出生缺陷及防治.ppt

出生缺陷及防治 出生缺陷 至今無有效治療方法 是新生兒的多發(fā)病 患者面臨早逝 治療 人道對待 支持性治療 輔以康復(fù)治療 全部醫(yī)學(xué)教材要求 強(qiáng)調(diào)預(yù)防 特點 1 遺傳性2 家族性3 先天性4 終生性5 至今無臨床實踐中有效的治愈方法6 發(fā)病率高 基因治療在實驗中 出生缺陷 又稱發(fā)育缺陷 也稱先天性異常 是指在出生時就存在的 非分娩損傷導(dǎo)致的 人類胚胎在外形或體內(nèi)有可識別的結(jié)構(gòu)或功能上的異常 影響因素 遺傳和環(huán)境 防治原則 優(yōu)生優(yōu)育內(nèi)環(huán)境建設(shè)外環(huán)境建設(shè) 出生缺陷 廣泛性和嚴(yán)重性 在美國 出生缺陷是導(dǎo)致嬰兒死亡的首要原因 約占嬰兒死亡數(shù)的20 在占各類兒童住院人次數(shù)的30 與出生缺陷相關(guān)的衛(wèi)生費用每年約20億元美元 WHO 出生缺陷是導(dǎo)致嬰兒死亡率和兒童發(fā)病率升高的主要原因 其發(fā)生數(shù)占每年出生人口數(shù)的2 3 在我國 每年有20 30萬肉眼可見的先天畸形兒出生 加上在出生數(shù)月或數(shù)年后才顯現(xiàn)出來的缺陷 每年先天殘疾兒童總數(shù)高達(dá)80 120萬 占年出生人口數(shù)的4 6 目前我國監(jiān)測到的出生缺陷發(fā)生率較高的疾病 先天性心臟病 多指 趾 唇腭裂 神經(jīng)管畸形 腦積水 染色體畸變綜合征 染色體過多綜合征 包括三體綜合征 部分三體綜合征 超雌綜合征 超Y綜合征 多倍體綜合征等 染色體缺失綜合征 包括單體綜合征 部分單體綜合征及環(huán)狀染色體綜合征等 常見的常染色體三體綜合征有 21 三體 18 三體 13 三體 8 三體 9 三體 14 三體 19 三體 22 三體等 以前三者更為常見 21 三體綜合征又稱為先天愚型 唐氏綜合征 是最常見的染色體綜合征之一 其發(fā)生率為1 600 800 多一條額外的21號染色體 其發(fā)生機(jī)制為親代生殖細(xì)胞 多為母方 在減數(shù)分裂時染色體發(fā)生不分離所致 高危人群 夫婦雙方或家系成員患有某些遺傳性疾病或先天性畸形者曾生育過遺傳病患兒的夫婦不明原因智力低下或先天畸形兒的父母不明原因的反復(fù)流產(chǎn)或有死胎死產(chǎn)史的夫婦分娩時年齡超過35歲的待孕婦女長期接觸高危環(huán)境因子的育齡男女等 內(nèi)因 遺傳物質(zhì) 遺傳疾病物質(zhì)基礎(chǔ) 染色體和基因 基因和染色體 人體 細(xì)胞 細(xì)胞核 染色體 基因 DNA人類 23對46條染色體 前22對為常染色體最后一對為性染色體 46XY和46XX 人類細(xì)胞 有約35 000對基因 約有30憶個亞單元 均勻地分布在這23對46條染色體內(nèi) 基因功能的喪失 不正常復(fù)制或表達(dá)將引起染色體異常 導(dǎo)致遺傳疾病 男性 女性 人類染色體 出生缺陷的病理基礎(chǔ)和影響因素 單基因突變 孟德爾遺傳 多基因疾病 多因子疾病 染色體畸變先天性代謝病 常見的先天性代謝病有 苯丙酮尿征 半乳糖血征 粘多糖征 致畸因子原因不明的先天性疾病線粒體遺傳病 罕見 影響因素美國出生缺陷研究和預(yù)防中心估計 10 歸因于環(huán)境因素 20 歸因于遺傳因素 70 因環(huán)境和遺傳的交互作用或其他因素所致 染色體異常 常見的常染色體異常疾病 1 數(shù)目異常21 三體綜合征 唐氏綜合征 先天愚型 18 三體綜合征 edward氏綜合征 13 三體綜合征 patau氏綜合征 2 結(jié)構(gòu)異常貓叫綜合征 5p 綜合征 等3 染色體特殊普威綜合征脆性X染色體綜合征性染色體異常疾病的主要征狀為性發(fā)育異常 智力低下 女性侏儒等 常見疾病有 先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 45 xo 脫納氏綜合征 先天性睪丸發(fā)育不全綜合征 47 xxy 超雌綜合征 47 xxx 49 xxxxx 真性兩性畸形 46xx 46xy或46xx 46xy 等 單基因遺傳疾病 1 常見的常染色體顯性遺傳病 autosomaldominantdisorder Marfan綜合征 Ehlers Danlos綜合征 先天性軟骨發(fā)育不全 多囊腎 結(jié)節(jié)性硬化 Huntington舞蹈病 家族性高膽固醇血征 神經(jīng)纖維瘤病 腸息肉病以及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等 常見的常染色體隱性遺傳病 autosomalrecessivedisorder 溶酶體貯積癥 如地中海貧血 糖原貯積癥 脂質(zhì)貯積癥 粘多糖貯積癥 合成酶的缺陷如血 球蛋白缺乏癥 白化病 苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病 及半乳糖血癥等 見先天性代謝異常 特殊的單基因遺傳疾病 早老癥 柯凱恩綜合癥 克魯宗綜合癥和先天成骨不全癥等 單基因遺傳疾病 2 性連鎖遺傳病 sex linkeddisorder 以隱性遺傳病為多見 這類常見的疾病有蠶豆癥 血友病A 假性肥大性肌營養(yǎng)不良征 Duchenne肌營養(yǎng)不良 紅綠色盲等 X連鎖顯性遺傳病病種較少 有抗維生素D性佝僂病等 這類病女性發(fā)病率高 這是由于女性有兩條X染色體 獲得這一顯性致病基因的概率高之故 但病情較男性輕 男性患者病情重 他的全部女兒都將患病 Y連鎖遺傳病的特點是男性傳遞給兒子 女性不發(fā)病 因Y染色體上主要有男性決定因子方面的基因 其他基因很少 故Y連鎖遺傳病極少見 先天性代謝異常 病因均與構(gòu)造相對簡單的代謝中間產(chǎn)物的體內(nèi)水平有關(guān) 源于代謝過程受損 先天性代謝異常的三個特征 患者終生帶病 均為單基因隱性遺傳疾病 本類型疾病大多為良性 有質(zhì)疑 典型代表有 蠶豆癥 苯丙酮尿癥 有機(jī)酸血癥 粘多糖癥 肝糖原積累癥 糖脂質(zhì)積累癥 先天性甲狀腺功能低下癥 先天性腎上腺增生癥 高胱氨酸尿癥和半乳糖血癥等 多基因遺傳疾病 人類許多生理特征如身高 體重 血壓和膚色深淺 毛發(fā)疏密等 是受多項基因決定的 多基因遺傳病是由兩對以上微效基因共同作用造成的 無顯性和隱性之分 每對基因作用較小 但有積累效應(yīng) 在發(fā)病時還常受環(huán)境因素的影響 故也稱多因子遺傳 multifactorialinheritance 這類疾病中遺傳因素所起的作用程度不同 按其程度大小以百分率 來表示 稱為遺傳度 環(huán)境因素影響越大 遺傳度越低 常見的有唇裂 腭裂 高血壓 糖尿病 躁狂抑郁征 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及先天性心臟病等 均有多基因遺傳基礎(chǔ) 并各自有其遺傳度 外因 環(huán)境和生活方式 影響胚胎發(fā)育的環(huán)境 一是母體所處的周圍外環(huán)境 這是距離胚胎最遠(yuǎn)但也最復(fù)雜的外環(huán)境 大部分的致畸因子來源于這一環(huán)境 二是母體自身的內(nèi)環(huán)境 包括母體的營養(yǎng)狀況 代謝類型 是否患有某些重要疾病等 三是胚胎所處的微環(huán)境 包括胎膜 胎盤 羊水等 是直接作用于胚胎的環(huán)境 致畸原和致畸性 父母雙方妊娠前或母親妊娠期間接觸的物質(zhì)或者胚胎發(fā)育的個體直接接觸后 能引起胚胎發(fā)育個體的結(jié)構(gòu) 功能畸形的物質(zhì) 以及可使先天畸形發(fā)生率明顯增加的物質(zhì) 稱為致畸原 又稱發(fā)育毒物 致畸原可能是突變的基因 畸變的染色體 各種環(huán)境因素等 致畸原本身所具有的引起胚胎發(fā)育畸形的性質(zhì)稱為致畸性 環(huán)境致畸因子 防治和篩查 什么叫篩查 篩查是用系統(tǒng)的方法 通過檢測或詢問的手段 從那些無癥狀并且未引起醫(yī)療上注意的人群中找出某一特定疾病的高危人群 并對他們進(jìn)一步追蹤或采取直接的預(yù)防措施 各類出生缺陷發(fā)見和發(fā)病率 單基因缺陷 人群發(fā)見率 3 6 發(fā)病數(shù)占出生缺陷7 2 染色體缺陷 人群發(fā)見率 1 8 發(fā)病數(shù)占出生缺陷3 6 多基因缺陷 人群發(fā)見率 32 0 發(fā)病數(shù)占出生缺陷62 0 致畸因素缺陷 人群發(fā)見率 12 6 發(fā)病數(shù)占缺陷25 2 出生缺陷的防治 因染色體畸變或單基因異常導(dǎo)致的遺傳疾病的治療是困難的 因此對此類疾病的預(yù)防是主要任務(wù) 遺傳咨詢 基因分析和基因診斷 三檢 婚檢 產(chǎn)前篩檢 新生兒篩檢早期篩查是遺傳疾病的關(guān)鍵和突破口 提高非侵入性篩查水平和質(zhì)量 診斷和確診 支持性治療 康復(fù)治療 心理調(diào)適和專業(yè)團(tuán)隊建設(shè) 政府調(diào)節(jié)政策和社會認(rèn)知功能的完善 未來治療方案 基因治療 出生缺陷的基本防治方法 婚前體檢產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷 基因治療 正在從實驗室走向應(yīng)用 WHO提出的三級預(yù)防方案 降低出生缺陷的發(fā)生率 婚檢 常規(guī)內(nèi)科體檢家族成員健康資料審查 家族病史系譜審查 疾病系譜結(jié)構(gòu)根據(jù)個案進(jìn)一步提供的檢查 遺傳疾病檢查 感染性疾病檢查 精神疾病檢查 產(chǎn)前檢查 主體 孕婦常規(guī)的需要檢查的一般項目如下 1 血液常規(guī) 檢查紅細(xì)胞 白細(xì)胞 血小板 ABO血型 RH血型 2 梅毒檢查和人類免疫缺陷病毒檢查 3 乙肝表面抗原檢測 4 肝腎功能和血糖 5 尿糖 尿蛋白 6 超聲波檢查 7 產(chǎn)前母親血清學(xué)篩查21 3體 唐氏綜合征 18 3體綜合征 13 3體綜合征 神經(jīng)管缺陷等 新生兒篩查 主體 活體胎兒健康狀況和構(gòu)造形態(tài) 如先天性內(nèi)分泌異常 先天性耳聾等遺傳診斷和生化檢測 如遺傳性代謝缺陷或其他嚴(yán)重遺傳病的篩查 哪些孕婦需要做產(chǎn)前診斷 1 35歲以上的高齡初產(chǎn)婦 2 產(chǎn)前篩查確定為高風(fēng)險妊娠者 3 夫婦一方有遺傳病家族史 要明確診斷 有產(chǎn)前診斷方法 并確定本次生育有風(fēng)險者 或本人有染色體異常者 4 有智力低下 遺傳病患兒生育史 明確診斷并有產(chǎn)前診斷方法者 5 有過死胎 死產(chǎn) 早產(chǎn) 習(xí)慣性流產(chǎn) 生過畸形兒者 6 經(jīng)常接觸和妊娠期接受大量放射線 受過病毒感染 用過大量化療藥或影響胎兒發(fā)育的藥物者 7 羊水過多有胎兒畸形者 產(chǎn)前診斷技術(shù) 產(chǎn)前超聲波檢查 觀測胎兒成長狀況 活動及構(gòu)造性缺陷等 絨毛膜取樣術(shù) CVS 取絨毛細(xì)胞進(jìn)行染色體分析 酶定量或基因病變檢測等 羊膜穿刺術(shù)取羊水 細(xì)胞或上清液 進(jìn)行染色體分析 酶定量 基因檢測或生化分析等 經(jīng)皮臍血采樣 PUBS 取胎兒血液標(biāo)本進(jìn)行染色體檢查 血液分析或其它遺傳學(xué)檢查胎兒鏡檢查 觀測胎兒結(jié)構(gòu)或獲取胎兒血液和組織等 母血特殊生化分析 如母血篩檢唐氏綜合征 同時有助于發(fā)現(xiàn)其它染色體異常 神經(jīng)管缺陷和臍膨出等畸形 可篩查的遺傳疾病 Tay Sachs病 鐮狀細(xì)胞病 地中海貧血 囊性纖維變性 18 三體綜合征 edward氏綜合征 13 三體綜合征 patau氏綜合征 其它已報道的可篩查的出生缺陷杜氏進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良肝豆?fàn)詈俗冃约顾栊约∥s脆X綜合征溶酶體貯積癥性別發(fā)育異常家族性高膽固醇血癥 遺傳咨詢 遺傳咨詢是醫(yī)生和遺傳病患者或者家屬就其家庭中某種遺傳性疾病的有關(guān)問題進(jìn)行交談 醫(yī)師對該病的發(fā)病方式 遺傳方式 診斷 治療 預(yù)后 預(yù)防及患者親屬的患病風(fēng)險 攜帶者風(fēng)險 產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷等問題進(jìn)行解答 供患者或者家屬在覺得婚姻 生育等問題時參考 通過遺傳咨詢 可以鑒別遺傳性疾病和非遺傳性先天性疾病 發(fā)現(xiàn)高危家庭 推算患病風(fēng)險 特別是子代的再發(fā)風(fēng)險 人口出生缺陷干預(yù) 的功能建設(shè) 遺傳診斷遺傳咨詢機(jī)構(gòu)染色體分析專業(yè)機(jī)構(gòu)簡易有效安全可靠的早期篩查方法多功能的早期篩查方法無抗拒的早期篩查方法安全有效的確診方法分子遺傳學(xué)知識的專業(yè)普及 我國參與國際交流的遺傳病 唐氏綜合征無腦兒脊柱裂腦積水顎裂全唇裂 食道閉鎖直腸肛門閉鎖尿道下裂短上肢畸形短下肢畸形先天髖關(guān)節(jié)脫位 我國的出生缺陷干預(yù)工程 提高出生人口素質(zhì)國家政策資源 2000年國家計劃生育委員會啟動 出生缺陷干預(yù)工程 分為三個階段 歷時20年 2001年6月20日頒布了 母嬰保健法實施辦法 2002年中國衛(wèi)生部和中國殘疾人聯(lián)合會共同制定 中國提高出省人口素質(zhì)減少出生缺陷和殘疾行動計劃 2002 2010 2003年中國衛(wèi)生部頒布了 產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法 提高出生人口素質(zhì)國家政策資源 十五 規(guī)劃 國民經(jīng)濟(jì)與社會發(fā)展第十個五年計劃綱要 以預(yù)防我國高發(fā)先天性疾病為重點 明顯降低出生缺陷的發(fā)生率 二 重點專項規(guī)劃 人口 就業(yè)與社會發(fā)展專項規(guī)劃 通過提高計劃生育和生殖健康的服務(wù)能力和水平 逐步形成覆蓋重點地區(qū)的出生缺陷干預(yù)網(wǎng)絡(luò) 全面推進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育工作 使我國出生缺陷發(fā)生率在現(xiàn)有水平上明顯下降 科技成果 企業(yè) SDA準(zhǔn)入 十五 國家重點科技攻關(guān)計劃 國家重點新產(chǎn)品推廣計劃 國家可持續(xù)發(fā)展計劃 社區(qū)干預(yù)綜合技術(shù)和方案1 篩查藥品 2 風(fēng)險軟件 3 遠(yuǎn)程運(yùn)輸 4 質(zhì)控樣品 5 臨床材料 6 科技專著7 健康教育8 示范基地 國家計生委新技術(shù)引入與推廣項目 工作模式 唐氏綜合征 Down sSyndrome 又名先天愚型 是一種因嬰兒細(xì)胞染色體異常引起的疾病 唐氏綜合征及其預(yù)防 唐氏綜合征 臨床表現(xiàn) 1 癡呆面容 兩眼間距增寬 眼裂 塌鼻梁 嬰幼兒時常張口伸舌 2 智力低下 患者智商通常在25 50之間 常有語言發(fā)育障礙 抽象思維能力差 3 先天多發(fā)畸形 新生兒期多一個第三囟門 枕部扁平 蹼頸 可有小頭 裂唇 裂腭 四肢軟而無力 通貫手 小指第二節(jié)缺如或短 且內(nèi)彎 兩足呈 草鞋足 可有多指趾 約50 患者有先天性心臟病 常見是室間隔缺損 房室通道 房間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉 4 生育能力幾乎喪失 男性患者無生育能力 女性少數(shù)能妊娠和生育 實驗室檢查 過氧化物歧化酶活性增高50 對阿托品特別敏感乙酰膽堿缺陷免疫功能失調(diào) 發(fā)病率 新生兒發(fā)病率為1 700 1 800 發(fā)病率隨孕婦年齡增加而增加 我國平均發(fā)病率為1 750 誘因 細(xì)胞老化 射線輻射 環(huán)境污染 病毒感染 異常妊娠 典型的21三體95 易位型3 4 嵌合型1 2 染色體核型 易位型 羅氏易位 目前 唐氏綜合征的病因還不清楚 因此沒有有效的治療措 而且也做不到事先預(yù)防 現(xiàn)在只能通過產(chǎn)前的篩查 診斷和選擇性流產(chǎn)預(yù)防唐氏患兒的出生 因此 目前只能通過產(chǎn)前篩查對患唐氏綜合征的幾率進(jìn)行評估 再對高危人群進(jìn)行確診 預(yù)防唐氏患兒出生的流程 中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會副會長高錦升指出 最適合我國國情的篩查策略是 對所有孕中期孕婦的血清進(jìn)行AFP hCG二聯(lián)檢測法 對高危孕婦進(jìn)行確診 如今許多發(fā)達(dá)國家如美國 英國 法國及荷蘭等都正式推廣使用AFP和hCG來篩查唐氏胎兒 1993年在世界各地廣泛臨床驗證的基礎(chǔ)上 美國遺傳協(xié)會正式向全美醫(yī)生推薦使用AFP和hCG作為唐氏綜合征的篩查指標(biāo) 產(chǎn)前篩查動態(tài) 項目背景 國家計生委和衛(wèi)生部于2000年正式啟動了 出生缺陷干預(yù)工程 復(fù)旦張江 國家計生委合作研發(fā) 九五 和 十五 科技攻關(guān)項目 作為國家出生缺陷干預(yù)工程的重點項目 唐氏綜合征產(chǎn)前篩查有一個重要特征 以產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo) 由于該項目是一個社會系統(tǒng)工程 能夠作為SFDA的審查和認(rèn)可必須提供足夠的臨床證據(jù) 因此 國家計生委已經(jīng)協(xié)助我們建立了30000多例的臨床數(shù)據(jù)庫 這在中國是絕無僅有的 作為競爭優(yōu)勢的延續(xù) 任何一個競爭者希望以合法的形式獲得市場準(zhǔn)入必須以30000人份為標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建數(shù)據(jù)庫 貝喜 唐氏綜合征產(chǎn)前篩查系統(tǒng) 唐氏綜合征篩查系統(tǒng)的原理 ELISA技術(shù)原理及應(yīng)用 唐氏綜合征篩查試劑盒的檢測流程 客戶端的質(zhì)量控制 統(tǒng)計軟件的原理及使用 抗體 ELISA技術(shù)原理 篩查原理 孕周 hCG AFP 濃度 15 16 17 18 19 20 統(tǒng)計篩查原理 正常 唐氏 生化標(biāo)志物濃度 正常概率 唐氏概率 危險系數(shù) 危險系數(shù)的計算的依據(jù) x 1 s 2p e x m s 2 DunstanF GrayJ NixA ReynoldsT DetectionratesandfalsepositiveratesforDown ssyndromescreening HowpreciselycantheybeestimatedandwhatfactorsinfluencetheirvalueStatistMed1997 16 1481 95ReynoldsT PenneyM Themathematicalbasisofmultivariateriskanalysis withspecialreferencetoscreeningforDownssyndromeassociatedpregnancy Ann Clin Biochem 1990 27 452 8 篩查假陽性率和危險系數(shù)之間的關(guān)系 1 275 篩查效率的決定因素 定量檢測法 人群特異性的正常值 軟件和試劑的配套 胎齡的準(zhǔn)確判別 胎齡的影響 篩查效率的影響因素 體重 吸煙史 前次妊娠史 檢測流程 標(biāo)記抗體包被板 室內(nèi)質(zhì)量控制 室間質(zhì)量評估 風(fēng)險估算軟件 國家 十五 攻關(guān)成果 復(fù)旦張江 版權(quán)獨有 用戶可以根據(jù)需要自主設(shè)定樣品的稀釋濃度 輕松自主 貝喜是專門為中國人設(shè)計開發(fā)的優(yōu)生產(chǎn)品 它具有科學(xué) 準(zhǔn)確 方便 經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點 在國內(nèi)經(jīng)過大規(guī)模臨床驗證 是開展優(yōu)生工作信得過的首選產(chǎn)品 也是國內(nèi)同類產(chǎn)品中唯一獲得國家藥監(jiān)局批文的產(chǎn)品 參與及探索歷程 1998年起研發(fā)檢測系統(tǒng) 嘗試開展血清生化標(biāo)志物產(chǎn)前篩查 2000年在前期研發(fā)的基礎(chǔ)上搜集大量的臨床數(shù)據(jù)著手構(gòu)建中國人群生化標(biāo)志物濃度特異性數(shù)據(jù)庫 2002年與國家計生委科研所合作對全國近20個省市30000多例臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整理并正式向國家藥監(jiān)局進(jìn)行申報 2004年第一個以中國人群數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的產(chǎn)前篩查產(chǎn)品獲得藥品注冊批件 2005年嘗試在農(nóng)村地區(qū)通過與當(dāng)?shù)赜嬌到y(tǒng)合作開展出生缺陷干預(yù)項目 探索過程中的問題和矛盾 產(chǎn)前篩查在大城市的開展已經(jīng)普及 上海 北京等地市區(qū)人口的篩查比例已經(jīng)達(dá)到40 但在農(nóng)村地