阿司匹林用于糖尿病患者一級預防地位探討

阿司匹林用于糖尿病患者一級預防地位探討

——質(zhì)疑or肯定阿司匹林在糖尿病患者心血管病一級預防

的質(zhì)疑與肯定FDA不支持阿司匹林用于一級預防2014年5月，美國食品與藥物管理局(FDA)發(fā)布警告，F(xiàn)DA在審查了當前數(shù)據(jù)后認為，當前證據(jù)并不支持無心血管事件人群常規(guī)應用阿司匹林用于心臟病發(fā)作的一級預防。

2015年ADA糖尿病指南仍推薦阿司匹林用于一級預防推薦10年CVD風險>10%(大部分男性>50歲或女性>60歲合并至少一項危險因素的糖尿病患者使用小劑量阿司匹林進行一級預防。

反對立場支持立場VSDiabetesCare2015;38(Suppl.1):S49–S57目錄解析阿司匹林在心血管病一級預防中的質(zhì)疑糖尿病患者心血管病一級預防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一級預防的獲益與適宜人群選擇阿司匹林用于糖尿病患者一級預防劑量探討2014JPPP研究:

阿司匹林用于老年人一級預防受質(zhì)疑主要終點事件發(fā)生率%無阿司匹林阿司匹林HR，0.94（95%CI，0.77-1.15）；P=0.54事件發(fā)生時間，年JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.入選14464例年齡60~85歲、合并高血壓、血脂異?；蛱悄虿〉睦夏昊颊撸谝延兴幬锏幕A(chǔ)上服用阿司匹林腸溶片100mg或無阿司匹林治療，主要復合終點包括：心血管死亡/心肌梗死/卒中和其他心血管死亡，非致死性卒中，非致死性心梗。阿司匹林和無阿司匹林組間主要終點事件發(fā)生率無明顯差異為什么主要終點沒有得出陽性結(jié)果？（1）

隨訪人群整體CVD風險低，需更長時間隨訪大部分患者使用了多種預防藥物，降低了整體心血管風險，要觀察阿司匹林獲益可能需要更長的隨訪時間才能顯現(xiàn)JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690比例%為什么主要終點沒有得出陽性結(jié)果？（2）

阿司匹林依從性不佳阿司匹林使用率,%阿司匹林組患者依從性不佳，第1年依從性為88.9%，到第5年時已下降至76%年JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.非阿司匹林組患者第1年阿司匹林使用率為1.5%，第5年時增至9.8%可見，JPPP研究中患者基線風險低以及阿司匹林應用不當（依從性差）是導致主要終點未獲益的重要原因；盡管存在以上問題，研究結(jié)果仍顯示阿司匹林可顯著降低患者非致命性心肌梗死和TIA的風險

2014JPPP研究次要終點獲益

阿司匹林顯著降低非致命性心肌梗死和TIA風險JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.阿司匹林可使患者非致命性心肌梗死風險顯著下降47%，TIA風險顯著下降43%既往一級預防研究顯示阿司匹林一級預防主要終點未獲益原因是否與JPPP研究有相同之處？2008POPADAD：爭議的起點BMJ2008;337:a18401276例40歲以上踝肱指數(shù)(ABI)小于0.99的1型或2型糖尿病患者。主要終點組間無差異多中心、隨機、雙盲、2×2析因設(shè)計，患者隨機給予阿司匹林或抗氧化劑或聯(lián)合治療。主要終點：冠心病或卒中死亡復合終點、非致死性心肌梗死、卒中及下肢動脈缺血導致的踝關(guān)節(jié)以上截肢、冠心病或卒中死亡。時間（年）發(fā)生事件患者比例%復合終點冠心病或卒中導致的死亡012345Years非阿司匹林組阿司匹林組Log-RankTestP=0.16HR

0.8095%CI0.58~1.10%01086242008JPAD：推波助瀾，再次掀起熱議JAMA2008,300:2134納入2539例30~85歲無動脈粥樣硬化性疾病史的2型糖尿病患者，隨機分配至每日接受81mg或100mg小劑量阿司匹林組或非阿司匹林組，平均隨訪4.37年。一級終點為動脈粥樣硬化事件，包括致死性或非致死性缺血性心臟病、致死性或非致死性腦卒中、外周動脈疾病。小劑量阿司匹林伴隨著一級終點（動脈粥樣硬化事件）重要、但未達到統(tǒng)計學顯著意義的降低主要終點組間無差異動脈粥樣硬化事件的百分比2008POPADAD研究：

多原因影響獲益結(jié)果的出現(xiàn)事件年發(fā)生率為低于預期研究例數(shù)未達到設(shè)定值病人依從性差Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,997–1000POPADAD研究本身的缺陷，導致出現(xiàn)陰性結(jié)果：他汀和其他心臟藥物越來越廣泛的應用可能降低主要事件發(fā)生率及研究的整體效能其他藥物的應用影響獲益2008JPAD研究：

多原因影響研究的結(jié)果及推廣Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,997–1000他汀和其他心臟藥物越來越廣泛的應用可能降低主要事件發(fā)生率及研究的整體效能。研究中患者所有患者降壓藥物使用率超過34%，他汀的使用率達到26%心血管病事件發(fā)生率為低于預期；導致研究效能嚴重不足日本人群心血管事件基線風險低，該研究結(jié)果可能更不適用于西方人群其他藥物應用增加事件發(fā)生率低研究結(jié)果更不適用于西方人群JAMA.2008;300(18):2134-2141動脈粥樣硬化事件發(fā)生%結(jié)果顯示，對于年齡≥65歲糖尿病患者阿司匹林組動脈粥樣硬化事件發(fā)生率顯著降低HR，0.68P=0.047阿司匹林組非阿司匹林組10%8%6%4%2%0%6.3%9.2%JPAD研究：≥65歲糖尿病患者

使用阿司匹林主要終點顯示獲益JPAD研究：阿司匹林顯著降低糖尿病患者

致命性心腦血管事件發(fā)生風險JAMA.2008;300(18):2134-41.P=0.00370.8%（n=1262）（n=1277）0.08%1.00%0.80%0.60%0.40%0.20%0.00%阿司匹林組非阿司匹林組致命性心腦血管事件發(fā)生率（%）結(jié)果顯示，阿司匹林組致命性冠脈事件和致命性腦血管事件復合終點發(fā)生率低于非阿司匹林組（HR,0.10;95%CI,0.01-0.79;P=.0037）綜上，患者基線心血管風險低，導致事件發(fā)生率不足，是導致阿司匹林用于一級預防獲益不顯著的主要原因。盡管如此，JPPP和JPAD研究仍顯示了阿司匹林在次要終點的獲益，同時，JPAD研究還顯示了阿司匹林在部分人群（≥65歲）主要終點的獲益。因此，不應否認阿司匹林在糖尿病患者一級預防的作用。目錄解析阿司匹林在心血管病一級預防中的質(zhì)疑糖尿病患者心血管病一級預防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一級預防的獲益與適宜人群選擇阿司匹林用于糖尿病患者一級預防劑量探討觀察性隊列研究顯示：糖尿病患者心血管危險因素控制越多，獲益越大樣本：共納入26636例2型糖尿病患者，評估危險因素控制與CVD發(fā)病入院的關(guān)系主要終點：首次因CVD入院研究結(jié)果：糖尿病患者血糖、血脂、血壓3中危險因素控制的越好，患者獲益越大；

3種危險因素均控制或血壓和血脂控制的患者CVD發(fā)病率最低JGenInternMed.2013May;28(5):691-7未控制危險因素僅控制A1C僅控制SBP僅控制LDL控制A1C/SBP控制A1C/LDL控制SBP/LDL3個危險因素均控制首次心血管事件入院/1000患者-年發(fā)生率252015105018.211.19.610.310.96.17.216.9Steno-2研究顯示：綜合因素強化治療

顯著降低糖尿病患者心血管事件發(fā)生率NEnglJMed2008;358:580-91P<0.001隨訪年限

（年）常規(guī)治療組綜合因素強化治療組

任意心血管事件累積發(fā)生率（%）020406080012345678910111213樣本：研究共納入160例2型糖尿病患者，隨機分為常規(guī)治療組及綜合因素強化治療組；綜合因素強化治療包括強化降糖、調(diào)脂治療、降壓治療、應用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林主要終點：全因死亡中國人群研究顯示：對2型糖尿病患者進行強化多因素干預，可達到大血管疾病的一級預防作用研究樣本：共納入150例病程小于1年，通過超聲掃描3條大動脈不伴有臨床動脈硬化性疾病或亞臨床動脈硬化跡象的2型糖尿病患者，隨機分為強化干預組和常規(guī)干預組研究結(jié)果：通過對病程短的2型糖尿病患者進行強化多因素干預，可以達到大血管疾病的一級預防研究提示：對糖尿病患者盡早給予強化多因素干預可使獲益最大化DiabetesCare36:978–984,2013常規(guī)干預組強化干預組亞臨床動脈粥樣硬化%﹡與常規(guī)干預組相比P＜0.05﹡﹡﹡01234567隨訪時間（年）4030201002013中國2型糖尿病指南：

2型糖尿病患者ABC標準治療篩查和臨床決策路徑A

阿司匹林B血壓C血脂中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-4982015ADA糖尿病指南同樣肯定

多危險因素綜合管理在心血管疾病防治的地位2015ADA糖尿病指南強調(diào)綜合控制多重危險因素是有效預防和延緩糖尿病患者心血管病的重要手段DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S49–S57構(gòu)筑糖尿病患者心腦血管疾病綜合防線

心腦血管疾病綜合防治ABC策略綜合控制多重危險因素已成為核心策略。這一策略可簡單概括為ABC三個方面AA1CcontrolHbA1CAspirin阿司匹林BBPcontrol

血壓達標CCholesterolmanagement血脂管理目錄解析阿司匹林在心血管病一級預防中的質(zhì)疑糖尿病患者心血管病一級預防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一級預防的獲益與適宜人群選擇阿司匹林用于糖尿病患者一級預防劑量探討

Lancet1998;351:1755–62.

心肌梗死風險主要心血管事件風險36%15%阿司匹林顯著降低伴糖尿病的高血壓患者心血管事件風險p=0.03p=0.002主要心血管事件：致死性和非致死性心肌梗死，致死性和非致死性卒中，以及其他原因的心血管死亡N=18790，50-80歲高血壓患者。在降壓治療的基礎(chǔ)上，阿司匹林75mg/dvs.安慰劑，目標DBP分別為≤90mmHg,≤85mmHg,≤80mmHg，隨訪3.8年。結(jié)果顯示伴糖尿病的高血壓患者獲益與HOT整體人群獲益一致HOT亞組Women’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295阿司匹林可降低女性糖尿病患者首次腦卒中風險缺血性腦卒中風險降低58%

腦卒中風險降低54%54%58%女性健康研究,N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWHS亞組共納入39876名健康女性醫(yī)務人員，隨機分至阿司匹林組（100mgqd）或安慰劑組，平均隨訪10.1年。主要終點事件為非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中或心血管病性死亡。FDS研究顯示阿司匹林降低糖尿病患者死亡風險DiabetesCare

February2010;33:317-321FDSP=0.041P=0.044常規(guī)服用阿司匹林組降低的死亡率（%）選取651例既往無心腦血管疾病的2型糖尿病患者，患者隨機分至阿司匹林組或非阿司匹林組，探討常規(guī)服用阿司匹林（≥75mg/d）在糖尿病一級預防中與心血管源性死亡和全因死亡的關(guān)系。心血管源性死亡率降低70%，全因死亡率降低47%心血管源性死亡率全因死亡率2015年最新綜述

肯定了阿司匹林在糖尿病高?；颊咧械牡匚籫iventhemorbidityandmortalityassociatedwithASCVD,diabeticsathigh-riskf