生物利用度和生物等效性

關(guān)于生物利用度和生物等效性LOGO一.生物利用度的概念

1.Bioavailability/BA——Indicatesameasurementoftherateandextent(amount)oftherapeuticallyactivedrugthatreachesthegeneralcirculation.——表示藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度

includes:

extentofbioavailability(EBA，生物利用度的速度)andrateofbioavailability(RBA，生物利用度的程度).第2頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO廣義的生物利用度——包括藥物的吸收速度和吸收程度狹義的生物利用度——僅考慮藥物的吸收程度第3頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO2.生物利用度研究的主要參數(shù)和評(píng)價(jià)指標(biāo)

血藥濃度―時(shí)間曲線下面積(AUC)：反映藥物的吸收程度

達(dá)峰時(shí)間（tmax）：反映吸收速度峰濃度（Cmax）：反映吸收程度第4頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO3.影響藥物生物利用度的因素

生理因素：病人的生理特點(diǎn)如胃腸道結(jié)構(gòu)、胃腸pH、肝腸血流灌注、首過作用等

制劑因素:藥物的理化性質(zhì)如粒徑、表面積、溶解度、溶出速率、晶型等第5頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO4.生物利用度的分類RelativeAvailability

（相對(duì)生物利用度）

Absoluteavailability（絕對(duì)生物利用度）

T:受試制劑R:參比制劑第6頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO5.研究生物利用度的意義是新藥研究與開發(fā)的內(nèi)容之一制劑進(jìn)行劑型改革而不改變給藥途徑時(shí),可用生物利用度研究代替臨床研究仿制產(chǎn)品、改變制劑處方或生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品要與原制劑比較生物利用度預(yù)防和治療嚴(yán)重疾病的藥物、治療指數(shù)小的藥物，生物利用度的差異會(huì)引起嚴(yán)重后果第7頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO6、需要進(jìn)行生物利用度研究的藥物預(yù)防或治療嚴(yán)重疾病的藥物治療指數(shù)窄的藥物，如地高辛和苯妥英鈉溶解度小或胃腸中形成不溶性的藥物晶型、溶劑化物、粒度等物理性質(zhì)影響吸收的藥物第8頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO主藥所占比例小，賦形劑的性質(zhì)影響藥物吸收的制劑含有促進(jìn)或干擾藥物吸收的成分的制劑在胃腸道特定部位吸收的藥物在胃腸道不穩(wěn)定,需要制成特殊劑型的藥物如包衣片、腸溶片等第9頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO7.生物利用度的研究方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法第10頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO

血藥濃度法F=F=F=F=第11頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO

E.g.1：18個(gè)志愿者進(jìn)行某藥的生物利用度研究，每個(gè)受試者分別給予口服200mg的10ml糖漿劑和靜脈注射含藥50mg的5ml注射劑。給藥后定時(shí)測(cè)定血藥濃度，得到平均AUC0→t數(shù)據(jù)列于下表中。某藥三種制劑給藥后的數(shù)據(jù)第12頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO片劑相對(duì)于糖漿劑的相對(duì)生物利用度為:F=89.3/92.8×100%=96.23%片劑的絕對(duì)生物利用度為:

第13頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGOAUC的計(jì)算：其中，Ct:t時(shí)的血藥濃度k:總消除速度常數(shù)第14頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO尿藥濃度法

——大多數(shù)藥物經(jīng)尿排泄，且藥物在尿中的累積排泄量與藥物吸收總量的比值保持不變第15頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO

藥理效應(yīng)法建立時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系建立劑量-效應(yīng)關(guān)系繪制相對(duì)藥物濃度-時(shí)間曲線繪制劑量標(biāo)準(zhǔn)化曲線求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)由上述不同劑量的時(shí)-效曲線讀取某時(shí)刻（一般為峰時(shí)間）的效應(yīng)強(qiáng)度，從而繪制劑量（一般為對(duì)數(shù)劑量）-效應(yīng)曲線。第16頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO8.生物利用度研究的基本要求研究單位的基本要求供試品的基本要求參比制劑的選擇受試者的選擇

性別：以男性為宜（有特殊情況）；年齡：18-40歲；體重：標(biāo)準(zhǔn)體重范圍健康狀況：健康受試者人數(shù)：≥18第17頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO生物樣本中藥物濃度測(cè)定方法

——生物樣品的特點(diǎn)：樣品量少且濃度低、干擾因素多、個(gè)體差異大、樣本量大

——分析要求：靈敏度、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍、樣品的穩(wěn)定性

——可供選擇的方法：實(shí)驗(yàn)方案

雙周期的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)、三制劑三周期的3×3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)、洗凈期第18頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO如試驗(yàn)制劑與參比制劑二種比較：采用雙制劑雙周期隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以抵消試驗(yàn)周期和各體差異對(duì)結(jié)果的影響。兩周期間稱洗凈期，一般相當(dāng)于個(gè)10半衰期，通常一周或兩周。如有二種試驗(yàn)制劑，一種參比制劑，可采用三制劑三周期的3×3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)。洗凈期一般1-2周第19頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO給藥劑量：一般與該制劑臨床治療劑量一致，試驗(yàn)制劑與參比制劑總劑量相等受試者禁食10h后，早晨空腹以200ml水服藥，服藥2h后飲水，服藥4h用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐采樣安排：一個(gè)完整的血濃-時(shí)間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。服藥前取空白樣、峰前至少取4點(diǎn)、峰后6-8點(diǎn)，總的至少12點(diǎn)；采樣時(shí)間3-5個(gè)半衰期或取血濃至1/20-1/10Cmax第20頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理

提供血濃數(shù)據(jù)、平均值及標(biāo)準(zhǔn)差、血濃曲線提供AUC、Cmax、tmax、F、MRT、t1/2等參數(shù)異常值的考慮可能原因：

產(chǎn)品不合格、亞群存在第21頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO9.影響生物利用度試驗(yàn)的因素劑型因素藥物在胃腸內(nèi)的代謝分解肝首過作用生物因素受試者的性別、年齡、體重、身體狀況、食物、飲水量、運(yùn)動(dòng)等第22頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO二.生物等效性的概念

藥劑等效性(pharmaceuticalequivalence)生物等效性(bioequivalence)相同劑量的同一藥物制成同一劑型,其質(zhì)量指標(biāo)符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所具有的質(zhì)量性質(zhì)藥物臨床、療效不良反應(yīng)與毒性的一致性第23頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO化學(xué)等效(ChemicalEquivalence)生物等效(Bioequivalence)治療等效(TherapeuticEquivalence)臨床等效(TherapeuticEquivalence)第24頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO三.生物等效性評(píng)價(jià)方法1、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法

給予患者兩種或多種藥物制劑后,通過觀察藥物的療效,不良反應(yīng)與毒性之間的差異來進(jìn)行評(píng)價(jià)。2、生物利用度評(píng)價(jià)方法

評(píng)價(jià)指標(biāo):CmaxTmaxAUCCmaxTmaxAUC與k、ka的關(guān)系第25頁(yè),共27頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOGO3.生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法

等效性檢驗(yàn)