細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病

關(guān)于細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病2第一節(jié)細(xì)胞增殖異常與疾病第二節(jié)細(xì)胞凋亡異常與疾病第2頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天3細(xì)胞增殖、分化和凋亡正常情況下，多細(xì)胞生物的細(xì)胞有序進(jìn)行著增殖、分化或凋亡過(guò)程。在增殖、分化或凋亡的任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，將使機(jī)體內(nèi)特定的細(xì)胞、組織乃至器官產(chǎn)生結(jié)構(gòu)、功能或代謝的異常，導(dǎo)致疾病發(fā)生。第3頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞凋亡異常與疾病第二節(jié)——Apoptosis第4頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天5由希臘詞Apo和ptosis構(gòu)成，意為分離與脫落花瓣的凋謝或樹(shù)葉的枯落或細(xì)胞脫落離體

或細(xì)胞裂解為若干凋亡小體Apoptosis第5頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天6

由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過(guò)程稱為細(xì)胞凋亡（apoptosis),是程序性死亡（programmedcelldeath,PCD)的形式之一。凋亡的概念第6頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天7細(xì)胞凋亡的生理意義維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)揮積極的防御功能第7頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天8細(xì)胞凋亡的病理意義凋亡不足——該“死”的細(xì)胞未死腫瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等凋亡過(guò)度——不該“死”的細(xì)胞死了愛(ài)滋?。馨图?xì)胞）、老年性癡呆（神經(jīng)元）、心肌缺血/再灌注損傷等第8頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天92002年10月7日英國(guó)人悉尼·布雷諾爾、美國(guó)人羅伯特·霍維茨和英國(guó)人約翰·蘇爾斯頓，因在細(xì)胞程序性死亡方面的研究榮耀地獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第9頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天一概述細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡的生理和病理意義細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)改變細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別第10頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天11壞死凋亡炎癥凋亡小體吞噬第11頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天12細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變

包括以下典型改變：空泡化固縮出芽邊集凋亡小體第12頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天13細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變

（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）

凋亡細(xì)胞表面微絨毛消失，與周圍細(xì)胞分離胞膜空泡化（Blebbing）、細(xì)胞固縮（Condensation）出芽和染色質(zhì)邊集凋亡小體（Apoptoticbody）凋亡細(xì)胞(掃描電鏡)凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis第13頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天1412345671、細(xì)胞變形，空泡化，出現(xiàn)固縮；2、核仁裂解；3、染色質(zhì)邊集，邊緣成半月形；4、核固縮；5、核裂解；6、出芽；7、形成泡狀凋亡小體第14頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天15細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變?nèi)旧|(zhì)邊集：是指細(xì)胞凋亡晚期核質(zhì)高度濃縮融合成團(tuán)，染色質(zhì)集中分布在核膜的邊緣，呈新月形或馬蹄形分布的現(xiàn)象。凋亡小體:胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞漿和或核碎片，形成泡狀小體，是凋亡細(xì)胞特征性的形態(tài)學(xué)改變。第15頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天16內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活及其作用DNA的片段化“梯”狀條帶凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用2、細(xì)胞凋亡的生化學(xué)改變第16頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天17第17頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天18定義

天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，是一組對(duì)底物天冬氨酸部位有特異水解作用，活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。家族成員以序號(hào)區(qū)分為caspase1-14。可分為啟動(dòng)型(8-10)和效應(yīng)型(3\6\7)兩類。在凋亡中的主要作用①滅活細(xì)胞凋亡的抑制物（如Bcl-2）；②直接作用與核膜下lamins構(gòu)成的板層結(jié)構(gòu)，使崩解并導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮；③分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)重組，形成凋亡小體；④瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片。Caspase家族第18頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天19壞死凋亡

有無(wú)3.基因調(diào)控有無(wú)6.凋亡小體溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)5.炎癥反應(yīng)DNA片段化（180-200bp）,電泳呈“梯”狀條帶彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀8.DNA電泳胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)胞皺縮，核固縮細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹4.形態(tài)變化主動(dòng)過(guò)程，有新蛋白合成，耗能被動(dòng)過(guò)程,無(wú)新蛋白合成,不耗能7.生化特點(diǎn)較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激,隨機(jī)發(fā)生2.誘導(dǎo)因素生理性或病理性，特異性病理性,非特異性1.性質(zhì)

細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別第19頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天20凋亡誘導(dǎo)因素受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡相關(guān)基因激活DNase激活Caspaes激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活執(zhí)行清除凋亡的過(guò)程——死亡程序第20頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天二細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控第21頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天221、凋亡信號(hào)2、凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3、細(xì)胞凋亡的執(zhí)行5、吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控4、細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控第22頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天231、細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào)2、細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4、細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶5、吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬細(xì)胞凋亡的調(diào)控3、細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因第23頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天24

（一）細(xì)胞凋亡信號(hào)1．生理性信號(hào)：糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、TNF等誘導(dǎo)凋亡；睪丸酮不足、促腎上腺皮質(zhì)激素不足促進(jìn)凋亡。2.病理性信號(hào)：生物及化學(xué)毒素、病毒感染、射線、應(yīng)激和化療藥等。與有害因素的種類、強(qiáng)度、和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。第24頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天25病理性信號(hào)通過(guò)以下環(huán)節(jié)：（1）氧化應(yīng)激的作用，活性氧生成增多；（2）死亡受體的激活，是一組TNF受體基因超家族的成員，包括Fas、TNFR1、死亡受體3-5（deathreceptors，DR3\4\5）；（3）線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變，凋亡早期可見(jiàn)線粒體跨膜電位的明顯下降；（4）鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，激活核酸內(nèi)切酶等。

第25頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天26（二）凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)：1、Fas蛋白介導(dǎo)的凋亡通路2、線粒體介導(dǎo)的凋亡通路（最重要）3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路第26頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天27

Fas配體是三肽鏈，與Fas結(jié)合后，使Fas成為三聚體，通過(guò)一個(gè)銜接子和caspase-8結(jié)合，活化caspase-8，啟動(dòng)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第27頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天28PTP：線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡誘導(dǎo)因子第28頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天29（三）細(xì)胞凋亡的執(zhí)行Caspases內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶其他：組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶第29頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天301、抑制凋亡（Bcl-2）2、促進(jìn)凋亡（wtp53）3、雙向調(diào)節(jié)（四）凋亡相關(guān)基因

第30頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天31Bcl-2

B淋巴細(xì)胞瘤白血病-2基因的縮寫形式，是第一個(gè)被確認(rèn)為有抑制凋亡作用的基因。Bcl-2抗凋亡的主要機(jī)制：1.直接抗氧化；2.抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白質(zhì)，如cytC，AIF；3.抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白Bax、Bak的細(xì)胞毒作用；4.抑制凋亡蛋白酶的激活；5.維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。Bcl-2家族第31頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天32wtp53

基因具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能，當(dāng)該基因發(fā)生突變后反而抑制細(xì)胞凋亡。wtp53基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制：

wtp53在細(xì)胞周期的G1期發(fā)揮檢查點(diǎn)的功能，負(fù)責(zé)檢查染色體DNA是否損傷，一旦發(fā)現(xiàn)有缺陷就刺激CDI的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期，并啟動(dòng)DNA修復(fù)；如果修復(fù)失敗，p53則啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制，把可能演變?yōu)閻盒阅[瘤的細(xì)胞消滅在萌芽之中。（“分子警察”的美譽(yù)）促進(jìn)凋亡基因wtp53第32頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天33c-myc

是一種癌基因，能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，也能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有雙向調(diào)節(jié)作用。在c-myc基因表達(dá)后，如果沒(méi)有足夠的生長(zhǎng)因子持續(xù)作用細(xì)胞發(fā)生凋亡；反之細(xì)胞處于增殖狀態(tài)。雙向調(diào)節(jié)凋亡基因第33頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天34(五)吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬

體外研究表明，吞噬細(xì)胞上至少有三類受體，可對(duì)凋亡細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別。而凋亡細(xì)胞上也有相應(yīng)的死亡標(biāo)記，表明其“可食性”：

1.吞噬細(xì)胞凝集素（lectin）的作用2.血小板反應(yīng)蛋白（TSP）介導(dǎo)吞噬3.磷脂酰絲氨酸（PS）受體的作用第34頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天三細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病第35頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天36

動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病心肌缺血-再灌注損傷心力衰竭神經(jīng)元退行性疾病阿爾茨海默病帕金森病多發(fā)性硬化癥病毒感染AIDS凋亡不足凋亡過(guò)度凋亡不足與過(guò)度并存腫瘤自身免疫病病毒感染性疾病第36頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天37疫第37頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義第38頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天391、合理利用凋亡相關(guān)因素2、干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因4、控制凋亡相關(guān)的酶學(xué)機(jī)制細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義第39頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天40一、名詞解釋細(xì)胞凋亡；凋亡蛋白酶（caspases）；凋亡小體二、問(wèn)答題1.細(xì)胞凋亡的生理與病理意義。2.細(xì)胞凋亡的形態(tài)和生化改變。3.Bcl-2、wtp53及C-myc對(duì)細(xì)胞凋亡作用及機(jī)制。三、熟悉試列舉幾種與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病。復(fù)習(xí)思考題：第40頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

細(xì)胞增殖異常與疾病第41頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是指細(xì)胞分裂和再生的過(guò)程。細(xì)胞增殖通過(guò)細(xì)胞周期來(lái)實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞周期是多階段和多因素參與的有序的調(diào)節(jié)過(guò)程。第42頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天討論內(nèi)容細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控（難點(diǎn)）細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治第43頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、細(xì)胞周期的概述1細(xì)胞周期或稱細(xì)胞增殖周期，是指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的過(guò)程或間隔時(shí)間。依不同時(shí)相特點(diǎn)，分為四階段：G1期，firstgapphase，DNA合成前期；S期，syntheticphase，DNA合成期；最關(guān)鍵！G2期，secondgapphase，DNA合成后期；M期，mitoticphase，有絲分裂期。第44頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期第45頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期第46頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、細(xì)胞周期的概述2根據(jù)增殖特性的不同，細(xì)胞分為三種：周期性細(xì)胞G0期細(xì)胞終端分化細(xì)胞也稱連續(xù)分裂細(xì)胞休眠細(xì)胞不分裂細(xì)胞特點(diǎn)按G1→S→G2→M四個(gè)階段循環(huán)，連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)可暫時(shí)脫離細(xì)胞周期，不進(jìn)行增殖，需適當(dāng)刺激方可返回細(xì)胞周期一般情況下不可逆地脫離細(xì)胞周期、喪失增殖能力，但具有一定生理功能例如表皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞肝細(xì)胞、腎細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞更新穩(wěn)態(tài)更新：細(xì)胞始終處于增殖和死亡的動(dòng)態(tài)平衡中，不斷地增殖以補(bǔ)充衰老脫落或死亡的細(xì)胞。條件性更新：在遭遇損傷或應(yīng)激等刺激后可返回細(xì)胞周期，進(jìn)行增殖。有跡象表明在特定的條件下可返回細(xì)胞周期，進(jìn)行增殖。第47頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、細(xì)胞周期的概述3細(xì)胞周期的特點(diǎn)：（1）單向性：細(xì)胞只能沿著G1→S→G2→M方向推進(jìn)而不能逆行；（2）階段性：各期細(xì)胞有不同的形態(tài)和代謝特點(diǎn)，細(xì)胞可以因某種原因而停滯在某一期，待條件適合時(shí)可以又活躍到下一期；（3）檢查點(diǎn)：各期交叉處存在著checkpoint，決定細(xì)胞下一步的增殖趨向；(難點(diǎn))（4）細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞周期是否順利推進(jìn)與細(xì)胞外信號(hào)和條件等密切相關(guān)。第48頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期存在一個(gè)非常嚴(yán)密的調(diào)控系統(tǒng)，使各類細(xì)胞可以根據(jù)機(jī)體的需要進(jìn)行增殖或處于靜止?fàn)顟B(tài)。（一）細(xì)胞周期自身調(diào)控（二）細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控第49頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天2001年10月8日美國(guó)人Leland

Hartwell、英國(guó)人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第50頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）細(xì)胞周期自身調(diào)控1．細(xì)胞周期素（Cyclin）的合成與降解2．周期素依賴性蛋白激酶（CDK）有序地磷酸化和去磷酸化

3．CDK抑制因子（CDI）的時(shí)相變化4．細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（checkpoint）的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制第51頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.細(xì)胞周期素（Cyclin）（1）cyclin在哺乳動(dòng)物中至少有11種，共16個(gè)成員，如A\B1-2\C\D1-3\E\F\G1-2\H\I\K\T1-2。（2）分為三大類，G1期、S期和G2/M期cyclin。（3）各類周期蛋白均含有一段約100個(gè)氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框，介導(dǎo)周期蛋白與CDK結(jié)合。cyclin作為調(diào)節(jié)亞基，與催化亞基CDK結(jié)合成復(fù)合物后，才能激活CDK，加強(qiáng)CDK對(duì)特定底物的作用，驅(qū)動(dòng)該期前行。（4）cyclin的產(chǎn)生速度恒定，但降解速度有周期性波動(dòng)，以致CDK出現(xiàn)周期性的活性變化。第52頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天周期蛋白激酶復(fù)合體cyclinCDKCyclin/CDK催化亞基

調(diào)節(jié)亞基

第53頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同類型的周期蛋白激酶復(fù)合體

激酶復(fù)合體脊椎動(dòng)物CyclinCDKG1-CDKCyclinDCDK4、6G1/S-CDKCyclinECDK2S/G2-CDKCyclinACDK2G2/M-CDKCyclinBCDK1(CDC2)第54頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天G1期、S期、G2和M期cyclinDEAB第55頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天第56頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天PCNAPCNA：

增殖細(xì)胞核抗原，是一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，它不與CDK結(jié)合，而作為DNA聚合酶的附屬蛋白，促進(jìn)DNA聚合酶延伸DNA，在S期濃度最高，常作為S期標(biāo)志物之一。第57頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．周期素依賴性蛋白激酶（CDK）（1）CDK是一組絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，各成員有不同程度的同源性，故稱CDK家族，已發(fā)現(xiàn)9個(gè)成員，CDK1-9。（2）CDK的激活：只有cyclin濃度升高到閾值時(shí)，才能與相應(yīng)的CDK結(jié)合形成復(fù)合物，這時(shí)CDK才能被激活。CDK分子中的活化部位處于磷酸化，而抑制部位處于去磷酸化狀態(tài)，CDK才顯活性，CDK分子中的活化部位的磷酸化是通過(guò)其上游的CDK活化激酶（CAK）參與調(diào)控的。（3）CDK的滅活：泛素介導(dǎo)的蛋白水解體系及CDI特異性地抑制其活性。第58頁(yè),共66頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．CDK抑制因子（CKI）的時(shí)相變化

（1）Ink4（inhibitorsofkinase4）：是一組CDK4的抑制蛋白，包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、P19Ink4d?？商禺愋缘亟Y(jié)合CDK4/6，防止其與cyclin再結(jié)合或降低cyclin-CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性，以抑制其激酶活性。在S期達(dá)高峰，是G1/S限制點(diǎn)負(fù)調(diào)控機(jī)制的重要組成部分。（2）Kip（kinaseinhibitoryprotein），或稱Cip(cyclininhibitionprotein)：經(jīng)非共價(jià)鍵與c