腸促胰素類藥物在2型糖尿病治療中的應(yīng)用

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腸促胰素類藥物在2型糖尿病治療中的作用及評價

周菁

萊蕪中心醫(yī)院2我國20歲以上成人2型糖尿病患病率已經(jīng)達到9.7%，2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥對患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大，并給患者個人、家庭以及社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，由于對2型糖尿病的病因和發(fā)病機制的細節(jié)尚未充分明了，尚缺乏根治的方法，需要接受長期治療。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)提出了2型糖尿病治療的5個要點：糖尿病教育、飲食控制、體育鍛煉、藥物治療和血糖監(jiān)測

。藥物治療包括口服抗糖尿病藥物和胰島素治療，其中口服抗糖尿藥物主要有5大類，即：促進胰島素分泌劑(包括磺脲類和非磺脲類兩種)、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥以及腸促胰素類藥物。

3腸促胰素的生理特性及其在調(diào)節(jié)血

糖穩(wěn)定中的作用

1932年，LaBarre首次提出了“腸促胰素”這一概念，用來描述一種攝食后由小腸內(nèi)分泌細胞反應(yīng)性分泌的激素，這種激素通過刺激胰島β細胞分泌胰島素來降低血糖。上世紀(jì)60年代，MeIntyre和Elrick等人發(fā)現(xiàn)，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更強的胰島素分泌，這種額外的效應(yīng)被稱為“腸促胰素效應(yīng)”。腸促胰素可調(diào)節(jié)胰島對進餐的反應(yīng)，進一步促進胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖水平。這種“腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的胰島素占餐后胰島素總量的50%以上。上世紀(jì)80年代，Nauck等人發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸促胰素作用減退，提示腸促胰素系統(tǒng)異常可能參與2型糖尿病的發(fā)病。胰素主要由葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)和胰升糖素樣肽-1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)組成。GLP-1由位于小腸遠端的L細胞分泌，GIP由胃和小腸的K細胞分泌，以葡萄糖依賴的方式分別調(diào)節(jié)胰島α細胞的胰高血糖素分泌和β細胞的胰島素分泌，進而控制餐后血糖。其中GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。在動物和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1可通過改善β細胞功能、增加β細胞數(shù)量、抑制胰高血糖素的分泌等多種機制參與人體血糖調(diào)節(jié)。為此，以腸促胰素為基礎(chǔ)的2型糖尿病治療方案得到了廣泛的認(rèn)可和深入的研究，為2型糖尿病的治療帶來了新的希望。

4GLP-1由胰高血糖素原基因表達。研究顯示，對血糖控制不佳的2型糖尿病患者輸注GLP-1后，其胰島素水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4h后變?yōu)檎?。在血糖正常后，雖然仍持續(xù)輸注GLP-1，患者的胰島素水平卻不再升高，血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進一步下降。這說明GLP-1的分泌與葡萄糖水平和胰島素分泌緊密聯(lián)系，其促胰島素分泌作用具有血糖濃度依賴性，僅在血糖濃度升高時才出現(xiàn)，當(dāng)血糖濃度恢復(fù)正常后消失。GLP-1的這種血糖濃度依賴性的降糖作用是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障，減輕了患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險。

5此外，研究證實，GLP-1能通過促進胰島β細胞增值，抑制β細胞凋亡，增加胰島β細胞數(shù)量以及抑制α細胞分泌胰高血糖素來調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖。GLP-1還能夠抑制胃腸蠕動，延緩胃內(nèi)容物的排空，作用于下丘腦的攝食中樞，增加飽腹感，抑制食欲，減輕體重，增加外周肌肉組織對葡萄糖的攝取利用，促進肝糖原合成，抑制肝臟糖異生等多種途徑參與調(diào)解血糖穩(wěn)定。

6腸促胰素類藥物在2型糖尿病治療中的應(yīng)用2型糖尿病進展的主要原因是胰島功能的進行性衰退。英國前瞻性糖尿病研究顯示，5102例2型糖尿病患者在初診糖尿病時，β細胞功能至少喪失50%，之后隨病情進展β細胞功能以每年4%～5%的速度下降。2型糖尿病患者由于胰島β細胞功能障礙，胰島素分泌不足而導(dǎo)致血糖升高。因此，在糖尿病的治療策略中，能夠改善β細胞功能的早期干預(yù)顯得尤為重要。在動物實驗中，GLP-1可以通過促進胰島β細胞增值、抑制β細胞凋亡、增加胰島細胞數(shù)目來促進糖尿病小鼠胰島功能的恢復(fù)。而在臨床治療中，皮下注射GLP-1，療程6周，2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA1c顯著下降，β細胞功能也得到了明顯改善。

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近年來大量對GLP-1與GIP生物學(xué)活性和臨床應(yīng)用的研究，為以腸促胰素為基礎(chǔ)的2型糖尿病治療打下了基礎(chǔ)。因GIP的直接促胰島素分泌效應(yīng)較低，且2型糖尿病患者的β細胞對GIP的反應(yīng)性嚴(yán)重降低，從而限制了GIP的臨床應(yīng)用。現(xiàn)階段腸促胰素藥物的研究主要基于模擬或加強GLP-1在人體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)。目前基于腸促胰素治療2型糖尿病的藥物有兩種：GLP-1類似物和DPP-4抑制劑。1.GLP-1類似物已有兩種GLP-1類似物應(yīng)用于臨床2型糖尿病艾塞那肽(Exenatide)和利拉魯肽(liraglutide)。

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艾塞那肽是首個應(yīng)用于臨床的GLP-1類似物。艾塞那肽與人體內(nèi)源性GLP-1具有53%的同源性，與GLP-1受體具有高度的親和力，且不被DPP-4降解，在血液循環(huán)中半衰期為60～90min，皮下注射一次血藥濃度可維持4～6h通常在早、晚餐前15min內(nèi)皮下注射使用，每次劑量為5μg或10μg。在隨機對照的臨床研究中，于飲食、運動治療效果欠佳的2型糖尿病患者(HbA1c7.9%，7.8%)，艾塞那肽5μg及10μg每日皮下注射2次，治療24周，同時設(shè)安慰劑組。3組HbA1c分別下降0.7%、0.9%及0.2%。艾塞那肽治療組的空腹和餐后血糖也較安慰劑組顯著下降。1.1合用二甲雙胍原用二甲雙胍效果欠佳者(HbA1c8.3%，8.2%)，加用艾塞那肽5μg及10μg每日皮下注射2次，治療30周后，HbA1c較單用二甲雙胍組分別下降0.5%及0.9%。1.2合用磺脲類原用磺脲類藥HbA1c未達標(biāo)者(8.5%、8.6%、8.7%)，加用艾塞那肽5μg及10μg每日皮下注射2次，同時設(shè)安慰劑組，療程30周。結(jié)果3組HbA1c分別為降低0.5%、0.9%及增加0.1%。

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1.3合用噻唑烷二酮原用噻唑烷二酮類藥物效果欠佳者(HbA1c7.89%，7.91%)，加用艾塞那肽10每日皮下注射2次，治療16周后，加用艾塞那肽組HbA1c下降0.9%，而安慰劑組升高0.1%，在上述3組聯(lián)合用藥研究中，加用艾塞那肽組的患者，