利尿劑誘發(fā)的高尿酸血癥和痛風(fēng)

利尿劑誘發(fā)的高尿酸血癥和痛風(fēng)Author:MichaelABecker,MDSectionEditor:RichardHSterns,MDDeputyEditor:JohnPForman,MD,MSc翻譯:徐茂錦,副主任醫(yī)師，副專家ContributorDisclosures我們的全部專項(xiàng)都會(huì)根據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審使用期至：

-06.

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專項(xiàng)最后更新日期：

-11-07.引言高尿酸血癥在使用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑患者中相對(duì)常見，在一段時(shí)間后可能造成新發(fā)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，或者較快引發(fā)確診痛風(fēng)患者的復(fù)發(fā)[1-5]。利尿劑能夠直接和間接增加尿酸鹽重吸取及減少尿酸鹽分泌，從而減少尿酸鹽的排泄[2,6-9]；此作用呈劑量依賴性(圖1)。沒有必要治療無癥狀性高尿酸血癥。如果出現(xiàn)利尿劑誘發(fā)的痛風(fēng)，普通選用降尿酸鹽藥品治療，如別嘌醇。本文將討論利尿劑誘發(fā)的高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)及治療概述。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)、臨床體現(xiàn)、診療和治療，以及痛風(fēng)復(fù)發(fā)的防止詳見其它專項(xiàng)。(參見“痛風(fēng)的病理生理學(xué)”和“痛風(fēng)的臨床體現(xiàn)與診療”和“痛風(fēng)發(fā)作的治療”和“痛風(fēng)患者的降尿酸鹽藥品治療和痛風(fēng)石治療”和“復(fù)發(fā)性痛風(fēng)的防止：生活方式變化和減少風(fēng)險(xiǎn)的其它方略”，有關(guān)‘高血壓和利尿劑’一節(jié))發(fā)病機(jī)制近曲小管是解決尿酸鹽的重要部位；尿酸鹽的分泌和重吸取都發(fā)生在該段，凈效應(yīng)為大多數(shù)濾過的尿酸鹽被重吸取(圖2和圖3)[2,9-17]。尿酸鹽通過基底外側(cè)膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organicaniontransporter,OAT)1和OAT3從腎小管周邊毛細(xì)血管血進(jìn)入近曲小管細(xì)胞，并通過位于管腔膜上的溶質(zhì)載體(solutecarrier,SLC)家族組員SLC17A1和SLC17A3、多藥耐藥性蛋白4(multidrugresistanceprotein4,MRP4)和ATP-結(jié)合盒G2(ATP-bindingcassetteG2,ABCG2)由細(xì)胞分泌到小管液。尿酸鹽從小管液重吸取回細(xì)胞由管腔膜上的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子1(uratetransporter1,URAT1)、OAT4和OAT10介導(dǎo)，并通過基底外側(cè)膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucosetransporter9,GLUT9)返回腎小管周邊毛細(xì)血管血。袢利尿劑或噻嗪類利尿劑通過增加凈的尿酸鹽重吸取量來減少尿酸鹽排泄；這一作用可通過增加重吸取或減少分泌完畢[2,6]?，F(xiàn)在已提出利尿劑誘發(fā)高尿酸血癥的兩種機(jī)制[2,6-8]：●利尿劑直接增進(jìn)近曲小管對(duì)尿酸鹽的重吸取●利尿劑引發(fā)的容量局限性間接增進(jìn)近曲小管對(duì)尿酸鹽的重吸取利尿劑引發(fā)的尿酸鹽潴留程度呈劑量依賴性(圖1)[18]。這與利尿劑和血壓之間的劑量反映關(guān)系不同，在利尿劑與血壓的劑量反映關(guān)系中，12.5mg與50mg氫氯噻嗪(或其等效藥品)經(jīng)常同樣有效(圖4)。(參見“噻嗪類利尿劑在原發(fā)性(特發(fā)性)高血壓患者中的使用”)利尿劑的直接作用

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噻嗪類利尿劑會(huì)妨礙尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，選擇性增加尿酸鹽的重吸取[7]。首先，噻嗪類利尿劑通過基底外側(cè)膜上的陰離子交換蛋白OAT1，從腎小管周邊毛細(xì)血管血進(jìn)入近曲小管細(xì)胞。然后通過管腔膜上的尿酸鹽陰離子交換蛋白OAT4釋放到小管液，促使尿酸鹽重吸取。噻嗪類利尿劑也可上調(diào)近曲小管的Na+-H+交換蛋白，從而刺激pH-依賴的OAT4活性[19]。另外，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑均可克制管腔膜上的MRP4，從而減少尿酸鹽分泌入小管液[8]。利尿劑引發(fā)容量局限性的間接作用

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容量局限性似乎在利尿劑誘發(fā)高尿酸血癥中發(fā)揮重要作用，由于如果補(bǔ)充利尿劑引發(fā)的體液丟失，則不會(huì)發(fā)生尿酸鹽潴留[20]。另外，短期或長(zhǎng)久限鹽會(huì)引發(fā)明顯的高尿酸血癥，這能夠通過攝入鹽分逆轉(zhuǎn)[21-26]。在不同的研究中，限鹽和補(bǔ)充鹽攝入受試者之間的血清尿酸差別為1-1.4mg/dL[22-26]。容量局限性或限鹽攝入如何凈增加尿酸鹽的重吸取尚不清晰[2]。其中一種可能解釋是在近曲小管鈉和尿酸鹽的重吸取之間存在平行關(guān)系[2,27]。尿酸鹽通過多個(gè)陰離子交換蛋白進(jìn)入細(xì)胞(圖3)，涉及尿酸鹽-羥基交換蛋白和尿酸鹽-乳酸交換蛋白[27]。這兩個(gè)過程都依賴鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，管腔膜上的Na+-H+交換蛋白負(fù)責(zé)大多數(shù)的近端碳酸氫鹽重吸取。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌的氫離子使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境比管腔內(nèi)的堿性更強(qiáng)。細(xì)胞內(nèi)較高的羥基濃度為羥基排出提供了有利梯度，羥基排出進(jìn)而可增進(jìn)尿酸鹽重吸取。同樣，管腔膜上的鈉-乳酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可介導(dǎo)乳酸進(jìn)入細(xì)胞，這些乳酸隨即通過尿酸鹽-乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被分泌返回管腔。鈉和尿酸鹽的這一間接關(guān)聯(lián)含有重要的臨床意義，由于低血容量(部分由血管緊張素Ⅱ生成增多所致)會(huì)引發(fā)近曲小管鈉重吸取的一定增加[28]。此狀況下Na+-H+交換蛋白活性的提高[28]可造成尿酸鹽和羥基的交換增加，從而增加尿酸鹽的重吸取[2,27]。流行病學(xué)噻嗪類利尿劑便宜且有效，現(xiàn)在廣泛用于高血壓的治療。(參見“噻嗪類利尿劑在原發(fā)性(特發(fā)性)高血壓患者中的使用”)噻嗪類利尿劑和袢利尿劑(不涉及保鉀利尿劑)[29]，是新發(fā)痛風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，也可能是復(fù)發(fā)性痛風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，但在復(fù)發(fā)性痛風(fēng)中的有關(guān)性尚有待證明[30]。例如，一項(xiàng)大型前瞻性男性隊(duì)列研究中，約4700例無痛風(fēng)既往史的參加者使用了利尿劑，其中近3%的男性隨即發(fā)生痛風(fēng)[3]。與未使用利尿劑的男性相比，即使控制了諸如肥胖、飲酒、腎功效狀況和高血壓等常見的痛風(fēng)危險(xiǎn)因素后，使用利尿劑的男性發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)度仍高出77%。治療概述和血管緊張素克制劑的益處沒必要治療利尿劑引發(fā)的無癥狀性高尿酸血癥，即使在使用利尿劑治療時(shí)血漿尿酸鹽濃度可能超出15mg/dL(893μmol/L)，特別是對(duì)于潛在重度心力衰竭引發(fā)腎灌注下降的患者[1,31]。這類患者血漿尿酸鹽濃度的升高是由最初尿酸鹽排泄率減少所致，因此他們并沒有尿酸沉積于腎小管(尿酸腎病)的風(fēng)險(xiǎn)。不需要采用品有潛在毒性的藥品(如別嘌醇)防止性治療良性并發(fā)癥[31]。(參見“無癥狀性高尿酸血癥”)痛風(fēng)的診療并不一定是停用利尿劑的指征，特別是在需要使用利尿劑治療水腫時(shí)。然而，如果通過恰當(dāng)?shù)奶娲幤房山?jīng)濟(jì)有效地控制血壓，如使用血管緊張素克制劑或二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，則可停用利尿劑。(參見“原發(fā)性高血壓的藥品治療選擇”)大多數(shù)利尿劑引發(fā)的痛風(fēng)患者使用降尿酸鹽藥品(如，別嘌醇)治療(參見“痛風(fēng)患者的降尿酸鹽藥品治療和痛風(fēng)石治療”)。聯(lián)合使用降尿酸鹽藥品和利尿劑時(shí)，可能需要加大前者的劑量，使血清尿酸鹽達(dá)成<6mg/dL的目的范疇。最初，這種聯(lián)合使用被認(rèn)為可能使別嘌醇的超敏反映風(fēng)險(xiǎn)增加[32]。然而，隨即的研究表明，只要謹(jǐn)慎地逐步調(diào)節(jié)抗尿酸鹽藥品的劑量以達(dá)成目的尿酸鹽水平，就可能不會(huì)引發(fā)這類嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[33,34]。我們贊同美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)有關(guān)痛風(fēng)患者高尿酸血癥的治療指南[35]，即別嘌醇的起始用量為100mg/d(4期或5期慢性腎臟病患者為50mg/d)；之后應(yīng)逐步增加別嘌醇的劑量，每2-4周增加100mg(或50mg)，直到血清尿酸鹽濃度達(dá)成目的水平[<6mg/dL(416μmol/L)]。在采用降尿酸鹽治療的前幾個(gè)月中，痛風(fēng)發(fā)作較常見，這時(shí)常推薦使用秋水仙堿協(xié)同別嘌醇防止發(fā)作。(參見“痛風(fēng)患者的降尿酸鹽藥品治療和痛風(fēng)石治療”，有關(guān)‘藥品治療：指征、理論基礎(chǔ)和目的’一節(jié)和“痛風(fēng)患者的降尿酸鹽藥品治療和痛風(fēng)石治療”，有關(guān)‘降尿酸鹽治療早期的防止性治療’一節(jié))應(yīng)激勵(lì)因共存疾病應(yīng)用利尿劑的痛風(fēng)患者謹(jǐn)遵利尿劑的處方劑量，由于許多痛風(fēng)發(fā)作是在間斷使用利尿劑造成血清尿酸鹽水平變化的狀況下發(fā)生[5]。血管緊張素克制劑和氯沙坦的益處

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對(duì)于高血壓患者，聯(lián)合使用ACEI或ARB，可使利尿劑引發(fā)的血漿尿酸鹽濃度升高最小化[36-38]。這被認(rèn)為是通過逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ?qū)蒜c離子和尿酸鹽重吸取的刺激作用所介導(dǎo)。(參見上文‘利尿劑引發(fā)容量局限性的間接作用’)另外，氯沙坦可能有較直接的促尿酸排泄作用，從而克制尿酸鹽的重吸取，減少血漿尿酸鹽濃度。下列觀察成果支持這一假說：●一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，1161例輕至中度高血壓患者被隨機(jī)分派至氯沙坦治療組、坎地沙坦治療組或氯沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療組[39]。12周時(shí)，使用氯沙坦、氯沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪和坎地沙坦治療的患者血清尿酸水平變化分別為減少、保持不變和升高。相比于單藥治療，氯沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療對(duì)血壓的控制也更佳?！褚豁?xiàng)比較氯沙坦和依那普利的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯沙坦減少了血漿尿酸鹽濃度，而依那普利無此作用，另外兩者無其它代謝差別[40]?！褚豁?xiàng)小型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用4周氯沙坦使血清尿酸濃度減少9%，而厄貝沙坦未影響血清尿酸水平[41]。氯沙坦的劑量為50mg、一日1次時(shí)有此作用，而50mg、一日2次時(shí)尿酸濃度無進(jìn)一步減少?！褚豁?xiàng)體外研究顯示，氯沙坦克制了腎臟尿酸鹽陰離子交換蛋白(URAT1)，該蛋白部分介導(dǎo)尿酸鹽的重吸取，而其它ARB無此作用[10]。盡管使用氯沙坦后尿酸排泄在起始階段增加，但發(fā)生尿酸腎病的風(fēng)險(xiǎn)似乎很低，由于尿液pH值同時(shí)升高，這是由于碳酸氫鹽的重吸取減少[37]。因此，不溶解的未分離尿酸的尿液排泄幾乎極少增加；尿液中的尿酸鹽排泄升高，但這引發(fā)結(jié)石的可能性很小。隨著尿酸的排泄恢復(fù)至基線水平，體內(nèi)尿酸在7日內(nèi)可達(dá)成新的穩(wěn)定狀態(tài)。(參見“尿酸性腎病”)氯沙坦或ACEI聯(lián)合噻嗪類藥品與單獨(dú)使用任意一種藥品相比，額外的優(yōu)勢(shì)為降壓效果更佳，并且可最大程度減少利尿劑的其它代謝影響，如低鉀血癥和高脂血癥[18,36]。(參見“高血壓治療中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)克制”)學(xué)會(huì)指南鏈接部分國(guó)家及地區(qū)的學(xué)會(huì)指南和政府指南的鏈接參見其它專項(xiàng)。(參見“Societyguidelinelinks:Hypertensioninadults”)總結(jié)與推薦●高尿酸血癥在使用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的患者中相對(duì)常見，在一段時(shí)間后可能造成新發(fā)痛風(fēng)，或者加緊痛風(fēng)確診患者的痛風(fēng)復(fù)發(fā)。利尿劑引發(fā)的尿酸鹽潴留程度呈劑量依賴性(圖1)。(參見上文‘引言’)●袢利尿劑或噻嗪類利尿劑可通過尿酸鹽重吸取的凈增加來減少尿酸鹽的排泄，這可由重吸取增多或分泌減少造成。已提出利尿劑引發(fā)高尿酸血癥的兩種機(jī)制(參見上文‘發(fā)病機(jī)制’)：?利尿劑直接增進(jìn)近曲小管對(duì)尿酸鹽的重吸取。(參見上文‘利尿劑的直接作用’)?利尿劑引發(fā)的容量局限性間接增進(jìn)近曲小管對(duì)尿酸鹽的重吸取。(參見上文‘利尿劑引發(fā)容量局限性的間接作用’)●利尿劑可使痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)度增加近80%；使用利尿劑的患者中痛風(fēng)的絕對(duì)發(fā)病率可能靠近3%。(參見上文‘流行病學(xué)’)●痛風(fēng)的診療并不一定是停用利尿劑的指征。然而，如果通過恰當(dāng)?shù)奶娲幤房山?jīng)濟(jì)有效地控制血壓，如使用ACEI或二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，則可停用利尿劑。(參見上文‘治療概述和血管緊張素克制劑的益處’)●大多數(shù)利尿劑所致的痛風(fēng)患者能夠采用降尿酸鹽藥品治療，如別嘌醇。沒必要治療利尿劑引發(fā)的無癥狀性高尿酸血癥。(參見上文‘治療概述和血管緊張素克制劑的益處’)●對(duì)于高血壓患者，同時(shí)使用ACEI或ARB(特別是氯沙坦)，可最大程度地減少利尿劑引發(fā)的血漿尿酸鹽濃度增加。氯沙坦或ACEI聯(lián)合噻嗪類藥品與單獨(dú)使用任意一種藥品相比，額外的優(yōu)勢(shì)為降壓效果更佳，并且可最大程度減少利尿劑的其它代謝影響，如低鉀血癥和高脂血癥。(參見上文‘血管緊張素克制劑和氯沙坦的益處’)使用UpToDate臨床顧問須遵照顧客合同.參考文獻(xiàn)LangfordHG,BlaufoxMD,BorhaniNO,etal.Isthiazide-produceduricacidelevationharmful?AnalysisofdatafromtheHypertensionDetectionandFollow-upProgram.ArchInternMed1987;147:645.KahnAM.Effectofdiureticsontherenalhandlingofurate.SeminNephrol1988;8:305.ChoiHK,AtkinsonK,KarlsonEW,CurhanG.Obesity,weightchange,hypertension,diureticuse,andriskofgoutinmen:thehealthprofessionalsfollow-upstudy.ArchInternMed;165:742.ChoiHK,SorianoLC,ZhangY,RodríguezLA.Antihypertensivedrugsandriskofincidentgoutamongpatientswithhypertension:populationbasedcase-controlstudy.BMJ;344:d8190.HunterDJ,YorkM,ChaissonCE,etal.Recentdiureticuseandtheriskofrecurrentgoutattacks:theonlinecase-crossovergoutstudy.JRheumatol;33:1341.WeinmanEJ,EknoyanG,SukiWN.Theinfluenceoftheextracellularfluidvolumeonthetubularreabsorptionofuricacid.JClinInvest1975;55:283.HagosY,SteinD,UgeleB,etal.Humanrenalorganicaniontransporter4operatesasanasymmetricuratetransporter.JAmSocNephrol;18:430.El-SheikhAA,vandenHeuvelJJ,KoenderinkJB,RusselFG.Effectofhypouricaemicandhyperuricaemicdrugsontherenalurateeffluxtransporter,multidrugresistanceprotein4.BrJPharmacol;155:1066.MandalAK,MountDB.Themolecularphysiologyofuricacidhomeostasis.AnnuRevPhysiol;77:323.EnomotoA,KimuraH,ChairoungduaA,etal.Molecularidentificationofarenalurateanionexchangerthatregulatesblooduratelevels.Nature;417:447.DalbethN,MerrimanT.Crystalballgazing:newtherapeutictargetsforhyperuricaemiaandgout.Rheumatology(Oxford);48:222.HosomiA,NakanishiT,FujitaT,TamaiI.Extra-renaleliminationofuricacidviaintestinaleffluxtransporterBCRP/ABCG2.PLoSOne;7:e30456.IharadaM,MiyajiT,FujimotoT,etal.Type1sodium-dependentphosphatetransporter(SLC17A1Protein)isaCl(-)-dependenturateexporter.JBiolChem;285:26107.JutabhaP,AnzaiN,KitamuraK,etal.Humansodiumphosphatetransporter4(hNPT4/SLC17A3)asacommonrenalsecretorypathwayfordrugsandurate.JBiolChem;285:35123.RusselFG,KoenderinkJB,MasereeuwR.Multidrugresistanceprotein4(MRP4/ABCC4):aversatileeffluxtransporterfordrugsandsignallingmolecules.TrendsPharmacolSci;29:200.EralySA,VallonV,RiegT,etal.Multipleorganicaniontransporterscontributetonetrenalexcretionofuricacid.PhysiolGenomics;33:180.CaulfieldMJ,MunroePB,O'NeillD,etal.SLC2A9isahigh-capacityuratetransporterinhumans.PLoSMed;5:e197.CarlsenJE,K?berL,Torp-PedersenC,JohansenP.Relationbetweendoseofbendrofluazide,antihypertensiveeffect,andadversebiochemicaleffects.BMJ1990;300:975.NijenhuisT,VallonV,vanderKempAW,etal.EnhancedpassiveCa2+reabsorptionandreducedMg2+channelabundanceexplainsthiazide-inducedhypocalciuriaandhypomagnesemia.JClinInvest;115:1651.SteeleTH,OppenheimerS.Factorsaffectingurateexcretionfollowingdiureticadministrationinman.AmJMed1969;47:564.PageLB,DamonA,MoelleringRCJr.AntecedentsofcardiovasculardiseaseinsixSolomonIslandssocieties.Circulation1974;49:1132.EganBM,LacklandDT.Biochemicalandmetaboliceffectsofvery-low-saltdiets.AmJMedSci;320:233.MasugiF,OgiharaT,HashizumeK,etal.Changesinplasmalipidsanduricacidwithsodiumloadingandsodiumdepletioni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