雷奈酸鍶抗骨代謝抑制骨形成機(jī)制的研究進(jìn)展

雷奈酸鍶抗骨代謝抑制骨形成機(jī)制的研究進(jìn)展

骨質(zhì)疏松癥是一種全身系統(tǒng)和全身骨骼疾病，其特點(diǎn)是骨量少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆力增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。骨質(zhì)疏松所造成的骨折多數(shù)發(fā)生在腕骨、髖骨和椎骨。原發(fā)性骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)的原因是絕經(jīng)婦女雌激素的缺乏,導(dǎo)致骨代謝增強(qiáng),并以骨吸收增強(qiáng)為主,從而造成骨形成相對(duì)不足,骨吸收和骨形成失去偶聯(lián),骨代謝呈負(fù)平衡,從而造成骨量減少、骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)被破壞。為了預(yù)防絕經(jīng)婦女骨丟失,改善骨的強(qiáng)度,降低骨折的發(fā)生,目前多數(shù)治療骨質(zhì)疏松的藥物是抑制骨吸收為主要目的。例如,雙磷制劑、雌激素、鈣和維生素D制劑。然而此類(lèi)藥物在抑制骨吸收的同時(shí),還繼發(fā)性抑制骨的形成,從而降低了骨的轉(zhuǎn)換,雖然此類(lèi)藥物確實(shí)可以預(yù)防絕經(jīng)婦女骨丟失,降低骨折的發(fā)生率,但長(zhǎng)期使用會(huì)影響某些區(qū)域正常骨的修復(fù)功能。另一類(lèi)治療骨質(zhì)疏松的藥物是通過(guò)增強(qiáng)骨代謝、促進(jìn)骨形成的作用早于骨吸收的作用,從而在治療的早期使骨量、骨的強(qiáng)度增加。因長(zhǎng)時(shí)間使用此類(lèi)藥物可使骨吸收也隨之增強(qiáng),故隨時(shí)間延長(zhǎng)其抗骨質(zhì)疏松作用則逐漸減弱,并且停藥后會(huì)使骨密度快速下降,所以此類(lèi)藥物常需聯(lián)合或停藥后立即使用抗骨吸收藥物。此類(lèi)藥物的代表為甲狀旁腺激素,此藥能夠使骨質(zhì)增加,改善骨的微細(xì)結(jié)構(gòu),并降低骨折的發(fā)生率。因此理論上,如果一個(gè)藥物即可以降低骨吸收又可以促進(jìn)骨的形成則可謂是抗骨質(zhì)疏松的理想藥物。鍶是1790年在蘇格蘭一個(gè)村莊附近的礦山上被發(fā)現(xiàn)的,并于1808年被成功分離。鍶是存在于土壤中的堿性金屬元素。日常生活中,我們每天約從食物或水中攝入2~4mg的鍶。人體中含有非常微量的鍶,約占人體體重的0.00044%(相當(dāng)于體內(nèi)鈣的0.035%),但是這兩種金屬元素在人體內(nèi)對(duì)骨均具有很強(qiáng)的親和力。骨是鍶主要的靶器官,人體攝入的鍶幾乎全部沉積于骨中,特別是新形成的骨,其主要是與骨中的羥基磷灰石結(jié)合而沉積在結(jié)晶體的表面,并主要經(jīng)過(guò)腎臟排出。目前尚無(wú)鍶缺乏或鍶過(guò)量導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病的報(bào)道。雷奈酸鍶首先在法國(guó)被合成。它由兩個(gè)穩(wěn)定的鍶原子和一個(gè)有機(jī)結(jié)構(gòu)組成,這一特殊的分子對(duì)骨吸收和骨形成表現(xiàn)出相反的作用,即促進(jìn)骨的形成并抑制骨的吸收,從而有利于骨質(zhì)的形成。1雷諾酸酪氨酸酶對(duì)骨組織和骨細(xì)胞的影響在組織和細(xì)胞學(xué)水平,雷奈酸鍶顯示了對(duì)骨代謝特有的功能,即抑制骨的吸收和促進(jìn)骨的形成。從而使骨代謝呈正向平衡。1.1促進(jìn)細(xì)胞誘導(dǎo)首先雷奈酸鍶是抑制骨吸收的藥物。通過(guò)對(duì)大鼠破骨細(xì)胞培養(yǎng)骨片骨吸收小凹的測(cè)量,雷奈酸鍶呈劑量依賴性降低破骨細(xì)胞的活性。在新生小鼠長(zhǎng)骨培養(yǎng)試驗(yàn)中,雷奈酸鍶同樣可以抑制骨鈣的釋放(骨吸收指標(biāo)),抑制破骨細(xì)胞的活性,并且證實(shí)雷奈酸鍶對(duì)骨吸收的抑制作用是細(xì)胞介導(dǎo)的,因?yàn)楫?dāng)預(yù)先對(duì)培養(yǎng)的小鼠顱骨進(jìn)行加熱使顱骨細(xì)胞失活后,此作用則消失。上述作用是雷奈酸鍶所特有的,因?yàn)槔啄嗡徕}并無(wú)這些功能。另外,在雞骨髓細(xì)胞培養(yǎng)中,通過(guò)測(cè)量功能性破骨細(xì)胞的標(biāo)志物碳酸酐酶Ⅱ和玻連蛋白受體的表達(dá),結(jié)果顯示雷奈酸鍶可以抑制維生素D3誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化;在大鼠組織培養(yǎng)中,雷奈酸鍶可抑制甲狀旁腺激素誘導(dǎo)的骨吸收。此外,雷奈酸鍶可通過(guò)破骨細(xì)胞鈣感應(yīng)受體介導(dǎo),以及蛋白激酶C的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控影響破骨細(xì)胞的凋亡。綜合以上資料,雷奈酸鍶可通過(guò)多種途徑:如降低破骨細(xì)胞活性、減少破骨細(xì)胞分化、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡達(dá)到抑制骨吸收的作用。而且雷奈酸鍶(10-3M)對(duì)骨吸收的抑制作用可達(dá)到與抗骨吸收藥物降鈣素(0.6nM)相同的效果。1.2促進(jìn)小鼠骨的增殖和分化同時(shí),雷奈酸鍶又是骨形成的促進(jìn)劑。大量的試驗(yàn)結(jié)果顯示雷奈酸鍶具有促進(jìn)骨形成的作用。在大鼠成骨細(xì)胞培養(yǎng)中,雷奈酸鍶增加成骨細(xì)胞細(xì)胞增殖,促進(jìn)成骨細(xì)胞膠原蛋白和非膠原蛋白的合成。在顱骨組織培養(yǎng)中用放射自顯影以及組織測(cè)量方法,同樣也證實(shí)了雷奈酸鍶增強(qiáng)前成骨細(xì)胞的增殖以及新骨形成。在小鼠顱骨分離得到的成骨細(xì)胞培養(yǎng)中,雷奈酸鍶增強(qiáng)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶(成骨細(xì)胞分化的標(biāo)志分子)的活性,促進(jìn)膠原的合成和骨基質(zhì)的形成,但并不影響骨的礦化。進(jìn)一步的研究還表明雷奈酸鍶可促進(jìn)小鼠骨髓間質(zhì)細(xì)胞和人骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。雷奈酸鍶誘導(dǎo)小鼠骨髓間質(zhì)細(xì)胞堿性磷酸酶和骨鈣素等成骨細(xì)胞標(biāo)志基因的表達(dá),同時(shí)增加堿性磷酸酶的活性和細(xì)胞的鈣化。這些結(jié)果證實(shí)雷奈酸鍶可以通過(guò)增強(qiáng)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖和分化促進(jìn)骨的形成。雷奈酸鍶對(duì)骨的吸收和骨形成的作用均為特異性的,因?yàn)橥瑵舛鹊睦啄嗡徕}或雷奈酸鈉均無(wú)此作用。以上這些研究表明雷奈酸鍶是一種同時(shí)具有抗骨吸收和促進(jìn)骨形成作用的藥物,這種獨(dú)特的使骨吸收和骨形成失偶聯(lián)的作用,導(dǎo)致了骨代謝的正平衡,從而從理論上,雷奈酸鍶可以糾正由于骨吸收增強(qiáng)和骨形成不足所致的骨丟失。這也是有史以來(lái)首次針對(duì)糾正骨代謝過(guò)程的不平衡來(lái)治療骨質(zhì)疏松。盡管雷奈酸鍶顯示了對(duì)骨代謝的良性影響,但雷奈酸鍶對(duì)骨組織和骨細(xì)胞的作用機(jī)制尚不清楚,其可能通過(guò)鈣感應(yīng)受體介導(dǎo)其作用。CHOUD-HARY等發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶誘導(dǎo)小鼠的骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化與環(huán)氧化酶-2和前列腺素E2的介導(dǎo)有關(guān),最近一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶可以刺激鈣感應(yīng)受體基因敲除小鼠的成骨細(xì)胞的增殖,這說(shuō)明除了鈣感應(yīng)受體以外還有其他受體介導(dǎo)雷奈酸鍶在這些細(xì)胞中的作用。近來(lái)確實(shí)發(fā)現(xiàn)小鼠的成骨細(xì)胞含有新的陽(yáng)離子感應(yīng)受體,雷奈酸鍶可能通過(guò)不同的受體介導(dǎo)影響骨細(xì)胞不同的功能,或同時(shí)多受體共同介導(dǎo)某一功能。2骨小梁結(jié)構(gòu)和骨組織結(jié)構(gòu)的改善和預(yù)防骨金組織雷奈酸鍶在體外實(shí)驗(yàn)中有抗骨吸收和促骨形成的作用,是否在體內(nèi)有同樣的作用,近來(lái)觀察到雷奈酸鍶對(duì)很多動(dòng)物具有對(duì)抗骨吸收和促進(jìn)骨形成的作用。成年猴服用雷奈酸鍶6個(gè)月,可使骨形成增加,表現(xiàn)為成骨細(xì)胞表面積和骨樣組織體積增加,并且骨形成率也有增加趨勢(shì)。骨吸收則呈劑量依賴性下降,如破骨細(xì)胞數(shù)量和破骨細(xì)胞表面積均有大幅度下降。另外在小鼠和大鼠的實(shí)驗(yàn)中,雷奈酸鍶均有增強(qiáng)骨形成和降低骨吸收的作用,并表現(xiàn)為骨量增加。大鼠喂食2年雷奈酸鍶,椎體壓縮實(shí)驗(yàn)顯示椎骨機(jī)器性能成劑量依賴性增強(qiáng),骨強(qiáng)度的指標(biāo)呈正向變化,脛骨干骺端的小梁骨體積、小梁骨的數(shù)量、小梁骨的厚度以及皮質(zhì)骨的厚度等均增加,骨小梁的間隙變小,從而使骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)得以改善,骨的強(qiáng)度增加。不僅如此,雷奈酸鍶還可以改善骨的幾何結(jié)構(gòu),通過(guò)對(duì)長(zhǎng)骨內(nèi)骨膜和外骨膜骨沉積的影響,增加皮質(zhì)骨的厚度和骨的外徑,從而使新生骨可以承受更大的變形力,而且增加骨的彈性。這些結(jié)果均表明雷奈酸鍶不僅可增加骨量,而且可使內(nèi)在的骨組織質(zhì)量增強(qiáng),從而使骨的強(qiáng)度增加。除了觀察雷奈酸鍶對(duì)正常大鼠的作用外,一些學(xué)者還探討了雷奈酸鍶對(duì)切除卵巢(去勢(shì))大鼠的作用。雌激素的缺乏會(huì)導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng),從而使骨形成相對(duì)不足,致使骨快速丟失。雷奈酸鍶可使去勢(shì)大鼠破骨細(xì)胞的表面積和破骨細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,降低骨的吸收,并且保持較高的骨形成率。在另實(shí)驗(yàn)中,雷奈酸鍶使用3個(gè)月即可有效地改善去勢(shì)大鼠雌激素缺乏所致的骨代謝異常,并使所丟失的骨礦量得以恢復(fù)。MARIE等發(fā)現(xiàn)對(duì)6個(gè)月的去勢(shì)大鼠治療1年,可以有效地預(yù)防骨的丟失,椎體壓縮實(shí)驗(yàn)顯示,雷奈酸鍶完全可以預(yù)防由于雌激素不足所致的椎體強(qiáng)度降低,并可以預(yù)防骨微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變,改善骨的強(qiáng)度和質(zhì)量,從而達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的作用。因?yàn)槌赡耆?shì)大鼠模型及其接近臨床上絕經(jīng)婦女或切除卵巢婦女的狀況,因此這一結(jié)果為雷奈酸鍶在臨床使用提供了有力的證據(jù)。另一骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型是大鼠后肢的制動(dòng)模型,骨的制動(dòng)可以造成骨吸收增強(qiáng)同時(shí)伴有骨形成降低,而導(dǎo)致骨丟失。雷奈酸鍶的使用不僅能增加特異性骨堿性磷酸酶的活性(骨形成指標(biāo)),并且降低尿羥脯氨酸的排出(骨吸收指標(biāo)),不僅有效地抑制了骨的吸收,而且還促進(jìn)骨的形成,使小梁骨的體積明顯增加,從而預(yù)防制動(dòng)所致的骨丟失。這些結(jié)果表明雷奈酸鍶對(duì)骨吸收和骨形成具有相反的作用,增加骨的形成、降低骨的吸收,從而矯正由于制動(dòng)或雌激素缺乏所致的骨代謝不平衡,雷奈酸鍶不僅可預(yù)防骨的丟失,而且可使骨量明顯增加,改善骨的強(qiáng)度,從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用。3骨合酶治療的臨床研究以上體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均顯示雷奈酸鍶對(duì)骨的良性影響,但最值得關(guān)注的是其在治療人類(lèi)骨質(zhì)疏松的臨床價(jià)值。骨質(zhì)疏松嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量,因此防治骨質(zhì)疏松是當(dāng)前非常嚴(yán)峻的社會(huì)問(wèn)題。有研究顯示,通過(guò)2年對(duì)160個(gè)絕經(jīng)3年婦女的雙盲治療發(fā)現(xiàn),雷奈酸鍶每天服用1g,可以顯著增加腰椎、髖骨和股骨的骨密度。為了驗(yàn)證雷奈酸鍶對(duì)人類(lèi)已形成的骨質(zhì)疏松的臨床治療作用,同時(shí)進(jìn)行了兩個(gè)大型、隨機(jī)、雙盲、設(shè)安慰劑對(duì)照組的多國(guó)家聯(lián)合臨床試驗(yàn),脊柱骨質(zhì)疏松治療干預(yù)實(shí)驗(yàn)和外周骨質(zhì)疏松的治療實(shí)驗(yàn),共收集絕經(jīng)骨質(zhì)疏松婦女9000人。在絕經(jīng)婦女脊柱骨質(zhì)疏松臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,每天服用雷奈酸鍶2g可使骨堿性磷酸酶的水平(骨形成指標(biāo))明顯升高,而C-交聯(lián)端肽Ⅰ型膠原(骨吸收的指標(biāo))水平顯著下降,而且這種對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響在治療3年時(shí)間里持續(xù)存在,說(shuō)明雷奈酸鍶呈相反方向影響絕經(jīng)婦女骨吸收和骨形成,即促進(jìn)骨形成而抑制骨的吸收。這與另一臨床實(shí)驗(yàn)骨計(jì)量學(xué)結(jié)果相一致,該結(jié)果顯示雷奈酸鍶治療可使骨吸收參數(shù)(破骨細(xì)胞表面積和破骨細(xì)胞的數(shù)量)下降,而骨形成參數(shù)(成骨細(xì)胞表面積和礦物質(zhì)的沉積率)則顯著增加,從而從組織學(xué)水平反應(yīng)出雷奈酸鍶對(duì)骨吸收和骨形成的反向調(diào)解。除此之外雷奈酸鍶可使錐體、股骨和髖骨的骨密度明顯增加;對(duì)患新發(fā)骨折相對(duì)危險(xiǎn)性分析表明,接受雷奈酸鍶治療的患者其患新發(fā)骨折相對(duì)危險(xiǎn)性明顯降低,而且顯著改善身高減低和背痛等癥狀,另外,雷奈酸鍶對(duì)絕經(jīng)晚期[(18±8)年]婦女平均腰椎骨折次數(shù)在(2.7±2.5)次的骨質(zhì)疏松患者治療的臨床實(shí)驗(yàn)中得到了相似的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)每天服用2g雷奈酸鍶不僅可改善絕經(jīng)婦女骨的代謝、每年增加腰椎的骨密度7.3%、減少新的椎體變形達(dá)44%,而且未發(fā)現(xiàn)骨礦化的缺陷。由此可見(jiàn),雷奈酸鍶在臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其通過(guò)雙重機(jī)制可有效地防治骨質(zhì)疏松。4雷奈酸鹽對(duì)骨組織的作用鍶和鈣相似,在胃腸道有兩種吸收方式,主動(dòng)吸收(小于0.5g)和被動(dòng)吸收,人類(lèi)口服雷奈酸鍶每天2g,鍶的絕對(duì)的生物利用度為27%。口服的雷奈酸鍶主要沉積在新生骨的羥基磷灰石結(jié)晶體表面,分布在礦化的骨基質(zhì)中,可以很容易的被離子置換出來(lái),而且雷奈酸鍶使用2年,并未影響骨的礦化程度和骨礦化結(jié)晶的結(jié)構(gòu)。這些均說(shuō)明,雷奈酸鍶的使用對(duì)骨組織是安全的。長(zhǎng)期使用雷奈酸鍶并無(wú)特殊的副作用,因此人體對(duì)雷奈酸鍶有很好的順應(yīng)性。在臨床實(shí)驗(yàn)中,使用雷奈酸鍶由于副作用而退出的人數(shù)和安慰劑對(duì)照組并無(wú)差異,因此其可謂是治療骨質(zhì)疏松的理想藥物。目前已有的體內(nèi)、體外和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示雷奈酸鍶是一個(gè)新型、安全、有效和具有口服活性的抗