化學(xué)藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場核查常見問題分析

藥品研發(fā)數(shù)據(jù)是支持藥品審評(píng)對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控評(píng)價(jià)的重要證據(jù)，是藥品注冊現(xiàn)場核查的重要內(nèi)容［１－３］?！端幤饭芾矸ā贰ⅰ端幤纷怨芾磙k法》的修訂與實(shí)施，賦予了藥品注冊核查新的定位與要求。２０２１年國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱核查中心）發(fā)布了《藥品注冊核查工作程序（試行）》及《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》，與２００８年發(fā)布的《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》相比，進(jìn)一步強(qiáng)化了藥品注冊核查與審評(píng)工作的銜接，進(jìn)一步細(xì)化了藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查的要點(diǎn)［４－８］。本文對近２年化學(xué)藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場核查情況進(jìn)行梳理，分析了研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)的變化和常見問題，為新法實(shí)施后藥品注冊申請人加強(qiáng)藥品研發(fā)管理提供思路。Part1、藥學(xué)研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)

２０２１年發(fā)布的《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》藥學(xué)研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)（以下簡稱２０２１年核查要點(diǎn)）包括質(zhì)量管理、處方工藝、樣品試制、原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）、質(zhì)量控制、對照品和參比制劑、穩(wěn)定性、數(shù)據(jù)可靠性９個(gè)方面，它在２００８年《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則藥學(xué)方面（以下簡稱２００８年核查要點(diǎn)）工藝及處方研究（１.１～１.３），樣品試制（２．１～２．８），質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)（３．１～３．１０），委托研究（４）的基礎(chǔ)上，結(jié)合了我國藥品研發(fā)實(shí)際和藥品監(jiān)管工作需要，充分吸收了ＩＣＨ，ＷＨＯ，ＰＩＣ／Ｓ等國際通行的指南內(nèi)容，也更加貼合申報(bào)資料。相關(guān)核查要點(diǎn)對應(yīng)關(guān)系見表１。表12021年與2008年藥學(xué)研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)對應(yīng)關(guān)系２０２１年核查要點(diǎn)在如下幾個(gè)方面進(jìn)行了深化：①將質(zhì)量管理作為一個(gè)專項(xiàng)進(jìn)行描述，包括了組織機(jī)構(gòu)與人員、研究記錄、文件和記錄、變更和偏差管理、委托研究５個(gè)方面的要求。２０２１年核查要點(diǎn)既包含了２００８年核查要點(diǎn)中關(guān)于與研發(fā)工作相適應(yīng)的儀器設(shè)備、場所，委托研究的相關(guān)要求，還進(jìn)一步提出了建立與研究內(nèi)容相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理體系，制訂相應(yīng)的管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并遵照實(shí)施，并強(qiáng)調(diào)了藥物進(jìn)入臨床階段后的變更和偏差管理。②新增技術(shù)轉(zhuǎn)移核查要點(diǎn)，將其看作一個(gè)系統(tǒng)工程，關(guān)注研制過程中所獲取的產(chǎn)品知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)是否轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)企業(yè)，接受技術(shù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)企業(yè)是否有能力實(shí)施被轉(zhuǎn)移的技術(shù)、生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品。③從申報(bào)資料出發(fā)，將２００８年核查要點(diǎn)樣品試制，質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)，深化為２０２１年核查要點(diǎn)中樣品試制、原輔包，質(zhì)量控制、對照品、穩(wěn)定性，同時(shí)增加了參比制劑的相關(guān)要求，明確關(guān)鍵批次樣品在上市申請批準(zhǔn)前不得銷毀，強(qiáng)調(diào)了原輔包內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定、穩(wěn)定性方案的制定與實(shí)施等。④與時(shí)俱進(jìn)在２００８年核查要點(diǎn)關(guān)于申報(bào)資料真實(shí)、一致、可追溯的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確研制單位應(yīng)當(dāng)采取有效措施防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，以確保數(shù)據(jù)可靠?，F(xiàn)行的核查要點(diǎn)是落實(shí)深化藥品審評(píng)審批改革，鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新政策的具體體現(xiàn)。Part2、近２年化學(xué)藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場核查概況

本文對核查中心２０２０年４月—２０２２年４月組織的研制現(xiàn)場核查進(jìn)行分析，篩選了１８９個(gè)化學(xué)藥品的藥學(xué)研制現(xiàn)場核查，其中２０２０年７月１日前按照《總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》（２０１７年第１３４號(hào)）集中受理品種８３個(gè)，核查標(biāo)準(zhǔn)為２００８年核查要點(diǎn)，共發(fā)現(xiàn)問題３５２項(xiàng)，平均每個(gè)品種發(fā)現(xiàn)問題４．２項(xiàng)；２０２０年７月１日后按２０２０年《藥品注冊管理辦法》受理的品種１０９個(gè)，核查標(biāo)準(zhǔn)為２０２１年核查要點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)問題５０２項(xiàng)，平均每個(gè)品種發(fā)現(xiàn)問題４．６項(xiàng)。本文將１８９個(gè)藥學(xué)研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題按照表１對應(yīng)關(guān)系進(jìn)行重新統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理方面的問題最為突出，其次是質(zhì)量控制、對照品和參比制劑、數(shù)據(jù)可靠性方面的缺陷。對于２０２０年７月１日后受理品種質(zhì)量管理、技術(shù)轉(zhuǎn)移兩方面的發(fā)現(xiàn)問題較２０２０年７月１日受理前的品種有明顯的增長趨勢。見圖１和圖２。圖１核查中心2020年４月—2022年４月研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題分布情況圖２核查中心2020年４月—2022年４月研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題占比分布Part3、藥學(xué)研制現(xiàn)場核查常見問題分析

3.1質(zhì)量管理從近２年的核查發(fā)現(xiàn)問題分析，質(zhì)量管理方面的問題最為突出，主要包括：①制度不健全，包括缺少關(guān)鍵性質(zhì)量管理文件，缺少技術(shù)轉(zhuǎn)移、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理、實(shí)驗(yàn)記錄與數(shù)據(jù)管理等文件；文件缺乏適用性，文件規(guī)定與現(xiàn)行法規(guī)要求不符；文件內(nèi)容規(guī)定不詳，缺少具體的流程和操作要求。②人員培訓(xùn)不到位，相關(guān)人員不熟悉操作流程或管理要求，同類問題反復(fù)發(fā)生。③文件規(guī)定和實(shí)際執(zhí)行不一致。未按要求對記錄進(jìn)行受控管理，隨意發(fā)放、使用，無受控措施；記錄不完整，缺少實(shí)驗(yàn)儀器／試劑／色譜柱來源信息、缺少部分制備過程及參數(shù)、缺少數(shù)據(jù)處理方式等；未按程序進(jìn)行偏差管理，如中間體收率及含量不符合要求、不同亞批之間中間體波動(dòng)超出規(guī)定范圍、缺少調(diào)查評(píng)估，樣品結(jié)果異常、超趨勢等直接復(fù)測，不合格檢測結(jié)果未按文件規(guī)定雙人復(fù)核，穩(wěn)定性考察過程中光照度及溫濕度等不符合要求、不溶性微粒檢測用水不符合《中華人民共和國藥典》要求、未按程序調(diào)查等；未按程序進(jìn)行變更管理如部分方法、物料變更未說明變更原因或依據(jù)，變更生效后相關(guān)的文件、標(biāo)準(zhǔn)、方案未按要求修訂。④委托研究管理不到位。如未對委托方的能力、質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估；委托研究結(jié)果審核不嚴(yán)，研究結(jié)果與記錄或附圖不一致；文件和樣品交接不可追溯等。3.2質(zhì)量控制

質(zhì)量研究相關(guān)的分析方法學(xué)驗(yàn)證、質(zhì)量對比、樣品檢驗(yàn)、儀器設(shè)備的檢定或校驗(yàn)等一直是核查的重要內(nèi)容。常見問題如下：①申報(bào)資料中部分?jǐn)?shù)據(jù)與原始記錄不一致，包括申報(bào)資料中考察時(shí)間，檢測方法或條件、樣品處理過程等與原始記錄不一致。②分析方法學(xué)驗(yàn)證不規(guī)范，如中間精密度實(shí)驗(yàn)由同一位分析員在不同日期完成；分析方法驗(yàn)證方案和報(bào)告未按照企業(yè)程序進(jìn)行審核。③檢驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范，檢驗(yàn)依據(jù)缺乏追溯性，引用廠家報(bào)告或自委托檢驗(yàn)結(jié)果的項(xiàng)目缺少標(biāo)注／說明。④儀器設(shè)備校驗(yàn)不規(guī)范。如滲透壓儀、刻度吸管、移液槍等未校驗(yàn)或驗(yàn)證范圍未涵蓋實(shí)際使用范圍；自校的標(biāo)準(zhǔn)器具精度不滿足要求，校驗(yàn)條件或限度不滿足檢驗(yàn)規(guī)程要求；校驗(yàn)操作規(guī)程生效時(shí)間晚于開始校驗(yàn)的時(shí)間；校驗(yàn)記錄無法追溯所使用的驗(yàn)證工具、標(biāo)準(zhǔn)品、校驗(yàn)部件；校驗(yàn)報(bào)告無結(jié)論；自校后未規(guī)定使用有效期。⑤儀器設(shè)備使用不規(guī)范。如部分儀器未完成驗(yàn)證即開始使用，未根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果制定使用要求，儀器設(shè)備故障維修后未評(píng)估或再確認(rèn)／再驗(yàn)證。3.3對照品和參比制劑

對照品和參比制劑方面最常見的問題有：①未按要求貯存和使用。如對照品未按要求使用惰性氣體保存、參比制劑未按照規(guī)定的貯存溫度保存、對照品未按要求使用前干燥至恒重，要求單次使用的對照品實(shí)際多次開瓶使用，對照品或配制的儲(chǔ)備液未規(guī)定有效期、有效期制定無數(shù)據(jù)支持或超效期使用，使用記錄填寫不完整、描述模糊，不便追溯來源和用途。②對照品未按要求進(jìn)行標(biāo)定。如文件規(guī)定對照品應(yīng)標(biāo)定后使用或?qū)嶋H直接采用原料藥成品報(bào)告書中結(jié)果，文件規(guī)定雙人標(biāo)定或采用２種方法進(jìn)行標(biāo)定，實(shí)際一人標(biāo)定或采用一種方法標(biāo)定后即使用。③參比制劑使用時(shí)間早于入庫時(shí)間，參比制劑入賬數(shù)量少于購買數(shù)量未記錄原因或保留憑證。3.4數(shù)據(jù)可靠性

數(shù)據(jù)可靠性的主要問題包括申報(bào)資料相關(guān)內(nèi)容無法溯源，電子數(shù)據(jù)可靠性保障不足、選擇性使用數(shù)據(jù)以及支持結(jié)論的部分信息未在申報(bào)資料中描述。包括：①紙質(zhì)、電子數(shù)據(jù)無法追溯。如現(xiàn)場未能提供部分研究或檢驗(yàn)項(xiàng)目的原始記錄，缺少部分批次電子原始數(shù)據(jù)或提供的電子圖譜無法讀取。②電子數(shù)據(jù)可靠性保障不足。如關(guān)鍵批次在無審計(jì)追蹤功能的儀器上檢測，關(guān)鍵批次生產(chǎn)或檢驗(yàn)時(shí)儀器設(shè)備審計(jì)追蹤未開啟或開啟不全，用戶登錄不受控，實(shí)驗(yàn)相關(guān)人員刪除、覆蓋、手動(dòng)積分等權(quán)限不受控，部分儀器設(shè)備時(shí)間不受控可隨意更改。③電子數(shù)據(jù)保存不規(guī)范。如電子圖譜缺失批號(hào)、名稱、存儲(chǔ)路徑等追溯性信息，部分儀器設(shè)備電子數(shù)據(jù)未備份、歸檔，歸檔的電子數(shù)據(jù)不全或缺少相關(guān)的審計(jì)日志等。④多次實(shí)驗(yàn)或檢驗(yàn)，僅記錄或計(jì)算部分結(jié)果。如使用２４片多次開展溶出度實(shí)驗(yàn)，選取第１次實(shí)驗(yàn)中合格的６片和第３次檢測的６片數(shù)據(jù)作為溶出度數(shù)據(jù)；儀器中有３次實(shí)驗(yàn)，原始記錄中僅有第１次和最后１次。⑤影響結(jié)果判斷的信息不全。如申報(bào)資料中僅描述樣品的考察時(shí)間和條件，未描述樣品的生產(chǎn)日期，質(zhì)量對比實(shí)驗(yàn)結(jié)論為自制制劑優(yōu)于參比制劑；申報(bào)資料中變更信息描述不全，如部分批次的生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)，部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法、樣品處理方法等。3.5技術(shù)轉(zhuǎn)移

從發(fā)現(xiàn)問題來看，主要為技術(shù)轉(zhuǎn)移程序執(zhí)行不嚴(yán)，轉(zhuǎn)移方案內(nèi)容不全，包括：①未按規(guī)定方式轉(zhuǎn)移。如未規(guī)定的形式和流程實(shí)施工藝、分析方法轉(zhuǎn)移工作，缺少正式的轉(zhuǎn)移文件和記錄或未按規(guī)定的程序進(jìn)行雙方確認(rèn)或?qū)徟?；轉(zhuǎn)移文件歸檔不全。②技術(shù)轉(zhuǎn)移方案或計(jì)劃內(nèi)容不全。如未明確接受標(biāo)準(zhǔn)，未對變更事項(xiàng)、人員、設(shè)備、工藝、物料等因素進(jìn)行評(píng)估，未說明輔料型號(hào)、對照品、色譜柱及其他特殊要求。③技術(shù)轉(zhuǎn)移過程不規(guī)范。轉(zhuǎn)移過程中的生產(chǎn)偏差，分析方法轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)的異常情況，未進(jìn)行分析評(píng)估。④轉(zhuǎn)移內(nèi)容不完整。未進(jìn)行分析方法的轉(zhuǎn)移確認(rèn)；轉(zhuǎn)移后轉(zhuǎn)出方對生產(chǎn)工藝、分析方法的再研究或優(yōu)化未及時(shí)轉(zhuǎn)移給接收方。Part4、探討與建議

研制現(xiàn)場核查是基于申報(bào)資料，通過原始記錄和數(shù)據(jù)、藥品研制合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、一致性的過程。近２年研制現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)可靠性、技術(shù)轉(zhuǎn)移是研制現(xiàn)場核查的主要問題。進(jìn)一步分析各問題都不是孤立存在的，關(guān)鍵在于藥品研發(fā)階段是否建立了成熟的質(zhì)量管理體系，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)研發(fā)與生產(chǎn)的有機(jī)銜接。如電子和紙質(zhì)記錄的清晰、準(zhǔn)確、及時(shí)、原始、可追溯，保持受控狀態(tài)，既是質(zhì)量管理的重要內(nèi)容，也是數(shù)據(jù)可靠性的保障之一。技術(shù)轉(zhuǎn)移要求將在研制過程中所獲取的控制工藝及文件和專業(yè)知識(shí)轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)企業(yè)［９］。技術(shù)轉(zhuǎn)移前的評(píng)估、變更及注意事項(xiàng)、明確的接受標(biāo)準(zhǔn)、完整的轉(zhuǎn)移方案、轉(zhuǎn)移過程的執(zhí)行和偏差處理以及最終的總結(jié)，既需要制度明確職責(zé)、流程和要求，也需要具體在實(shí)踐中檢驗(yàn)接收方是否理解、掌握了品種相關(guān)的知識(shí)［１