節(jié)喹諾酮類藥理學(xué)抗菌藥物第1頁一、喹諾酮類藥品

第一代萘啶酸（1962，已棄用）

第二代吡哌酸（1974）

第三代均含“F”，抗菌活性增強，抗菌譜廣，生物利用度高。

諾氟沙星培氟沙星環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星左氧氟沙星氟羅沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星

藥理學(xué)抗菌藥物第2頁[抗菌機制](1)靶酶為DNA盤旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,干擾DNA復(fù)制

(2)改變細(xì)胞壁成份自溶酶

藥理學(xué)抗菌藥物第3頁A亞單位——DNA鏈斷裂與重接;B亞單位——能量轉(zhuǎn)換，ATP水解喹諾酮類作用靶點為DNA盤旋酶

藥理學(xué)抗菌藥物第4頁1解鏈DNA復(fù)制需要解鏈，解鏈沿著相同軸反向旋轉(zhuǎn)，不過因為速度快，造成下游打結(jié)，此時在DAN盤旋酶作用下，在將要打結(jié)或已打結(jié)處切口，下段DNA穿過切口并做一定程度旋轉(zhuǎn)，把結(jié)打開，然后復(fù)位連接，復(fù)制繼續(xù)正超螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)超螺旋結(jié)構(gòu)：DNA盤旋酶在其A亞基作用下，使DNA正超螺旋中雙鏈斷裂，形成缺口，再在亞基B及ATP參加下斷裂，再連接成負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)，這種螺旋比正超螺旋結(jié)構(gòu)有更加好模板作用，更利于DNA復(fù)制。藥理學(xué)抗菌藥物第5頁藥理學(xué)抗菌藥物第6頁喹諾酮類選擇性抑制DNA盤旋酶A亞單位切割和封口活性，同時也阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解旋活性，妨礙細(xì)菌DNA合成，造成細(xì)菌死亡而呈殺菌作用藥理學(xué)抗菌藥物第7頁3.耐藥性：同類藥品之間存在交叉耐藥，有增加趨勢

耐藥機理：

(1)盤旋酶基因突變：藥品與盤旋酶親和力

(2)細(xì)胞膜通透性降低

（通道蛋白改變或缺失）菌體內(nèi)藥濃度降低

(3)主動排出機制

藥理學(xué)抗菌藥物第8頁(四)臨床應(yīng)用

適合用于敏感菌感染

1.泌尿生殖道感染單純性、復(fù)雜性尿路感染，細(xì)菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宮頸炎等——顯效

2.腸道感染細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒

3.呼吸道感染（肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感染

4.結(jié)核、傷寒氧氟、環(huán)丙、左氧、司帕（可作抗結(jié)核二線藥）

5.綠膿氧氟、左氧氟、環(huán)丙

6.其它骨髓炎、關(guān)節(jié)感染、五官科感染、傷口感染、化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）

藥理學(xué)抗菌藥物第9頁(五)不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)較常見，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適（發(fā)生率3~5%）。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作（<0.5%），可逆?？赡苁撬幤纷钄嗔薌ABAA受體所致。

3.過敏反應(yīng)藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星）。

4.其它可能引發(fā)骨關(guān)節(jié)?。▌游镌囼灒芍玛P(guān)節(jié)痛，兒童大劑量應(yīng)用顯示缺乏例證。孕婦、乳母防止用。藥理學(xué)抗菌藥物第10頁二、各種慣用藥品

諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）

第一個含“F”喹諾酮類，F(xiàn)為35%～45%，血濃度較低，主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮膚軟組織、眼科感染，療效普通。

環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）

是第三代體外抗菌活性最強藥品，F(xiàn)為60～80%，僅比諾氟沙星高，比其它喹諾酮低。

抗菌作用：對G-桿菌最強：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效，傷寒及TB桿菌有效。

應(yīng)用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB藥。藥理學(xué)抗菌藥物第11頁氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）

F比諾氟沙星高1倍

分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可達(dá)有效濃度，尿液濃度高（與左氧氟沙星并列首位）。

抗菌作用：對普通菌比諾氟沙星強。

應(yīng)用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉、眼科感染等，可作為治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥。藥理學(xué)抗菌藥物第12頁左氧氟沙星（Levofloxacin）

1.為氧氟沙星左旋異構(gòu)體。

2.抗菌譜同氧氟沙星，作用強，抗菌活性為氧氟沙星（消旋體）2倍。

3.不良反應(yīng)較少。洛美沙星（Lomefloxacin）

特點：1.生物利用度高（90～100%）

2.抗菌活性同氧氟沙星

3.t1/2長，存在PAE，1次/d

4.光敏反應(yīng)發(fā)生率較高藥理學(xué)抗菌藥物第13頁氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星）

特點：1.抗菌譜廣：除普通敏感菌外，對厭氧菌，支原體、衣原體作用強

2.體內(nèi)抗菌活性強，強于氧氟沙星、環(huán)丙沙星

3.生物利用度高（近100%）

4.t1/2長，1次/d

應(yīng)用：與氧氟沙星相同，對厭氧菌，支原體、衣原體感染有效，但對結(jié)核桿菌無效。藥理學(xué)抗菌藥物第14頁司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）

特點：1.抗菌活性及抗菌譜

(1)對G+菌作用強（葡萄球、鏈球強于環(huán)丙沙星），高濃度抑制MRSA

(2)對支原體、衣原體強；分支桿菌有效

2.t1/2長（17.6h），1次/d

3.應(yīng)用

(1)敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌

(2)支原體、衣原體感染

(3)第二線抗TB藥

4.不良反應(yīng)光敏性皮炎，在該類藥品中發(fā)生率高藥理學(xué)抗菌藥物第15頁第四代喹諾酮類

莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）

特點：1.對G-菌、厭氧菌含有高活性，優(yōu)于環(huán)丙沙星

2.對金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙沙星、司氟沙星

藥理學(xué)抗菌藥物第16頁第二節(jié)、磺胺類藥品（Sulfonamides）

該類藥品是最早合成人工合成抗菌藥，伴隨低毒高效新抗菌藥出現(xiàn)，磺胺類藥品應(yīng)用逐步降低，但對一些感染仍列為首選（如流腦，鼠疫）藥理學(xué)抗菌藥物第17頁1.抗菌譜較廣

2.一些感染有顯效：流腦（SD）、傷寒

3.使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強

缺點：1.不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏，CNS不良反應(yīng)

2.抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性

優(yōu)點：藥理學(xué)抗菌藥物第18頁(一)磺胺藥分類

1.用于全身感染磺胺（易吸收）

短效（t1/2<10h）：

磺胺異噁唑(SIZ)4次/d磺胺二甲嘧啶（SM24次/d

中效（10-24h）：

磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d

長期有效（t1/2>24h）：

磺胺多辛（SDM）1次/3-7d

2.用于腸道感染磺胺（難吸收）

柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用磺胺

磺胺米?。⊿ML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）藥理學(xué)抗菌藥物第19頁〔抗菌譜〕較廣，對各種G+和G-菌都有抑制作用。最敏感有A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌屬；對砂眼衣原體、瘧原蟲及放線菌等也有抑制作用。對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。藥理學(xué)抗菌藥物第20頁(三)抗菌作用原理

抑制二氫蝶酸合成酶抑制核酸、蛋白質(zhì)合成.

磺胺化學(xué)結(jié)構(gòu)與細(xì)菌合成二氫蝶酸前體物對氨苯甲酸（PABA）相同，二者競爭二氫蝶酸合成酶，使細(xì)菌合成二氫葉酸受阻，抑制DNA、蛋白質(zhì)合成，為抑菌藥。

藥理學(xué)抗菌藥物第21頁+蝶啶二氫蝶酸二氫蝶酸合成酶磺胺類藥理學(xué)抗菌藥物第22頁(四)臨床應(yīng)用

1.流腦首選SD，次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素

2.呼吸道感染選取中、短效，如SD，SMZ+TMP

3.尿路感染SIZ，SMZ+TMP

潰瘍性結(jié)腸炎——SASP

4.腸道感染腸炎、菌痢——SMZ+TMP

傷寒——SMZ+TMP

5.外用(1)創(chuàng)面感染（化膿、銅綠）、燒傷等選取SML，SD-Ag（后者強、刺激性小、兼有收斂作用）。藥理學(xué)抗菌藥物第23頁耐藥性:經(jīng)過基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。1合成過量PABA；2產(chǎn)生低親和性二氫蝶酸合酶；3降低膜通透性；4改變代謝路徑而直接利用外源性葉酸。各磺胺藥間有交叉耐藥性藥理學(xué)抗菌藥物第24頁各種磺胺藥特點(自學(xué))

藥理學(xué)抗菌藥物第25頁1.全身感染用藥磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）

口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率45%，易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血漿濃度80%。是治療流行性腦脊髓膜炎首選藥品，首選治療諾卡菌屬所致肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對腎損害。藥理學(xué)抗菌藥物第26頁磺胺甲噁唑（SMZ）又名新諾明，半衰期與甲氧芐啶(TMP)相近，約10～12h，兩藥適用血濃度時程一致，且發(fā)揮協(xié)同作用。腦脊液中濃度低于SD，仍可用于預(yù)防流腦，也可用于大腸埃希菌等所致泌尿道感染。2.腸道感染用藥柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，本身無抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療潰瘍性結(jié)腸炎，長久服用易發(fā)生惡心，嘔吐皮疹及藥熱等反應(yīng)。藥理學(xué)抗菌藥物第27頁3.外用磺胺藥磺胺米?。⊿ML，甲磺滅膿）抗菌作用不受膿液和壞死組織影響。對綠膿桿菌、金葡菌及破傷風(fēng)桿菌有效。能快速滲透創(chuàng)面及焦痂中，并能促進創(chuàng)面上皮生長愈合及提升植皮成活率。適合用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染。藥理學(xué)抗菌藥物第28頁〔不良反應(yīng)及禁忌證〕

1.泌尿系統(tǒng)損害2.過敏反應(yīng)藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡；3.血液系統(tǒng)反應(yīng)長久用藥可致骨髓抑制、白細(xì)胞降低癥、血小板降低癥，再障；4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、乏力、失眠等；5.消化道癥狀，肝損害。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、授乳婦禁用藥理學(xué)抗菌藥物第29頁第三節(jié)、甲氧芐啶(trimethoprin,TMP,1968)

特點:

1.抗菌譜：與磺胺相同，較廣

2.機制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺適用協(xié)同增效，因其半衰期與SD和SMZ相近，故常與SD和SMZ適用，或組成復(fù)方制劑

3.應(yīng)用：本品不單用，常與磺胺適用，治療呼吸道、流腦、泌尿道及傷寒等感染性疾病

4.不良反應(yīng)：

(1)大劑量、長療程：可致葉酸缺乏癥