胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療示范課件

胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療1（優(yōu)選）胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療（優(yōu)選）胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療GIST治療簡(jiǎn)史199820012002

2003

20052008200920102011c-KIT基因ZeroPatientB2222BFR14EORTC62005

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S0033--MetaGISTACOSOGZ9001SSGXVIIILiJetal.EJSORTOG0132正在進(jìn)行:EORTC62024,PERSIST研究FDA批準(zhǔn)晚期適應(yīng)癥sFDA批準(zhǔn)晚期適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥sFDA批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥GIST治療簡(jiǎn)史1998200120021998年首次報(bào)道kit基因突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生1998年首次報(bào)道kit基因突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生Prof.HeikkiJoensuuZeroPatientProf.HeikkiJoensuuZeroPatieZeroPatientNEnglJMed,Vol.344,No.14April5,200150歲女性GIST患者經(jīng)多次手術(shù)和化療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然后給予伊馬替尼治療伊馬替尼治療前肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶治療4周后腫瘤出現(xiàn)囊性變治療8個(gè)月后轉(zhuǎn)移灶縮小，部分轉(zhuǎn)移灶消失ZeroPatientNEnglJMed,Vol.NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療外顯子9突變的GIST患者一線標(biāo)準(zhǔn)藥物高劑量伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量400mg/天；如果KIT外顯子9突變推薦劑量800mg/天NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的GIST伊馬替尼治療400mg/日繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日疾病控制殘留病灶考慮手術(shù)切除殘余病灶疾病進(jìn)展（參考右側(cè)治療）繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日對(duì)伊馬替尼反應(yīng)良好疾病進(jìn)展手術(shù)疾病進(jìn)展增加伊馬替尼劑量到800mg/日舒尼替尼治療進(jìn)入臨床試驗(yàn)局灶性進(jìn)展全面進(jìn)展中國(guó)GIST診斷治療專家共識(shí)V2011GIST晚期治療中國(guó)共識(shí)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的GIST伊馬替尼治療400mg/晚期GIST治療的臨床研究晚期GIST治療的臨床研究B2222研究設(shè)計(jì)Ⅱ期、前瞻性、開放性、多中心、隨機(jī)研究主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):ORR,TTP和安全性不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性GIST(N=147)組織學(xué)確認(rèn)的成人患者,表達(dá)CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性可測(cè)量（SWOG原則）ECOG評(píng)分小于或等于2（后來(lái)修正為小于或等于3）預(yù)期生存期至少6個(gè)月足夠的造血，腎臟，和肝功能伊馬替尼(400mg/d)伊馬替尼(600mg/d)隨機(jī)分組(1:1)ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63B2222研究設(shè)計(jì)Ⅱ期、前瞻性、開放性、多中心、隨機(jī)研究伊馬84%CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-584%患者臨床獲益3倍延長(zhǎng)中位生存時(shí)間至57個(gè)月治療中位起效時(shí)間12周B2222試驗(yàn)結(jié)果84%CharlesDBlanke.Journalo首次報(bào)道藥物濃度不足明顯影響伊馬替尼療效B2222研究的回顧性分析顯示患者血藥濃度一旦低于1110ng/ml，整體TTP縮短約2/3。11.3mVS30.6mVS33.1m(p=0.01)GDDemetri,etal.JClinOncol.2009;27(19):3141-7首次報(bào)道藥物濃度不足明顯影響伊馬替尼療效B2222研究的回顧B2222研究意義美國(guó)FDA罕見地僅靠一個(gè)II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)就批準(zhǔn)了新藥的適應(yīng)癥奠定了格列衛(wèi)治療轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線地位確認(rèn)伊馬替尼400mg/d為起始治療劑量首次報(bào)道患者臨床獲益所需的最低血藥濃度為1110ng/mlB2222研究意義美國(guó)FDA罕見地僅靠一個(gè)II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)就批MetaGIST研究設(shè)計(jì)OS:總生存；PFS:無(wú)疾病進(jìn)展生存1.BenjaminRSetalProcAmSocClin.Oncol.2003;22:814.Abstract3271.2.RankinCetalProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.3.VerweijJetalProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.伊馬替尼400mg/天伊馬替尼800mg/天轉(zhuǎn)移性或不可切除的GIST(n=1640)US組間SWOGS0033研究：OS和PFS是主要終點(diǎn)1，2EORTC62005研究：PFS是主要終點(diǎn)3MetaGIST研究設(shè)計(jì)OS:總生存；PFS:無(wú)疾病進(jìn)展生轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST進(jìn)展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益晚期GIST隨機(jī)分組400mg/d，進(jìn)展后轉(zhuǎn)到800mg/d800mg/d(400mgbid)R400mg/d800mg/d轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST進(jìn)展后加量至800mg，仍有1/3的表達(dá)CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性2004;23:815.400mg伊馬替尼失敗后的選擇從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，伊馬替尼400mg進(jìn)展后加量治療，約有1/3患者仍有機(jī)會(huì)獲得疾病控制。非可測(cè)病灶無(wú)明顯進(jìn)展。Ⅱ期、前瞻性、開放性、多中心、隨機(jī)研究400mg伊馬替尼失敗后的選擇瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。GIST晚期治療中國(guó)共識(shí)表達(dá)CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性Ⅱ期、前瞻性、開放性、多中心、隨機(jī)研究RankinCetalProcAmSocClinOncol.sFDA批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進(jìn)展2003;22:814.伊馬替尼治療前肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶首次報(bào)道患者臨床獲益所需的最低血藥濃度為1110ng/ml之后若伊馬替尼加量后仍進(jìn)展或不耐受，二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是舒尼替尼。伊馬替尼治療400mg/日治療8個(gè)月后轉(zhuǎn)移灶縮小，部分轉(zhuǎn)移灶消失EORTC62005&S0033基因分析表明，Exon9突變患者從初始劑量800mg/d治療獲益Exon9突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST：初始劑量伊馬替尼800mg能延遲疾病進(jìn)展的發(fā)生以及提高客觀緩解率。表達(dá)CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性EORTC6200MetaGIST研究意義開創(chuàng)靶向藥物加量的學(xué)術(shù)領(lǐng)域先驅(qū)Exon9突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST建議初始劑量伊馬替尼800mg/d對(duì)于ckit外顯子9突變的國(guó)人GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg/d11.中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）MetaGIST研究意義開創(chuàng)靶向藥物加量的學(xué)術(shù)領(lǐng)域先驅(qū)1.中晚期GIST疾病進(jìn)展的處理晚期GIST疾病進(jìn)展的處理

400mg伊馬替尼治療失敗后的處理確認(rèn)治療失敗Choi標(biāo)準(zhǔn)VSRECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷原因治療中斷藥物濃度二次突變確定處理方案

400mg伊馬替尼治療失敗后的處理確認(rèn)治療失敗51歲男性，結(jié)腸原發(fā)GIST伴腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前CT掃描，相對(duì)低密度的腹膜腫塊（42Hu）（箭頭所示）；（B）相應(yīng)的FDG-PET，病灶的葡萄糖攝入明顯增高（箭頭所示）。（C）治療2個(gè)月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶沒(méi)有明顯葡萄糖攝入（箭頭所示），與臨床癥狀好轉(zhuǎn)一致。疾病真的進(jìn)展了嗎?51歲男性，結(jié)腸原發(fā)GIST伴腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前CT掃描改良的加強(qiáng)CT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn)療效定義完全緩解(CR)所有可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶消失；無(wú)新病灶。部分緩解(PR)CT提示所有可測(cè)量病灶最長(zhǎng)徑之和縮小10%,或腫瘤密度下降(HU)15%：無(wú)新病灶；非可測(cè)病灶無(wú)明顯進(jìn)展。疾病穩(wěn)定(SD)不符合CR,PR

或PD；腫瘤相關(guān)癥狀無(wú)加重。疾病進(jìn)展(PD)CT提示可測(cè)量病灶最長(zhǎng)徑之和增加10%，并且HU改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。改良的加強(qiáng)CT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn)療效定義完全緩解(CRChoi標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)綜合考慮腫瘤大小和密度的變化，對(duì)評(píng)估伊馬替尼的療效更敏感與PETCT的結(jié)果相一致與GIST長(zhǎng)期生存獲益的相關(guān)性強(qiáng)盡早判斷伊馬替尼治療中的進(jìn)展ChoietalJCO2007;25:1753-1759BenjaminetalJCO2007;25:1760-1764Choi標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)綜合考慮腫瘤大小和密度的變化，對(duì)評(píng)估伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進(jìn)展

各種原因?qū)е碌闹委熤袛嗷颊叩囊缽男圆缓貌涣挤磻?yīng)血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與格列衛(wèi)相互作用的藥物藥代動(dòng)力學(xué)的差異突變狀態(tài)其他在決定下一步治療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)首先判斷造成疾病進(jìn)展的原因伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進(jìn)展各種原因?qū)е碌闹委熤袛嘣跊Q定下一400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)一62005和0033研究2.327.159.41g伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)一620400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)二Kang等人的回顧性分析回顧性分析24例400mg伊馬替尼進(jìn)展的患者。其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。2例PR，7例SD。疾病控制率與62005研究和0033研究相似，為37.5%。加量后整體耐受性好。6個(gè)月PFS和OS率分別為33.3%和70.7%400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)二Kan400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)三國(guó)人的數(shù)據(jù)主要研究方法47例可評(píng)估的晚期GIST患者，均400mg治療失敗。評(píng)估加量至600mg及800mg之后的無(wú)進(jìn)展生存期，伊馬替尼獲益時(shí)間（伊馬替尼400mg及加量后的無(wú)進(jìn)展生存期之和，TotalImatinibBenefitTime,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。600mg/天800mg/天病人數(shù)4711PR3(6.4%)0(0%)SD16(34.0%)0(0%)PD28(59.6%)11(100%)疾病控制率19(40.4%)0(0%)總生存21months-伊馬替尼獲益時(shí)間123weeks-LiJ,etal.,AbstractandPoster#103ASCO-GI2010400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)三國(guó)人的IM400mg/d治療失敗21.4周S003311.6周6200527.5周SUIII期臨床IM>400mg27.5周SUIII期臨床IM>400mg34周SUIII期臨床IM≤400mg48.9周39.1周34.0周IM標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后先增加劑量再次換用SU的總PFS優(yōu)于直接換用SULiJ,etal.,GIPAPphysicianmeetingdebatesession400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)四增加IM劑量至800mg直接換用SUIM21.4周S003311.6周6200527.5周SUNCCN共識(shí)對(duì)400mg進(jìn)展后的治療建議繼續(xù)原先劑量或增加伊馬替尼劑量或開始舒尼替尼治療。NCCN共識(shí)對(duì)400mg進(jìn)展后的治療建議繼續(xù)原先劑量或增加伊不符合CR,PR或PD；US組間SWOGS0033研究：OS和PFS是主要終點(diǎn)1，2PFS:無(wú)疾病進(jìn)展生存6個(gè)月PFS和OS率分別為33.MetaGIST研究設(shè)計(jì)400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)一62005和0033研究瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。奠定了格列衛(wèi)治療轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線地位伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進(jìn)展表達(dá)CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性各種原因?qū)е碌闹委熤袛嗪嫌门c格列衛(wèi)相互作用的藥物sFDA批準(zhǔn)晚期適應(yīng)癥瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。（C）治療2個(gè)月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；外顯子9突變的GIST患者一線標(biāo)準(zhǔn)藥物高劑量伊馬替尼首次報(bào)道患者臨床獲益所需的最低血藥濃度為1110ng/ml400mg伊馬替尼治療失敗后的處理可測(cè)量（SWOG原則）的GIST(n=1640)確認(rèn)伊馬替尼400mg/d為起始治療劑量ESMO共識(shí)對(duì)400mg進(jìn)展后的治療建議400mg治療進(jìn)展后的標(biāo)準(zhǔn)處理方法是增加劑量至800mg，除非基因分析發(fā)現(xiàn)明顯耐藥突變（D842V等*）。之后若伊馬替尼加量后仍進(jìn)展或不耐受，二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是舒尼替尼。不符合CR,PR或PD；ESMO共識(shí)對(duì)400mg進(jìn)展從不良反應(yīng)的處理方面伊馬替尼相對(duì)耐受性較舒尼替尼好伊馬替尼加量后原有不良反應(yīng)可能會(huì)加重，但不會(huì)出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，管理較為方便。轉(zhuǎn)至舒尼替尼會(huì)出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，包括手足綜合癥、甲狀腺功能減低，嚴(yán)重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足綜合癥有亞洲人群報(bào)道發(fā)生率非常高。甲狀腺功能減低和心血管事件也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。從不良反應(yīng)的處理方面伊馬替尼相對(duì)耐受性較舒尼替尼好400mg伊馬替尼失敗后的選擇從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，伊馬替尼400mg進(jìn)展后加量治療，約有1/3患者仍有機(jī)會(huì)獲得疾病控制。從臨床診