頭孢類抗生素研發(fā)歷程及進(jìn)展

頭孢類抗生素研發(fā)歷程與進(jìn)展>>>四川抗菌素工業(yè)研究所陳林副研究員一、

頭孢類品種分析二、

頭孢類構(gòu)效關(guān)系三、國(guó)內(nèi)頭孢品種研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀四、

頭孢類品種的主要母核五、

頭孢類合成主要措施解剖六、近來上市的第五代頭孢菌素

七、頭孢類抗生素的最新進(jìn)展八、酶克制劑目錄簡(jiǎn)史1956年Abraham等分離出頭孢菌素C和頭孢菌素N1961年頭孢菌素C的構(gòu)造1964年禮來第一種頭孢菌素——頭孢噻吩1962年禮來化學(xué)法頭孢菌素c制備7—ACA頭孢類品種的分代：第一代至第五代分代根據(jù)：1、開發(fā)時(shí)間：第一代20世紀(jì)60.70年代，第四代二十一世紀(jì)，第五代近來幾年才上市。2、抗菌譜：第一代主要是對(duì)陽性菌，第二代增強(qiáng)了陰性菌的活性，第三代增長(zhǎng)了對(duì)酶的穩(wěn)定性、擴(kuò)展了抗菌譜，第四代保持陰性菌的活性，同步擴(kuò)展了陽性菌活性及酶穩(wěn)定性，第五代則增長(zhǎng)了對(duì)耐藥菌的活性，例如MRSA。因?yàn)榧夹g(shù)的發(fā)展、人類的認(rèn)識(shí)及科技水平，三者往往相互聯(lián)絡(luò)在一起的。一、

頭孢類品種分析一、

頭孢類品種分析

1.第一代頭孢菌素開發(fā)時(shí)間：20世紀(jì)60年代-70年代初抗菌譜：對(duì)革蘭陽性菌(涉及耐青霉素的金黃色葡萄球菌)相當(dāng)有效，對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β一內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，僅對(duì)大腸埃希菌、奇異變形菌、流感菌、傷寒桿菌和痢疾桿菌有一定活性適應(yīng)癥：主要用于耐青霉素金黃色葡萄球菌和其他革蘭陽性菌感染代表藥物：頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢拉定總計(jì)：口服6種注射9種第一代頭孢1頭孢噻吩Cefalothin注射2頭孢噻啶Cefaloridine注射3頭孢來星Cefaloglycin口服4頭孢氨芐Cefalexin口服5頭孢唑啉Cefazolin注射6頭孢拉定Cefradine口服、注射7頭孢匹林Cefapirin注射8頭孢乙睛Cefacetrile注射9頭孢羥氨芐Cefadroxil口服10頭孢替唑Ceftezole注射11吡呋頭孢氨芐Pfocefalexin口服12頭孢西酮Cefazedone注射13頭孢沙定Cefroxadine口服

注射Cefathiamidine

頭孢硫脒14一、

頭孢類品種分析構(gòu)造改造特點(diǎn)7—ACA、7—ADCA為母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸為主；C3—位有少數(shù)改造，即吡啶及衍生物或巰基噻二唑及巰基三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H為主，少數(shù)成鈉鹽，個(gè)別成酯頭孢氨芐頭孢唑啉頭孢拉啶一、

頭孢類品種分析口服5種注射9種

2.第二代頭孢開發(fā)時(shí)間：上世紀(jì)70年代中期抗菌譜：革蘭陽性菌與第一代相近或較低，革蘭陰性菌較強(qiáng)，抗β—內(nèi)酰胺酶性能強(qiáng)、抗菌譜廣，易對(duì)第一代頭孢耐藥的陰性菌，對(duì)第二代頭孢敏感；對(duì)奈瑟菌、部分吲哚陽性變形菌、部分檸檬酸桿菌、部分腸桿菌屬都有抗菌作用。代表藥物：頭孢尼西(cefonicid)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢丙烯(cefprozi)。構(gòu)造特點(diǎn)：母核增長(zhǎng)GCLE，C7—位伯胺改造外，也開始引入甲氧基。未形成系統(tǒng)的改造思緒，抗菌譜增寬，耐酶性有所提升。第二代頭孢一、

頭孢類品種分析1頭孢孟多Cefamandole注射2頭孢呋辛Cefuroxime注射3頭孢呋辛酯CefuroximeAxetil口服4頭孢西丁Cefoxitin注射5頭孢克羅Cefaclor口服6頭孢曲嗪Cefatrizine口服7頭孢美唑Cefmetazole注射8頭孢替安Cefotiam注射9頭孢替安酯CefotiamHexetil口服10頭孢磺啶Cefsulodin注射11頭孢替坦Cefotetan注射12頭孢雷特Ceforanide注射1313頭孢尼西Cefonicide注射14

頭孢丙烯Cefprozil

口服一、

頭孢類品種分析3.第三代頭孢開發(fā)時(shí)間：20世紀(jì)70年代中期至80年代初抗菌譜：抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜更廣，對(duì)β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性菌作用及抗菌譜比第二代更為優(yōu)越更為廣泛；但對(duì)革蘭陽性菌的活性不如第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)于糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無效。代表品種：頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢曲松(cefriaxone)、頭孢他啶(ceftazidime)等構(gòu)造特點(diǎn)：C7—位引入2-（5-氨基-噻唑環(huán)）-2-乙酸，且在乙酸的α—位上進(jìn)行多種嘗試，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亞胺）乙?；顬槌晒?，而C3—位的改造僅起互補(bǔ)的作用。因而品種發(fā)展到廣譜，高效耐酶的水平。一、

頭孢類品種分析1頭孢噻肟Cefotaxime注射2頭孢哌酮Cefoperazone注射3頭孢曲松Ceftriaxone注射4頭孢甲肟Cefmenoxime注射5頭孢唑肟Ceftizoxime注射6頭孢他定Ceftazidine注射7頭孢匹胺Cefpiramide注射8頭孢拉宗Cefbuperazone注射9頭孢咪唑Cefpimezole注射10頭孢克肟Cefixime口服第三代頭孢一、

頭孢類品種分析11頭孢米諾Cefminox注射12頭孢特侖酯CefteramPivoxil口服13頭孢泊肟酯CefpodoximeProxitil口服14頭孢地嗪Cefodizime注射15頭孢地尼Cefdinir口服16頭孢唑南Cefuzonam注射17頭孢他美酯CefetametPivoxil口服18頭孢卡品酯CefcapenePivoxil口服19頭孢妥侖酯CefditorenPivoxil口服20頭孢布烯Ceftibuten口服口服8種注射12種

第三代頭孢時(shí)間：20世紀(jì)80年代中后期及90年代初被開發(fā)，抗菌譜：對(duì)多種β—內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)多數(shù)耐藥菌株的活性普遍超出第三代頭孢菌素。對(duì)青霉素結(jié)合蛋白有高度親和力，可經(jīng)過革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周圍并維持高濃度；對(duì)染色體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的β一內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌顯示了廣譜抗菌活性，尤其對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌等具有很強(qiáng)活性。構(gòu)造特點(diǎn)：3-位均為C-N鍵，且與2-COOH形成內(nèi)翁鹽,C3—位引入的含正電荷的季胺基團(tuán)，增長(zhǎng)了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，所以顯示出比第三代頭孢更強(qiáng)的活性。4.第四代頭孢一、

頭孢類品種分析一、

頭孢類品種分析1頭孢吡肟Cefepime注射2頭孢匹羅Cefpirome注射3頭孢噻利Cefoselis注射4頭孢唑蘭Cefozopram注射注意:頭孢噻利在日本已經(jīng)中斷上市，頭孢唑蘭還未國(guó)產(chǎn)第四代頭孢頭孢唑蘭頭孢匹羅頭孢洛寧第二代、未國(guó)產(chǎn)，目前用于英聯(lián)邦國(guó)家構(gòu)造式頭孢噻呋：第三代，已經(jīng)國(guó)產(chǎn)頭孢喹肟：第四代，已經(jīng)國(guó)產(chǎn)有些第一代頭孢既人用也獸用（美國(guó)藥典）5.動(dòng)物專用頭孢一、

頭孢類品種分析一、

頭孢類品種分析6.第三、四代頭孢7-位主要的側(cè)鏈X=CY=NR1=—OCH3，—OC(CH3)2COOH等X=NY=CR1=—CH2CH3，—CH2COOH等X=CY=2H（則=YR1不存在）第三、四代頭孢7——位側(cè)鏈主要是如上圖所示的構(gòu)造，少數(shù)品種例外，新上市的第五代頭孢7-位側(cè)鏈也是氨基噻二唑。由此啟示藥物工作者，是否在C7—；C3—的改造上利用由第三代、第四代構(gòu)造改造的成功之處，來研發(fā)更為有效的新品種。另外：非經(jīng)典頭孢類品種，氧頭孢類1、氟氧頭孢Flomoxef注射三代2、拉氧頭孢Latamoxef注射三代構(gòu)造特點(diǎn)：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子替代硫原子氟氧頭孢，未國(guó)產(chǎn)拉氧頭孢，已國(guó)產(chǎn)二、

頭孢類構(gòu)效關(guān)系基本構(gòu)效關(guān)系：R1：H、Na或形成酯。頭孢呋辛—頭孢呋辛酯，頭孢替安—頭孢替安酯R2：H、-OCH3、-CH2R5R5：H、OCOCH3、巰基雜環(huán)、氮雜環(huán)（含稠環(huán)）及其他擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性，變化藥物通透性，影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，克服其不穩(wěn)定性。R3：擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性，對(duì)酶穩(wěn)定性。R4：H、—OCH3，增強(qiáng)對(duì)酶的穩(wěn)定性。三、

國(guó)內(nèi)頭孢品種的研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀1.國(guó)內(nèi)研發(fā)仿制為主我國(guó)頭孢類品種絕大多數(shù)為仿制。至多也只是某些工藝上的改善和創(chuàng)新，在產(chǎn)品的精細(xì)研究中，所進(jìn)行的工作依然較少。2.國(guó)內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)成功品種——頭孢硫脒上海醫(yī)藥工業(yè)研究院。據(jù)刊登的臨床引用文章顯示，臨床療效分別優(yōu)于頭孢唑啉（一代）、頭孢呋辛（二代）、而與頭孢噻肟（三代）相近。

異丙基硫脲乙酰基3.頭孢類品種在國(guó)內(nèi)仍是抗感染藥物的主力軍：據(jù)2023年全國(guó)醫(yī)院用藥商情（IMS）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2023年國(guó)內(nèi)銷售的品種多達(dá)36種，銷售額達(dá)160億元以上，上億元的品種有21個(gè)，其中十億元以上的有五個(gè)，而實(shí)際銷售額遠(yuǎn)不止于此。2023年因?yàn)橄拗瓶股?，銷量下降厲害。但到2023年底，及至2023年，有止跌回升的跡象。三、

國(guó)內(nèi)頭孢品種的研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀4.國(guó)內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)狀與國(guó)外主要國(guó)家的比較：比較表白，24種品種中只有頭孢硫脒為自研。進(jìn)入藥典的品種低于日本、但與美國(guó)相當(dāng)。據(jù)國(guó)家局網(wǎng)站顯示，取得生產(chǎn)的品種多達(dá)38種。

CP2010版USP34版（2011）JP16原料品種24種27種33種第一代7種6種6種第二代6種10種7種第三代10種10種17種第四代

1種1種3種三、

國(guó)內(nèi)頭孢品種的研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀1.7—ACAR：—OH去乙酰頭孢菌素—CR：—OH去乙?；?—ACA—OCOCH3頭孢菌素—C—OCOCH37—ACA—H去乙酰氧頭孢菌素—C—H7—ADCA

絕大多數(shù)頭孢以7—ACA為母核，如：頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢吡肟等。裂解后，某些副產(chǎn)物，應(yīng)綜合利用，如去乙?！?—ACA可用于制備頭孢呋辛

國(guó)內(nèi)產(chǎn)能已經(jīng)過剩：威奇達(dá)、聯(lián)邦、科倫藥業(yè)等四、

頭孢類品種的主要母核制備措施：1、酶法裂解2、化學(xué)法裂解（五氯化磷）現(xiàn)狀：已基本上過渡為酶法裂解，綠色環(huán)境保護(hù)，收率高，污染少。3、酶法直接發(fā)酵得到（有開展這方面的研究）7-ACA的質(zhì)量控制1、國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀：沒有統(tǒng)一的質(zhì)量原則，各個(gè)生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量項(xiàng)目不一，一樣的項(xiàng)目原則不一。2、造成的成果：產(chǎn)品質(zhì)量難以確保一致；甚至可影響產(chǎn)品合成的進(jìn)程及收率。案例一、不同起源的7-ACA生產(chǎn)的頭孢噻肟質(zhì)量不同；案例二、頭孢吡肟：進(jìn)程及收率頭孢磺啶：進(jìn)程及收率3、產(chǎn)生原因：內(nèi)源性雜質(zhì)、外源性雜質(zhì)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生、放置過程中產(chǎn)生7-ACA的質(zhì)量控制四、

頭孢類品種的主要母核2.7—ADCA其他制備措施：7-ACA還原法、生物發(fā)酵法7—ADCA所制備的頭孢類品種：C3—位未改造品種，第一代到第三代如頭孢氨芐、頭孢他美酯等。

青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法存在的主要雜質(zhì)：7—ADCA△3異構(gòu)體7—ADCA△3異構(gòu)體產(chǎn)生的可能機(jī)理用途：頭孢丙烯、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢妥侖酯等3-位含雙鍵的頭孢。也可用于頭孢噻利，或者7-MAC。已經(jīng)國(guó)產(chǎn)制備措施：1、由C3位環(huán)外雙鍵經(jīng)鹵化反應(yīng)得到；2、青霉素G經(jīng)開環(huán)，再電解閉環(huán)得到（常用措施）；3、由C3位含CH2OH基的頭孢菌素與PCl5等反應(yīng)得到四、

頭孢類品種的主要母核3.GCLE（或GCLH）構(gòu)造式：青霉素G開環(huán)再環(huán)合工藝四、

頭孢類品種的主要母核3.GCLE中的主要雜質(zhì)頭孢菌素△3異構(gòu)體GCLE未氯代物多氯取代GCLE建議1、能否從國(guó)家層面，或者行業(yè)協(xié)會(huì)的層面，建立統(tǒng)一的原則。各項(xiàng)指標(biāo)羅列全方面，并保持一致。2、原料起源：在不能擬定的情況下，生產(chǎn)企業(yè)不要輕易更換原料。（企業(yè)都應(yīng)該這么做）3、研發(fā)階段：充分論證不同起源的原料對(duì)產(chǎn)品收率及質(zhì)量的影響。（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）五、

頭孢類合成主要措施解剖1.C7

—位氨基改造化學(xué)合成(1)五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖1.C7—位氨基改造化學(xué)合成(2)酰氯法（涉及改善的酰氯法）：其中：氯化劑有PCl5、SOCl2、POCl3等。案例：頭孢匹林、頭孢磺啶、頭孢丙烯、頭孢匹胺側(cè)鏈、頭孢拉宗側(cè)鏈

混合酸酐法：

其中：成酐劑：特戊酰氯）、氯甲酸酯、甲磺酰氯等。

案例：頭孢丙烯、頭孢氨芐、頭孢拉啶等五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖1.C7

—位氨基改造化學(xué)合成(3)

活性酯法：本措施用Ph3P或（C2H5O）3P或（CH3O）3P/增進(jìn)劑DM本活性酯制備用DCC/HOBT。此措施用得最多。

三種措施比較——1、酰氯法：酰氯往往不穩(wěn)定，制備條件不易控制，酰氯活性高，反應(yīng)快。2、混合酸酐法：混合酸酐純度不高，產(chǎn)物粗品純度不高，往往需要精制。但，酸酐活性比酰氯低，反應(yīng)條件能夠略微放寬。例如，含水溶劑能夠進(jìn)行。3、活性酯法：反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，產(chǎn)物純度高。此法最優(yōu)。但是，詳細(xì)品種需詳細(xì)分析，根據(jù)情況選擇措施。7α—甲氧基化的幾種品種：頭霉素2.7α—甲氧基化五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖頭孢米諾頭孢西丁頭孢替坦頭孢美唑頭孢拉宗五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖

由7—ACA為起始物制備7α—甲氧基—7—ACA7α—甲氧基頭孢母核合成路線圖解見下圖2.7α—甲氧基化A法：DE：2318829，DOS：2365582B法：KunioAtsumi,KiyoakiKatano,KenNishihata,et.al.；TetrahedronLett,23,No2977~2980,1982C法：HIDEONAKAO,HIROAKIYANAGISAWA,BUJISHIMIZU,et.al.；

JAntibiot,29,554~558,1976D法：RonaldW.RatchiffeandB.G.Christense；TetrahedronLett,46,4653~4656,1973E法：TAKEOKOBAYSHIet.al.；Chem.Pharm.Bull,27,2918~2726,1979

1：H2NNHCOCH2N+（CH3）3CL-2：2，4-DNPH/TSOH/THFNaI/CH3OH,CH3COOH112fig.2五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖2.7α—甲氧基化

由GCLE制備AMTZE

AMCE為頭孢美唑，頭孢米諾，頭孢替坦，頭孢拉宗的主要中間體。占據(jù)上市的五個(gè)甲氧頭孢中的四個(gè)。

從前面制備7α—甲氧基—7—ACA看，可由GCLE為起始原料制備AMCE，進(jìn)而制備出AMTZE。如圖所示：

7-MAC意大利工藝優(yōu)點(diǎn)：1、不使用重金屬，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成大的污染；

2、甲氧基化的條件溫和。某廠家引進(jìn)工藝五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖3.C3—位改造的化學(xué)合成(1)

形成C=C雙鍵：以GCLE為原料經(jīng)魏悌烯反應(yīng)案例：幾種3-位為雙鍵的品種，頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢丙烯、頭孢妥侖酯等五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖3.C3—位改造的化學(xué)合成(2)

形成C-N鍵：1、以GCLE為原料，碘代后縮合。先縮合，后脫除保護(hù)基。2、7-ACA經(jīng)硅脂化，再TMSI碘代，縮合后水解，不需專門脫除保護(hù)基。案例：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢磺啶五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖3.C3—位改造的化學(xué)合成(3)形成C-S鍵：該類構(gòu)造修飾最多，從第一代到第三代頭孢，都有品種。A、堿性溶液加熱法（碳酸氫鈉、磷酸鹽緩沖液、KSCN等）本措施收率不高，色澤深，不易純化。五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖3.C3

—位改造的化學(xué)合成(4)B、三氟化硼法或濃硫酸法制備C3—CH2—S—R

三氟化硼試劑：涉及與乙腈、乙醚、碳酸二甲酯的絡(luò)合物，不同試劑在不同的底物反應(yīng)中，效果會(huì)有很大的不同。有的反應(yīng)需要加入有機(jī)試劑，如三氟醋酸，甲酸，或者甲烷磺酸等試劑。如頭孢曲松，頭孢唑南，頭孢曲嗪等均選用此措施之一進(jìn)行C3—的改造。其他措施：碘代后縮合，但用的不多。五、

頭孢類品種合成主要措施的解剖4.C2—位改造的化學(xué)合成

C2—位脂化反應(yīng)

頭孢類品種在C2—COOH形成酯后，合用于口服。酯化反應(yīng)通用的是鹵代物法，且均在對(duì)其C7—和C3—改造成功后進(jìn)行。鹵代物最佳用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物?？捎玫柠u代物如：1、頭孢托羅酯(ceftobiproleMedocaril）上市時(shí)間：2023年，加拿大首次上市開發(fā)企業(yè)：BasileaPharmaceutica和Johnson&Johnson（瑞士巴塞利亞和強(qiáng)生企業(yè)）六、近來上市的第五代頭孢菌素構(gòu)造式：頭孢托羅及頭孢托羅酯的構(gòu)造式構(gòu)造特點(diǎn)及作用機(jī)制：因?yàn)槠?-位特殊的吡咯酮甲叉基側(cè)鏈，對(duì)MRSA所產(chǎn)的青霉素結(jié)合蛋白2a(PBP2a)的作用非常強(qiáng)烈，這是其他不具有該構(gòu)造的頭孢菌素類抗生素所無法達(dá)成的，也是其對(duì)耐藥的革蘭氏陽性菌具有強(qiáng)效抗菌活性的原因。第五代頭孢菌素—頭孢托羅抗菌譜：涉及MRSA、萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌(VISA)和萬古霉素耐藥金黃色葡葡球菌(VRSA)。對(duì)陰性菌的活性與第四代頭孢相當(dāng)。適應(yīng)癥：治療涉及糖尿病足感染在內(nèi)的復(fù)雜性皮膚與皮膚組織感染(cSSSIs)[5,6]、復(fù)雜性皮膚及軟組織感染(cSSTIs)目前情況：2023年，鑒于美國(guó)FDA未同意，強(qiáng)生終止了在瑞士、俄羅斯等國(guó)家的銷售。第五代頭孢菌素—頭孢托羅2、頭孢洛林酯（ceftarolinefosamil）商品名：Teflaro一種新型注射給藥的廣譜頭孢類抗生素原研企業(yè):日本武田制藥企業(yè)美國(guó)ForestLaboratories企業(yè)取得市場(chǎng)授權(quán),上市時(shí)間：2023年10月29日經(jīng)美國(guó)FDA同意第五代頭孢菌素—頭孢洛林酯化學(xué)構(gòu)造構(gòu)造特點(diǎn)：3位的1,3-噻唑環(huán)，該基團(tuán)在其發(fā)揮抗MRSA活性時(shí)起關(guān)鍵作用。7位磷?；?，增長(zhǎng)了水溶性作用機(jī)制：該藥是新型N-膦?；苄灶^孢菌素前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)在酶作用下脫磷酸轉(zhuǎn)化為頭孢洛林而發(fā)揮作用第五代頭孢菌素—頭孢洛林酯乙氧基膦?；?,3-噻唑環(huán)季銨離子本品特點(diǎn)：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性很高腎毒性無腎毒性抗菌譜對(duì)G+強(qiáng)于前四代，尤其是MRSA最為有效，對(duì)G-與四代類似。對(duì)耐藥株有效。合用于如下細(xì)菌感染的治療1、耐甲氧西林葡萄球菌感染2、多重耐藥肺炎鏈球菌感染3、常見的革蘭氏陰性菌感染4、萬古霉素耐藥革蘭陽性菌感染第五代頭孢菌素—頭孢洛林酯合成路線第五代頭孢菌素—頭孢洛林酯七、頭孢類抗生素的最新進(jìn)展完畢III期臨床試驗(yàn)，但是因?yàn)楦弊饔?，NDA申請(qǐng)被撤消E-1077頭孢瑞南E-1040頭孢克定1、完畢臨床試驗(yàn)，但未獲同意氟甲基七、頭孢類抗生素的最新進(jìn)展頭孢馬替林(cefmatilen，S-1090)

也稱為頭孢三唑。對(duì)試驗(yàn)所選的革蘭陰性菌、MSSA等菌有良好活性。臨床開發(fā)已停止。AS-924頭孢唑肟丙匹酯4一位羧基引入特戊酸甲酯，7—位側(cè)鏈噻唑上的氨基用親水性的L一丙氨酸修飾。本品曾列為“國(guó)家級(jí)化學(xué)藥物開發(fā)指南”要點(diǎn)開