BFS無菌灌裝工藝法規(guī)及優(yōu)缺點

Part1、BFS生產線基本介紹

歷史沿革

BFS(Blow/Fill/SeaI)生產線集制瓶、灌裝、封口三個步驟于一體，也叫做“三合一”技術，是無菌制劑灌裝線的一種。BFS技術及其設備始于20世紀60年代德國的Rommelag（羅姆萊格）公司，后來在美國、意大利等相繼推出這一技術設備產品；我國國產BFS技術設備研制開發(fā)和應用方面有近20年歷史，已經形成了楚天科技、東富龍、新華醫(yī)療、上海位山科技等多個國產知名BFS技術設備制造公司品牌；當前國內已有幾百家制藥企業(yè)、化妝品企業(yè)等在應用BFS技術設備，這一技術到目前為止仍然是無菌制劑灌裝生產的先進制造技術。

經過了多次改進和提升，現(xiàn)在的BFS技術已經有了更為廣泛的適用范圍和應用場景，可用于無菌液體制劑（溶液、乳狀液、混懸液）和無菌半固體制劑（凝膠、乳霜和軟膏）生產，也有用于非無菌產品的生產情況。

在制藥行業(yè)，目前BFS技術主要應用于終端滅菌和非終端滅菌無菌液體制劑生產，如滴眼液、注射液、吸入溶液等。BFS技術在制藥領域主要可滿足0.1ml~1500ml容量的無菌生產，其灌裝速度在不同型號和不同設備制造商可能存在一定的差異，均具有在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）功能。上世紀80年代末期，BFS技術開始引入中國，目前國內在大容量注射劑生產、小容量無菌液體制劑生產等方面，已經積累了豐富的應用經驗，并促進了國內BFS技術設備的生產和開發(fā)。

隨著1962年第1臺BFS機器面世，BFS無菌灌裝工藝已有近50年的歷史，是一種技術成熟的無菌灌裝工藝，符合各國GMP的要求。中國、美國、歐盟、日本等國家的相關法規(guī)都對BFS無菌灌裝工藝作了相應的規(guī)范。

歐洲

歐洲是BFS技術的發(fā)源地，BFS無菌灌裝工藝在歐洲應用的領域也比較廣泛。歐盟藥品管理部門對BFS無菌灌裝工藝有比較系統(tǒng)的法規(guī)和技術要求。與BFS無菌灌裝工藝相配套的指導性技術文件也比較多，如《EMEA直接接觸塑料包裝材料指導原則》、《溶液劑型產品滅菌方法選擇的決策樹》、《藥品生產中計算機處理系統(tǒng)的驗證指南》等。

《EUGMP—2008》附件1“無菌醫(yī)藥產品的生產”：第26條：吹、灌、封系統(tǒng)是一套專用機械設備，連續(xù)操作，從熱塑性顆粒吹制成容器至灌裝和密封，整個過程由一臺全自動機器完成。用于無菌生產的吹、灌、封設備本身裝有A級空氣風淋裝置，在操作人員按A/B級區(qū)著裝要求的條件下，該設備可以安裝在潔凈度為C級的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境微粒和微生物指標均應達標，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標應達標。用于生產最終滅菌產品的吹、灌、封設備至少安裝在D級環(huán)境中。

美國

美國是無菌藥品研發(fā)、生產大國和強國，也是BFS技術應用比較規(guī)范的國家。在國際吹/灌/封操作者協(xié)會（BFSIOA）的會員中有近半數(shù)的成員來自美國。FDA和美國藥典（USP）在相應的技術報告中也對BFS無菌灌裝技術進行了較為系統(tǒng)的研究和闡述。

USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學評價》中，“吹瓶、灌裝、封口三合一技術”：吹瓶、灌裝、封口三合一技術把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺設備上完成。從微生物角度來說，在從容器成型到封口的過程不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果。這種技術已經使用了大約30年，已經證明污染率在0.1%以下。通過總結和分析介質灌裝的數(shù)據(jù)，印證了吹瓶、灌裝、封口三合一系統(tǒng)的污染率可以到0.001%。

《USAGMP—2004》附件2“吹灌封技術”：“吹、灌、封技術是指容器成型、灌裝、封口在一臺設備上連續(xù)完成的自動化工藝過程。它常用來生產包裝眼藥、呼吸護理產品，并有時用于生產注射類產品。BFS設備的環(huán)境要求滿足十萬級，重點區(qū)域的空氣質量要求應滿足微生物性百級標準。

中國

我國為了鼓勵藥品生產企業(yè)使用BFS無菌灌裝工藝生產無菌藥品，提高無菌藥品的質量和無菌藥品的研發(fā)能力，《藥品生產質量管理規(guī)范（2010）》在附錄一（無菌藥品）中新增了第五章《吹灌封技術》。

《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010版）附錄1（無菌藥品）第5章“吹灌封技術”：第17條：用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級區(qū)的要求，該設備至少應當安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物指標均應當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標應當達到標準。用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。第18條：因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現(xiàn)性、設備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區(qū)域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。

上述法規(guī)為BFS無菌灌裝工藝在設備選型、安裝、運行等方面提供了法規(guī)依據(jù)，同時也證明了BFS工藝是一種技術成熟的無菌灌裝工藝，符合各國GMP要求，用BFS無菌灌裝工藝生產無菌產品是一種發(fā)展趨勢。

Part2、BFS無菌灌裝工藝特點及其比較BFS機器可以在計算機程序控制下完成所有物料管線的CIP/SIP（在線清洗/在線滅菌），使制瓶、灌裝、封口3種工藝過程均在A級風淋保護下的同一無菌環(huán)境中完成。整個生產控制過程由計算機程序按預定的程序完成，工藝過程中可能出現(xiàn)的風險（環(huán)境、溫度、壓差等因素）都由計算機控制系統(tǒng)按設定的參數(shù)進行全過程監(jiān)控，整個生產過程的各項參數(shù)完整地儲存在計算機中，可隨時查閱，但不可更改，這是目前無菌保障能力最強的灌裝工藝。BFS無菌灌裝工藝的優(yōu)勢BFS無菌灌裝工藝流程如圖1所示，其優(yōu)勢有：圖1

BFS無菌罐裝工藝流程

（1）BFS設備按照“黑白分區(qū)”的原則設計、安裝，整個生產過程由計算機程序控制完成，工藝參數(shù)穩(wěn)定可靠，設備的灌裝區(qū)在A級層流保護下，生產期間的灌裝間無操作人員，生產過程不存在污染源；與物料接觸的所有工藝管線（包括配制系統(tǒng)）均可實現(xiàn)CIP/SIP，吹、灌、封工位有A級風淋室保護，產品在灌裝間外沖裁，產品輸送通道一端在A級層流區(qū)，一端在普通生產區(qū)，有不小于40Pa的壓差保護，整個工藝過程有很強的無菌保障能力。（2）BFS設備在無菌狀態(tài)下自制容器，無需對容器進行清洗和滅菌，節(jié)約工藝用水和能源。（3）BFS設備采用模塊化設計，一臺設備就像一個小工廠，可自動完成吹、灌、封全部工藝過程及監(jiān)控，設備占地面積小，生產過程能耗少，所以BFS無菌灌裝工藝的綜合生產成本并不比傳統(tǒng)無菌灌裝工藝高，但產品質量和綜合經濟效益要大大高于傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝。（4）BFS設備可根據(jù)工藝需要使用PP/PE2種材料，塑料容器生產的綜合成本低，產品技術含量和附加值高。（5）BFS設備可在計算機程序控制下自動完成CIP/SIP，并有可靠的重現(xiàn)性，結果安全可靠。（6）BFS設備可實現(xiàn)無菌灌裝，不需高溫滅菌，產品質量穩(wěn)定，只要更換不同的模具就可適用多種形式的無菌產品灌裝和多種無菌容器的生產。（7）BFS設備的灌裝機會在產品灌裝的同時，在瓶頸處形成“魯爾接口”結構，“魯爾接口”可以和注射器緊密連接，抽取溶液時外部空氣不會進入容器內，產品可實現(xiàn)無菌生產、無菌使用，安全性能好。塑料包裝廢棄物易處理，不會對環(huán)境造成污染。BFS無菌灌裝工藝有近50年的歷史，由于在生產和使用過程中的無菌保障能力強等優(yōu)勢，BFS無菌灌裝工藝替代洗、灌、封、滅菌的玻璃安瓿生產工藝和玻璃瓶大輸液生產工藝已成為一種趨勢。柔性包裝的無菌產品在戰(zhàn)備和救災等特殊領域更具不可替代的優(yōu)勢。

與BFS無菌灌裝相比傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷在傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝中，由于設備不能真正實現(xiàn)CIP/SIP，特別是設備的關鍵組件要在使用前進行人工組裝、調試，因此會對設備和無菌環(huán)境造成污染。容器和組件都是外購的，要分別進行清洗、消毒，然后再組合在一起，每一環(huán)節(jié)都存在污染的風險，無法達到整個工藝過程都得到無菌保證的要求。實際生產過程也證實了傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷，如小容量玻璃安瓿的洗、灌、封、滅菌工藝就有以下缺陷：

（1）外購玻璃安瓿需要建造較大的內包材庫房，洗、灌、封、滅菌及后處理設備多，組成的生產線長，占用廠房面積大，基礎建設成本高；潔凈生產區(qū)面積大，區(qū)域劃分復雜，控制和檢測難度大；洗瓶工序用水多，容器、成品需2次滅菌，能源消耗大；操作崗位多，管理風險大；產品易破碎，包裝、運輸成本都很高。傳統(tǒng)無菌灌裝工藝的綜合成本要高于BFS無菌灌裝工藝。（2）火焰熱熔封口，冷卻時安瓿內會產生負壓，使用時會有大量的細玻璃屑在負壓的作用下進入藥液中，使產品在使用時受到污染，不溶性微粒會對使用者造成潛在的危害，產品在使用過程中存在風險；鋒利的玻璃安瓿斷口也會對操作者造成傷害。（3）高溫滅菌過程會改變一些藥品的有效成分，同時產生“新物質”，造成藥害事件，有些產品受原料和工藝限制不能實現(xiàn)高溫滅菌，不符合無菌藥品生產工藝的要求，“流通蒸汽滅菌”本身就是一個很大的風險過程。（4）設備及工藝管線，特別是除菌過濾后的設備組件及輸送管線不能實現(xiàn)CIP/SIP，灌裝前設備的組件需進行人工組裝、調試，灌裝區(qū)內需要人員操作，不可控因素多，無菌保障能力差；廢棄物不可降解會對環(huán)境造成污染，達不到使用者安全、操作者安全、環(huán)境安全的要求。

（5）傳統(tǒng)工藝在庫房面積，滅菌經濟性方面較差。與BFS無菌灌裝工藝相比凍干工藝的缺陷許多產品因不耐熱，不能實現(xiàn)最終滅菌，只好選擇凍干工藝。BFS無菌灌裝工藝和凍干工藝都是非最終滅菌工藝。通過生產過程的無菌保障能力、生產效率和生產效益的對比，可以看出BFS無菌灌裝工藝同凍干工藝相比，有很大的產品安全性和無法比擬的工藝優(yōu)越性。凍干工藝的基本過程：西林瓶和膠塞清洗滅菌→產品灌裝→半加塞→進凍干機長時間冷凍升華、壓塞→出凍干機→軋鋁蓋→貼標包裝。凍干產品的生產需外購西林瓶、膠塞、鋁蓋，需較大面積的庫房進行存放；凍干工藝過程設備多、高等級的潔凈廠房占用面積大，要求高

控制難、投資大；凍干工藝路線長，生產過程不能實現(xiàn)無人操作，產品無法進行有效地檢漏，無法檢測出不溶性微粒；環(huán)節(jié)多、風險大；生產周期長、成本高、產量低，經濟效益差。BFS無菌灌裝工藝的應用BFS工藝更適合熱敏類藥物、生化制劑、疫苗等產品的生產。在生產過程中，獨特的模具設計使得安瓿的成型和冷卻過程幾乎是同時完成的，產品的溫度雖在灌裝開始時略有上升，但不足以影響藥物的質量。BFS無菌灌裝工藝在國內無菌藥品生產中，已有許多成熟的應用案例，如克林霉素磷酸酯注射液、生化類疫苗（不耐熱）、苯甲醇注射液（揮發(fā)性強）、特殊療效的大容量注射液等。工藝驗證在基于BFS技術的無菌液體制劑無菌驗證方面，我們主要從以下幾方面入手：1擠出工藝驗證對于新的吹灌封設備有必要采用一定的方法證明吹灌封設備生產的包裝容器是無菌無熱原的，通過對塑料顆粒染菌對比實驗，經2015版藥典四部1100生物檢查法驗證容器無菌、無熱源。2在線清潔驗證吹灌封設備的清潔驗證通過操作屏幕設定，在線清洗過程是自動運行的，這些設定的清洗參數(shù)需要經過驗證，只有通過驗證后才能夠用于生產，確保生產產品不會帶入超過限度的污染物。完整清潔驗證程序還應該包括溶液的配制系統(tǒng)、溶液輸送管線和稱量原材料使用的工器具等，清潔驗證通常包括設備的評估、清洗操作規(guī)程的評估和清潔標識物的選擇與殘留限度的計算。3在線滅菌驗證在線滅菌使用的是飽和蒸汽滅菌，采用設置在管線上固定位置的熱電阻來進行控制和監(jiān)測。在線滅菌過程中，純蒸汽的影響最大，當純蒸汽壓力不夠、純度不夠或者流量不夠時會導致在線滅菌過程某點或者幾個監(jiān)測點的溫度達不到設定值或者在設定值上下波動，影響結果。4過濾器驗證在吹灌封無菌工藝中會使用產品過濾器和空氣過濾器，當然某些產品（例如混懸液）可能不會使用產品過濾器。過濾器的驗證包括過濾器性能確認和過濾工藝驗證兩部分，主要測試項目有微生物截留測試、可提取物、與產品的相容性、產品吸附、完整性測試等。5容器密封性驗證在吹灌封無菌工藝中，容器的封口是自動完成的，容器在灌封完成后立刻由頭模進行密封。在封口不嚴的情況下，采用常規(guī)的真空檢漏法很容易檢測出來，但是極其細小的孔隙，常規(guī)方法很難檢出。通常采用微生物侵入法驗證容器的密封性能。6吹灌封無菌工藝的合格條件對于一項無菌生產工藝，最終的判斷方法就是通過培養(yǎng)基模擬灌裝試