藥物分析筆記

第一章緒論第一節(jié) 藥物分析的性質(zhì)和任務(wù)一、藥物分析在實(shí)際生活中應(yīng)用廣泛：車禍→油漆→紅外檢測→罪犯體育比賽→興奮劑檢查→質(zhì)譜檢查物質(zhì)中的碎片機(jī)構(gòu)→百萬分之一梅花K膠囊→雜質(zhì)檢查→差向四環(huán)素含量超標(biāo)藥物分析定義：研究鑒定藥物的化學(xué)組成和測定藥物組分含量的原理和方法的一門應(yīng)用科學(xué)。藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確的天然藥物、合成藥物及制劑，合成藥物的原料、中間體和副產(chǎn)品，以及制劑的賦形劑和附加劑，藥物的降解產(chǎn)物和體內(nèi)代謝產(chǎn)物等。藥物→制劑的賦形劑、附加劑→制劑→體內(nèi)→降解產(chǎn)物、體內(nèi)代謝物原料→中間體副產(chǎn)品分析：藥物的真?zhèn)握妫核幬锏幕瘜W(xué)組成→真：多少，藥物的含量偽：藥物的雜質(zhì) →偽：多少，雜質(zhì)的限量舉例：阿莫西林藥物藥物分析的內(nèi)容：檢測藥物的性狀→鑒定藥物的化學(xué)組成→檢查藥物的雜質(zhì)限量→測定藥物的含量。藥物分析的任務(wù)：根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定，全面控制藥品質(zhì)量，保證用藥安全。第三節(jié) 藥品檢驗(yàn)工作的依據(jù)和程序一、藥品檢驗(yàn)工作的依據(jù)：1、三級標(biāo)準(zhǔn)：中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)2、生產(chǎn)企業(yè)：為了提高和保證產(chǎn)品質(zhì)量，自訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、醫(yī)療單位自制的制劑：衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。4、進(jìn)出口藥品：由口岸藥檢所按有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或合同規(guī)定檢驗(yàn)。二、藥品檢驗(yàn)工作的程序：程序：取樣→外觀性狀觀測→鑒別→檢查→含量測定→寫出檢驗(yàn)結(jié)果和檢驗(yàn)報(bào)告書操作方法：按《中華人民共和國專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)匯編》1、取樣→少量、代表性、均勻1/42、性狀觀察：觀色、嗅、味、物理常數(shù)→初步判定真?zhèn)斡^察：色、嗅、味、外觀 如：維生素 C變黃失效測定：物理常數(shù)（熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比重、折光率等）3、鑒別原則：鑒別方法必須準(zhǔn)確，靈敏、簡便、快速→判別藥物真?zhèn)?、檢查雜質(zhì)檢查（純度檢查）→檢查所含雜質(zhì)是否低于最大允許量（不測定準(zhǔn)確含量）5、含量測定測出含量是否符合藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)6、填寫檢驗(yàn)報(bào)告書檢驗(yàn)記錄：真實(shí)、完整、科學(xué)（實(shí)驗(yàn)記錄）檢驗(yàn)報(bào)告：記錄內(nèi)容，檢測結(jié)果，結(jié)論，處理意見→實(shí)驗(yàn)報(bào)告如：葡萄糖檢驗(yàn)：經(jīng)檢驗(yàn)乙醇溶液的澄清度不符合規(guī)定處理意見：可用做口服葡萄糖，不得供制備注射液第二章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一、藥品質(zhì)量的特性1、療效確切2、使用安全，毒副作用小3、穩(wěn)定性好，有效期長4、給藥方便→劑型5、包裝適當(dāng)→便于儲存、運(yùn)輸和使用6、價(jià)格便宜二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)定義：把反映藥品質(zhì)量特性的技術(shù)參數(shù)、指標(biāo)明確規(guī)定下來，形成技術(shù)文件，規(guī)定藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法中國藥典 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 地方標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)整理可上升為部頒標(biāo)準(zhǔn)中國藥典修訂后部頒標(biāo)準(zhǔn) 地方標(biāo)準(zhǔn)整理后可上升第二節(jié)

現(xiàn)行藥典和部標(biāo)準(zhǔn)一、中國藥典英文全稱：PHARMACOPOEIA OF THE PEOPLES‘S中文全稱：中華人民共和國藥典縮寫： CHP.（2000）世界上第一本藥典《唐朝的新修本草》→解放前沿用國外藥典→

REPUBLIC OF1953年藥典→

CHINA1963年藥典→文革→1977年藥典→1985年藥典→1990年藥典→1995年藥典→2000年藥典現(xiàn)行藥典增加了和修訂了最多的是：1、抗生素2、生化及生測藥品新增了技術(shù)1、毛細(xì)管電泳法2、熱分析法3、X-射線粉末衍射法等三種儀器分析方法三、正確閱讀、理解和執(zhí)行藥典內(nèi)容1、凡例：對藥典的總說明，記載了藥典中各種術(shù)語的含義及其使用時應(yīng)注意的事項(xiàng)。例：正文中的醋酸，凡例中規(guī)定為濃度為 36%-37%C2H4O2的濃度，而不是使用冰醋酸如4%（g/ml）醋酸溶液1000ml的正確方法是：取醋酸（36%—37%）105ml，加水稀釋至1000ml，搖勻。規(guī)定取用量為“約”若干時，系指取用量不得超過規(guī)定量的±10%精密稱定時，指稱量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一。如：取阿司匹林約，精密稱定。取用量不得超過±10%*即→→精密稱定→*1/1000=→熱水： 系指70℃—80℃冷庫：〈8℃陰涼庫：〈20℃室溫：25℃2、品名目次按筆形排列，即目錄3、正文如青霉素 G結(jié)構(gòu)式：類別：分子量和分子式：來源： → 合成或天然性狀： → 如白色粉末鑒別：純度檢查： → 雜質(zhì)限量控制含量測定：類別：劑量：規(guī)格：貯藏：制劑：4、附錄：在正文中用到的通用試劑、通用方法：1、通用試劑的配法，如酸性氯化亞錫2、通用物理常數(shù)測定法： 如熔點(diǎn)、折光率、電導(dǎo)度等3、通用試驗(yàn)法：如分光光度法、電位滴定法、永停滴定法等5、索引中國藥典列有漢語拼音索引和英文名稱索引，其按字母順序排列，檢索藥典正文品種。6、國外藥典USP.美國藥典BP. 英國藥典JP. 日本藥局方第三節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂制訂原則：保證用藥安全有效，同時利于促進(jìn)生產(chǎn) →標(biāo)準(zhǔn)太低，難以保證用藥安全，藥品標(biāo)準(zhǔn)太高，不利于藥品生產(chǎn)一般情況下：注射藥〉口服藥〉外用藥國家標(biāo)準(zhǔn)由衛(wèi)生部藥典委員會組織制訂和修訂除法定標(biāo)準(zhǔn)外，藥品生產(chǎn)企業(yè)也可以制訂內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于控制藥品質(zhì)量。企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)和國家標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別在于企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)沒有法定作用。企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量指標(biāo)和檢測項(xiàng)目，通常比法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高。第三章 藥物的鑒別第一節(jié)常用鑒別方法一、藥物鑒別的目的和特點(diǎn)1、藥物鑒別的目的鑒別定義：就是依據(jù)藥物的組成、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)通過化學(xué)反應(yīng)、判斷藥物的真?zhèn)?。鑒別試驗(yàn)僅使用于鑒別藥品的真?zhèn)螌τ谠纤庍€應(yīng)結(jié)合外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)

儀器分析或測定物理常數(shù)，來2、特點(diǎn)A、 為已知物的確證試驗(yàn) ------供試品為已知物，鑒別的目的是確證供試品的真?zhèn)蜝、 鑒別試驗(yàn)為個別分析，非系統(tǒng)分析 ------一般只作一、二或三、四項(xiàng)試驗(yàn)C、 通常采用不同方法鑒別，綜合分析D、鑒別制劑，要注意輔料干擾，鑒別復(fù)方制劑，注意各成分干擾二、化學(xué)鑒別法定義：根據(jù)藥物與化學(xué)試劑在一定條件下發(fā)生離子反應(yīng)或官能團(tuán)反應(yīng)產(chǎn)生不同顏色，生成不同沉淀，放出不同氣體，呈現(xiàn)不同熒光，從而作出定性分析結(jié)論。藥物+化學(xué)試劑—→反應(yīng)—→不同顏色—→不同沉淀—→分析—→結(jié)論—→不同氣體—→不同熒光化學(xué)鑒別法：專屬性強(qiáng)、靈敏度高這里對無機(jī)藥物的鑒別不作敘述，只對有機(jī)藥物做闡述三、紫外-可見分光光度法1、基本概念紫外區(qū)：含有芳環(huán)或共軛雙鍵的藥物有特征吸收可見光區(qū)：含有生色團(tuán)和助色團(tuán)的藥物有特征吸收舉例：化裝品中的防曬霜中含有吸光物質(zhì)。2、具體方法A、對比吸收曲線的一致性按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品和對照品用規(guī)定溶劑分別配成一定濃度的溶液，內(nèi)繪制吸收曲線，供試品和對照品的圖譜一致。一致：吸收曲線的峰位、峰形和相對強(qiáng)度一致舉例：供試品藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) + 規(guī)定溶劑—→溶液—→測定吸收曲線—→比較圖譜對照品

在規(guī)定波長區(qū)B、對比最大吸收波長和相應(yīng)吸收度的一致性供試品藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)+規(guī)定溶劑—→溶液—→測定吸收曲線—→比較圖譜對照品λmax AmaxC、對比最大吸收和最小吸收波長的一致性maxλminD、對比最大、最小吸收波長和相應(yīng)吸收度比值的一致性Amax/Amin舉例：說明解釋四、紅外光譜法有機(jī)藥物在紅外光區(qū)有特征吸收講解紅外吸收的原理 簡單介紹電子跳躍是紅外吸收的主要因數(shù)具有專屬性強(qiáng) 準(zhǔn)確度高的特點(diǎn)方法：1、供試品的紅外光譜與相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)紅外光譜直接比較， 核對----中國藥典有專用紅外光譜集2、供試品的紅外光譜與對照品的紅外光譜比較，核對討論：方法簡單，但無法消除不同儀器、不同操作人員造成的差異對照品不容易得到。五、熔點(diǎn)測定法熔點(diǎn)：指一種物質(zhì)照藥典方法測定時，由固體熔化成液體的溫度，或熔融同時分解的溫度或在熔化時自初熔至全熔的一段溫度熔點(diǎn)：可鑒別藥物的 真?zhèn)魏图兌攘?、薄層色譜法舉例：中藥中使用較多、特殊雜質(zhì)的檢查第二節(jié)一般鑒別試驗(yàn)一、芳香第一胺類鑒別反應(yīng)芳伯胺基 + 亞硝酸鈉---→重氮鹽 +堿性B萘酚試劑 →橙色 猩紅色RRNH2+HNOH++N2N+OHNaOHN NROH二、茚三酮反應(yīng)OCC(OH)2CO茚三酮三、加堿加熱后放出氨或胺的反應(yīng)OORCNH2+NaOHRCONa+NH3或RNH2.HX+NaOHRNH2酰胺、內(nèi)酰胺、磺酰胺和胺類等能與酸生成鹽的藥物，在過量堿作用下水解，受熱時放出胺或氨，有氨或胺臭，并可使紅色石蕊試紙變藍(lán)四、高錳酸鉀褪色反應(yīng)含不飽和雙鍵或含有側(cè)鏈芳烴的藥物，在酸性溶液中與高錳酸鉀試液作用，可將高錳酸鉀還原，使紫色消退。五、托烷生物堿類鑒別反應(yīng)專屬性反應(yīng)山莨菪堿、東莨菪堿、阿托品等劑型藥物結(jié)構(gòu)中含有莨菪酸。反應(yīng)條件：發(fā)煙硝酸、醇制氫氧化鉀，顏色顯示深紫色COOHCOOHCHCH2OHCHCH2OHCHCH2OHHNO3O2NNO2KOHNO2O2NNO2 NO OK六、枸櫞酸鹽鑒別反應(yīng)枸櫞酸+高錳酸鉀 →硫酸汞 →白色沉淀→溴水 →白色沉淀白色白色七、乳酸鹽鑒別反應(yīng)乳酸+溴→亞硝基鐵氰化鈉→暗綠色[Fe(CN)5NO]2-CH3CH(OH)COOH-CH3CHO[Fe(CN)5ON=CHCHO]4第四章 藥物檢查法第一節(jié)

概述主要內(nèi)容：主要講授藥物的一般雜質(zhì)檢查和特殊雜質(zhì)檢查，查法和溶出度測定法。

并介紹固體制劑的含量均勻度檢雜質(zhì)定義：是指藥物中存在的無治療作用或影響療效，甚至對人體健康有害的物質(zhì)。雜質(zhì)分類：分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)一般雜質(zhì)：指自然界中分布較廣，容易引入的雜質(zhì)，如酸、堿、水分，重金屬等。檢查方法：一般在藥典附錄中。特殊雜質(zhì)：在個別藥物生產(chǎn)，貯存過程中引入的，如阿司匹林中的水楊酸。檢查方法：一般放在藥典的正文中。雜質(zhì)檢查的意義：藥物中含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，雜質(zhì)增多，不但可以使藥物含量和活性降低，毒副作用增加，而且還可能使藥物發(fā)生理化常數(shù)，外觀性狀的變化，因此有必要對雜質(zhì)做檢查。但雜質(zhì)檢查要求不能太高，要求太高，會增加生產(chǎn)成本，同時我們講要求也不能太低，太低，會影響藥物的療效，影響健康，人就不安全了。所以雜質(zhì)檢查必須在有利于生產(chǎn)的前提下，不影響療效，不影響健康，制訂恰當(dāng)?shù)臋z查項(xiàng)目和限度。明確應(yīng)該檢查什么量是多少藥物中的雜質(zhì)是影響藥物純度的因素，所以我們講雜質(zhì)檢查，也叫純度檢查。第二節(jié) 藥物中雜質(zhì)的來源和雜質(zhì)限量計(jì)算一、 藥物中雜質(zhì)的來源1、生產(chǎn)過程中引入A、原料不純B、有一部分原料沒有反應(yīng)完全C、反應(yīng)中間產(chǎn)物和副產(chǎn)物在精制時沒有除凈D、與生產(chǎn)器皿接觸均會不同程度地引入雜質(zhì)例：用水楊酸為原料合成阿司匹林，由于反應(yīng)不完全，可能引入水楊酸雜質(zhì)，或者反應(yīng)中間產(chǎn)物，使用金屬器皿，可引入鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。2、貯存過程中引入藥物在貯存過程中受溫度、濕度、日光、空氣、微生物等外界條件的影響，發(fā)生水解、氧化、分解、聚合、并異構(gòu)化、發(fā)霉等變化，產(chǎn)生雜質(zhì)。例：阿司匹林水解產(chǎn)生水楊酸維生素C見光→氧化→顏色變黃麻醉用乙醚→日光→氧化→有毒的過氧化物四環(huán)素→酸性條件下→發(fā)生差向異構(gòu)化，毒性增高，如梅花K膠囊事件微生物污染→發(fā)霉→引起內(nèi)毒素，如輸液反應(yīng)上海某廠生產(chǎn)的輸液，細(xì)菌無處不在。二、雜質(zhì)限量藥物中只要不對人體有害，不會影響療效和藥物的穩(wěn)定性，允許有一定量的雜質(zhì)存在。一般我們不測定其準(zhǔn)確含量（到底有多少量）我們只測定其最大允許量（有沒有超過最大允許量）→所以雜質(zhì)檢查，我們也稱為限度檢查。雜質(zhì)限量定義：是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量， 通常用大于、小于或等于百分之幾或百萬分之幾表示，% PPM操作：取一定量待檢雜質(zhì)的純品或?qū)φ掌?（中國生物制品檢定所提供） 配成標(biāo)準(zhǔn)溶液，同時取一定量供試品配成供試品溶液，經(jīng)同樣處理后，比較結(jié)果。注意：同樣處理是指加同樣的溶劑，同樣量的溶劑稀釋到同一容量等。供試品沉淀比濁法同樣處理后顏色比色法斑點(diǎn)大小比標(biāo)準(zhǔn)品（純品或?qū)φ掌罚?較顏色.深淺比.較等等雜質(zhì)限量計(jì)算：雜質(zhì)限量%=允許雜質(zhì)存在的最大限量/供試品的量100%雜質(zhì)限量%=允許雜質(zhì)存在的最大限量/供試品量106供試品中雜質(zhì)限量 =標(biāo)準(zhǔn)溶液體積 標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度雜質(zhì)限量用 L表示；體積用 V表示；濃度用 C表示；則公式為：L%V.C100%Ms或L%V.C106Ms（1）藥品中雜質(zhì)限量的計(jì)算L舉例1：檢查對乙酰氨基酚中的氯化物，取對乙酰氨基酚，加水100ml，加熱溶解，冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查氯化物，所產(chǎn)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液 （每1ml相當(dāng)于10ug的Cl-）制成的對照液比較，不得更濃，問氯化物的限量V.C100%5.0ml10ug/ml1060.01%L%2.0g/100ml2.5ml100%Ms（2）標(biāo)準(zhǔn)溶液體積的計(jì)算V舉例2：檢查葡萄糖中的重金屬，取葡萄糖，加水23ml溶解，加醋酸鹽緩沖液（）2ml，依法檢查重金屬，含重金屬不得超過百萬分之無，問應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml含鉛10ug）多少毫升L.S51064.0g2mlV10106g/mlC（3）供試品克數(shù)的計(jì)算S舉例3：中國藥典規(guī)定檢查砷鹽時，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（每1ml相當(dāng)于1ug的AS）制備的標(biāo)準(zhǔn)砷斑，今依法檢查溴化鈉中的砷鹽，規(guī)定含砷量不得超過%，問應(yīng)取供試品多少克C.V1106g/ml2.0ml0.5gS4106L（4）標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度的計(jì)算C舉例4：精密稱取三氧化二砷，置1000ml容量瓶中，加NaOH溶液（1→5）5ml，溶解，用適量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液，臨用前，精密量取貯備液，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，即配成標(biāo)準(zhǔn)砷溶液，求砷貯備液的濃度和標(biāo)準(zhǔn)砷溶液的濃度（ug/ml）講解：NaOH溶液（1→5）：加水使成5ml的溶液。乙醇-水（1：5）：乙醇和水混合，以1：5體積比混合。0.1320106ug2As砷貯備液濃度=As2O3100ug/ml1000ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液的濃度=10ml100ug/ml1ug/ml1000ml要求：復(fù)雜計(jì)算舉例：今取溴化鈉，檢查砷鹽，與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備的標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，不得超過規(guī)定限量（%）。L.S0.5g0.0004%C1ug/mlV 2.0ml（5）特殊雜質(zhì)限量計(jì)算舉例5：取磷酸可待因，按中國藥典（1995）檢查嗎啡限量的比色法配成供試品溶液，用無水嗎啡2mg，加鹽酸（9→100）配成100ml標(biāo)準(zhǔn)溶液，取此標(biāo)準(zhǔn)溶液，按同一方法制成對照液檢查結(jié)果，供試品溶液與對照品溶液比較，不得更深，求磷酸可待因中嗎啡的限量是多少2mgC.V5.0ml100ml100%0.10%L0.10103mgS第三節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查定義：一般雜質(zhì)是指在自然界中分布比較廣泛， 在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過程中容易引入的雜質(zhì)。檢查方法：一般在藥典的附錄中加以規(guī)定。一般雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目有： PH值，溶液的澄清毒，顏色、氯化物、硫酸鹽、重金屬等本章主要掌握各雜質(zhì)檢查的方法、原理、反應(yīng)條件及試驗(yàn)注意點(diǎn)等！ ??！一、氯化物檢查法1、檢查意義氯化物極易引入，雖然微量氯化物對人體無害，但檢查氯化物含量，可以考察藥品的純雜程度，也就是說，控制氯化物的量，可以提高或保證藥品的純度，因此，我們認(rèn)為氯化物是一種“指示性雜質(zhì)”。2、檢查原理和反應(yīng)條件原理：Cl-+Ag+硝酸AgCl白色沉淀方法：供試品+AgNO3硝酸氯化銀沉淀標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液黑色背景下，垂直向下觀察，比濁講解：納氏管（介紹）加硝酸作用：為什么加硝酸，不加鹽酸、硫酸或其他酸1、可消除SO32-、CO32-、PO43-、C2O42-、BO2-等雜質(zhì)離子的干擾；2、可加速氯化銀沉淀的生成；3、可改善氯化銀渾濁的均一性，提高檢查準(zhǔn)確毒。在50ml溶液中以含硝酸10ml為宜，過多會增大氯化銀的溶解度而降低反應(yīng)靈敏度。試驗(yàn)注意點(diǎn)：1、為了控制氯化銀見光分解，應(yīng)在暗處放置 5min；2、如供試品是堿性，應(yīng)先中和為中性，再作檢查；3、如供試品中含 I-、Br-，應(yīng)先除去 I-、Br-；I-Cl-

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Ag+ AgIAg+ AgCl碘化銀沉淀不溶于稀氨水，而氯化銀沉淀可溶于稀氨水，然后可用堿恢復(fù)，再按常規(guī)檢查氯化物；Br-離子則可加入 H2O2，氧化成 Br2，然后蒸除。4、如供試品中有 KMnO4，加乙醇脫色后檢查；5、供試品如有顏色，則采用內(nèi)消色法+Ag+過濾濾液加入標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液供試品Cl-分兩份Ag+比濁如糖漿、中藥制劑等二、硫酸鹽檢查法1、檢查原理SO42-+2+酸性BaBaSO4白色渾濁試劑：BaCl2標(biāo)準(zhǔn)溶液：K2SO4溶液酸：HCl，鹽酸檢查中所產(chǎn)生的渾濁程度與硫酸鹽雜質(zhì)的含量， 硫酸鋇微粒大小有關(guān)， 所以應(yīng)嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件：1、酸度：規(guī)定 50ml溶液中加入稀鹽酸 2ml，PH 12、BaCl2濃度：25%BaCl2試液，產(chǎn)生的渾濁度較穩(wěn)定3、標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液用量：以 ~為宜，供試品取用量應(yīng)相匹配4、加入BaCl2試液后，應(yīng)立即搖勻；5、黑色背景下，從上而下觀察。三、硫化物檢查法1、檢查原理供試品中的硫化物與稀鹽酸在 80~90℃作用10min，生成硫化氫氣體，與醋酸鉛試紙作用生成黑色的硫化鉛斑點(diǎn)，稱為硫斑。與標(biāo)準(zhǔn)硫化鈉溶液比較， Na2SS2+H2S

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2H+ H2SPb2+ PbS + 2H+2、儀器裝置D旋塞、E蓋子之間有醋酸鉛試紙頸長：18CM3、試劑配制醋酸鉛試紙制備：取醋酸鉛10g→加新煮沸過的冷水溶解→加醋酸溶解→加新沸冷水至100ml→濾紙條浸濕后取出→100℃干燥，即得新煮沸冷水：為了防止水中少量的22-等。CO、S標(biāo)準(zhǔn)硫化鈉溶液制備：Na2S1g→加水200ml→測定后→稀釋每1ml含硫5ug的標(biāo)準(zhǔn)溶液為什么要測定后稀釋：因硫化鈉易潮解，→所以要測定其實(shí)際含量4、檢查操作供試品1ml放入A瓶中標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液→加水10ml、稀鹽酸10ml→迅速裝好導(dǎo)氣管C→ 80~90℃水浴10min → 比較硫斑顏色注意：試驗(yàn)前導(dǎo)氣管應(yīng)事先裝好醋酸鉛試紙。四、硒鹽檢查法1、檢查原理有機(jī)藥物→有機(jī)破壞→硝酸溶液吸收→鹽酸羥胺還原（氧瓶燃燒）SeO3+H2OH2SeO4H2SeO4+2NH2OHH2SeO3+N2+3H2OH2SeO3PH2±0.2二氨基萘 反應(yīng)10min 4.5-苯并苯硒二唑Na2SeO3標(biāo)準(zhǔn) 亞硒酸鈉環(huán)己烷提取紫外掃描波長378nm測定吸收度A比較A供〈 A標(biāo)試驗(yàn)注意點(diǎn)：1、有機(jī)破壞完全，否則影響試驗(yàn)結(jié)果2、顯色劑二氨基萘易氧化，以新配制為宜3、PH嚴(yán)格控制在 2±以內(nèi)4、反應(yīng)時間應(yīng)為 100min5、提取溶劑環(huán)己烷量必須一致五、氰化物檢查法氰化物有劇毒，所以甲丙氨酯、苯妥英鈉等藥物應(yīng)檢查氰化物限量檢查方法有二種：第一方法：改進(jìn)普魯士藍(lán)法儀器裝置如硫化物檢查裝置，不同之處在于將醋酸鉛試紙改為堿性硫酸亞鐵試紙檢查原理：CN-+H+HCN酸為弱酸：酒石酸Fe2++6HCN+-[Fe（CN）6]4-+6H2O6OH亞鐵氰根取下試紙，加 FeCl3+HCl，5min內(nèi)不顯綠色或藍(lán)色3[Fe（CN）6]4-+4Fe3+H+Fe[Fe(CN)]346普魯士藍(lán)如：供試品中 CN-〉5ug，就會出現(xiàn)綠色或藍(lán)色。試驗(yàn)注意點(diǎn)：1、反應(yīng)條件應(yīng)為弱酸性，一般用酒石酸2、小火加熱微沸 1min，保證HCN向上揮發(fā)3、供試品如能分解產(chǎn)生 CN-，則不能使用此法，如硝普鈉第二法：氣體擴(kuò)散—三硝基苯酚鋰法儀器裝置如 P394-3檢查原理：-+6H2OHCN-CN+OH反應(yīng)在室溫下暗處放置過夜OLiOONNOLi++22+3N+2HCNOCO2-NCNO2異紅紫酸鋰，在與標(biāo)準(zhǔn)KCN溶液比較試驗(yàn)注意點(diǎn)；1、溶液PH值應(yīng)為~ → 不影響HCN的生成和擴(kuò)散2、溶液體積應(yīng)為 5ml3、反應(yīng)溫度應(yīng)為 25℃，反應(yīng)時間應(yīng)為 15小時4、三硝基苯酚鋰試液應(yīng)為 1ml，反應(yīng)完全后，加水 2ml稀釋5、做空白試驗(yàn)六、鐵鹽檢查法1、檢查原理采用硫氰酸鹽檢查鐵鹽

HONH+HCO-+OH-3CNNO2500nm波長處有最大吸收酸性Fe3++-[Fe(SCN)n]+3-nn=1～6nSCN紅色可溶性硫氰酸鐵配位化合物標(biāo)準(zhǔn)鐵鹽溶液：硫酸鐵銨 FeNH4（SO4）2、反應(yīng)條件（1）、用稀鹽酸調(diào)節(jié)酸性在中性或堿性溶液中，三價(jià)鐵離子易發(fā)生水解水解Fe3++HO[Fe（H）2+++22O5OH]H棕色水合羥基鐵離子或Fe3++3H2O水解+Fe（OH）33H+紅棕色氫氧化鐵沉淀所以要調(diào)節(jié)酸性一般：50ml溶液中加稀鹽酸 4ml為宜注意：調(diào)節(jié)酸性可以使用其他酸，但不能使用氧化性酸，如用后將硝酸除凈。原因：

HNO3，如果必須使用，則在使1、因?yàn)橄跛峥梢云茐娘@色劑

SCN-13NO-+-+3SO4+3CO2+16NO+5H2O33SCN+10H2-2、亞硝酸與SCN-生成紅色的亞硝酰硫氰化物（NOSCN），對結(jié)果測定有影響HNO+-++NO.SCN+H2O2SCNH（2）、加過量顯色劑Fe3++-酸性[Fe(SCN)n]+3-nn=1～6nSCN此絡(luò)合反應(yīng)為可逆反應(yīng)加入過量顯色劑，有利于反應(yīng)完全，并且能消除Cl-干擾一般：50ml溶液中加3ml（1→100）顯色劑（3）、加氧化劑，過硫酸銨（NH4）2S2O8作用：1、氧化Fe2+→Fe3+2、防止光線使硫氰酸鐵還原或分解2Fe2++(NH4)2S2O8H+++2Fe3+(NH4)2SO4SO2-44）、Fe3+含10~50ug含量為宜太深、太淺都不能用肉眼觀察比較5）提取比色供試管、標(biāo)準(zhǔn)管色調(diào)不同時，可采用提取比色，用正丁醇或異戊醇提取絡(luò)合物，比色。如：檢查枸櫞酸鈉中鐵鹽，為避免枸櫞酸鈉的干擾，加鹽酸 3ml使酸度提高，但酸度增加使硫氰酸鐵所呈顏色變淺，故用正丁醇提取后比色，而枸櫞酸鈉則留在水層中不影響。七、砷鹽檢查法中國藥典中砷檢查法有二種第一種：古蔡氏法（藥典中均用此法），第二種：二乙基二硫代氨基甲酸銀法（附錄中收載，但不使用）二種方法所采用的還原劑一樣，反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度（25~40℃），45min都一樣區(qū)別在于顯色劑使用不一樣，結(jié)果比較方法也就不同。一、古蔡氏法1、儀器裝置儀器如硫化物檢查法裝置不同點(diǎn)：1、用溴化汞試紙代替醋酸鉛試紙2、導(dǎo)氣管中加塞醋酸鉛棉花（高度 60~80mm）2、檢查原理金屬Zn與酸作用生成新生態(tài)的氫，與藥物中的微量砷鹽反應(yīng)生成具有揮發(fā)性的砷化氫AsO3-+3Zn++AsH3Zn2++3H2O39H3+AsH3遇溴化汞試紙，產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑AsH3+2HgBr22HBr+AsH（HgBr）2黃色砷斑AsH3+3HgBr23HBr+As（HgBr）3棕色砷斑5價(jià)砷也能被金屬Zn還原為砷化氫，但生成AsH3的速度較3價(jià)砷慢，所以，在反應(yīng)液中加入碘化鉀、酸性氯化亞錫來還原五價(jià)砷為三價(jià)砷。AsO43- +2I-+AsO43- +Sn2++生成I2被氧化：

2H+ AsO33-2H+ AsO33-

++

I2Sn4+

++

H2OH2OI24I-

+Sn2+2I-+Sn4++Zn2+ZnI42-在形成絡(luò)合物的同時，消耗Zn2+，有利于AsH3反應(yīng)不斷進(jìn)行總結(jié)：加KI的作用1、還原五價(jià)砷為三價(jià)砷2、和Zn2+絡(luò)合，有利于 AsH3的生成3、抑制銻化氫生成加酸性SnCl2的作用1、還原五價(jià)砷為三價(jià)砷2、與Zn生成鋅錫齊，從而使氫氣均勻連續(xù)發(fā)生3、抑制銻化氫生成銻化氫可以和溴化汞試紙作用生成銻斑，影響試驗(yàn)結(jié)果。SbH3 +HgBr2 SbH2（HgBr）?+ HBr在試驗(yàn)條件下，由于加了KI、SnCl2，供試品中有100ug的銻存在也不會干擾測定結(jié)果醋酸鉛棉花的作用：如果供試品中含有少量硫化物，則會產(chǎn)生H2S氣體，干擾試驗(yàn)結(jié)果H2S或SO2HNO3處理，氧化成硫S2-H2S

++

2H+ H2SHgBr2 HgS+ 2HBr所以，加入醋酸鉛棉花來吸收硫化氫氣體H2S+Pb（Ac）2PbS+2HAc醋酸鉛棉花用量多或塞得過緊會影響AsH3的通過，用的少或塞得松，則不能完全吸收H2S氣體；中國藥典規(guī)定：醋酸鉛棉花用量60mg重量，高度大約60~80mm，來控制松緊度，這樣即使供試品中有 1000ugS2-存在也不干擾測定結(jié)果。3、反應(yīng)條件反應(yīng)液酸度、酸性氯化亞錫試液用量，鋅粒大小與用量、反應(yīng)溫度都會影響氫氣發(fā)生速度，從而影響砷化氫氣體的產(chǎn)生1）、反應(yīng)酸度：相當(dāng)于鹽酸液2mol/l2）、KI濃度：%；SnCl2濃度：%3）Zn粒大小：60目，用量2g4）反應(yīng)溫度：25~40℃水浴5）反應(yīng)時間：1小時4、試驗(yàn)中注意點(diǎn)：（1）溴化汞試紙與砷化氫作用靈敏，但形成的砷斑不穩(wěn)定，所以在反應(yīng)中應(yīng)保持干燥和避光，試驗(yàn)結(jié)束后立即與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，否則時間長，砷斑會褪色。（2）如供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等，則在酸性溶液中容易生成氣體，可與HgBr2作用生成HgS或金屬Hg，干擾檢查，應(yīng)在檢查前加入酸鹽，再做檢查。S2-SO2-HNO2-33SO4SO2-233）如供試品為含銻藥物，如葡萄糖酸銻鈉，則不能采用此方法，而改用白田道夫法白田道夫法：2As3+ + 3SnCl2 +6HCl 2As + 3SnCl4+6H+二、二乙基二硫代氨基甲酸銀法（ Ag-DDC法）1、檢查原理砷化氫生成的原理同古蔡氏法，AsH+6Ag(DDC)AsAg3.3Ag(DDC)+3HDDC3AsAg3.3Ag(DDC)+3As(DDC)3+6Ag+3.HDDCNN由于吡啶有惡臭，因此中國藥典改用%三乙胺的氯仿溶液2、儀器裝置P50圖4-7采用平底玻璃管溶液接受砷化氫氣體將AsH3氣體導(dǎo)入盛有Ag（DDC）溶液的D管內(nèi)反應(yīng)時間：45min反應(yīng)溫度：25~40℃水浴試驗(yàn)結(jié)束后，添加氯仿至，在白色背景下，從上而下觀察比色本法用于硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽以及含銻藥物，都不產(chǎn)生干擾，但靈敏度較低。八、重金屬檢查法重金屬系指在實(shí)驗(yàn)條件下能與顯色劑作用顯色的金屬雜質(zhì)常用的顯色劑： H2S（有惡臭，現(xiàn)已不用）、硫代乙酰胺（ CH3CSNH2）、硫化鈉（Na2S）金屬雜質(zhì)：銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、砷、銻、錫、鋅、鈷、鎳等由于在藥品生產(chǎn)過程中遇到鉛的機(jī)會較多，同時鉛在體內(nèi)又易積蓄中毒，故檢查重金屬時以鉛為代表檢查。（一）、硫代乙酰胺法1、檢查原理CHCSNH+H2OPH=3.5+H2SCH3CONH232H2S+Pb2+PbS+2H+2、操作納氏管2支供試品溶液PH3.5醋酸緩沖液 硫代乙酰胺 白紙上，自上而下透視標(biāo)準(zhǔn) 鉛溶液溶液PH值對于金屬離子與 H2S呈色影響較大在PH3~，硫化鉛（PbS）沉淀較完全酸度增大，硫化鉛沉淀顏色變淺，甚至不顯色，因此，供試品如用強(qiáng)酸處理過，應(yīng)在加硫代乙酰胺前用氨水調(diào)PH值。3、實(shí)驗(yàn)注意點(diǎn)（1）供試品如有顏色，可采用 A、外消色法（加稀焦糖溶液或無干擾的有色溶液）調(diào)顏色一致。B、內(nèi)消色法一份PH3.5醋酸緩沖液過濾硫代乙酰胺濾液加入標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液硫代乙酰胺供試品分兩份比濁一份（2）、供試品中若有微量高鐵鹽（Fe3+），在弱酸性溶液中氧化H2S而析出S，產(chǎn)生渾濁，影響比色。3H2S+2Fe3+S+2FeS+6H+所以，應(yīng)在檢查前先加入抗壞血酸（VitC）或鹽酸羥胺，還原高鐵離子。VitCFe2+Fe3+（3）多數(shù)藥物在酸性條件下檢查重金屬，一些溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中產(chǎn)生沉淀的藥物，如磺胺類，巴比妥類藥物，均在堿性溶液中溶解，因此檢查重金屬，顯色劑不能用硫代乙酰胺，而改用硫化鈉：Na2S（4）供試品如為鐵鹽，如枸櫞酸鐵銨，則應(yīng)將鐵離子先除去，再檢查。水層 加氨試液呈堿性 加KCN去除微量Fe3+ Na2S 檢查5）含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物，如甲硝唑，應(yīng)先行熾灼破壞，使與有機(jī)分子結(jié)合的重金屬流離，再檢查。熾灼溫度一般控制在500~600℃溫度過高，重金屬損失，如鉛在 700℃經(jīng)6小時熾灼，損失 68%。熾灼殘?jiān)酉跛峒訜崽幚恚?使有機(jī)物進(jìn)一步破壞完全， 但必須蒸干除盡氧化氮， 否則亞硝酸可氧化硫化氫為硫，影響比色，然后再加鹽酸，成鉛離子后，再作檢查。（二）、微孔濾膜法當(dāng)供試品中重金屬量低于2-5×10-6時，用目視比色法觀察較困難，改用微孔濾膜法，使重金屬硫化物富集于濾膜上，提高檢查靈敏度。1、儀器P43圖4-52、操作供試品溶液PH3.5醋酸緩沖液2ml稀釋10ml放置10分鐘標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液硫代乙酰胺1.0ml50ml注射器壓濾 取下濾膜、干燥、比較如果供試品溶液渾濁，應(yīng)先預(yù)濾，然后再用微孔濾膜法檢查。九、氧瓶燃燒法有些有機(jī)藥物中含鹵素、硫、硒等元素，它們以共價(jià)鍵形式與碳原子結(jié)合，不能檢出，需經(jīng)有機(jī)破壞后才能檢出。有機(jī)破壞有許多種，氧瓶燃燒是其中一種。氧瓶燃燒法定義：氧瓶燃燒法是將有機(jī)藥物在充滿氧氣的燃燒瓶中進(jìn)行燃燒。有機(jī)藥物→ 燃燒→ 用規(guī)定的吸收液吸收 →分析檢查1、儀器裝置燃燒瓶有 500ml、1000ml、2000ml規(guī)格的硬質(zhì)錐形瓶瓶塞上有一根鉑絲（直徑 1mm），成網(wǎng)狀或螺旋狀鉑絲作用：A、本身性質(zhì)較穩(wěn)定，不易燃燒B、具有催化作用2、操作固體供試品包裹法：50730固體30液體供試品包裹法：液體201316×66×35625實(shí)驗(yàn)操作前：用少量水封閉瓶口實(shí)驗(yàn)操作時：按緊瓶塞，以免氣體逸出實(shí)驗(yàn)操作后：充分振搖，完全吸收，注意瓶口洗滌實(shí)驗(yàn)中燃燒不完全的原因：1、通氧氣不足2、供試品受潮3、供試品包得過緊或過松4、燃燒瓶不嚴(yán)密，有氧氣逸出十、酸堿度檢查法藥典中規(guī)定：用堿液進(jìn)行滴定或規(guī)定的 PH值低于，稱為“酸度”用酸液進(jìn)行滴定或規(guī)定的 PH值大于，稱為“堿度”用酸或堿液分別滴定者或規(guī)定的 PH值跨越上下兩側(cè)的稱為“酸堿度”檢查時，一般以新煮沸放冷的蒸餾水（除去CO2，有弱酸性）為溶劑，不溶于水的藥物，用中性乙醇等有機(jī)溶劑溶解。常用的檢查方法：（一）、酸堿滴定法在一定指示液條件下，用酸或堿滴定液滴定供試品溶液中堿性或酸性雜質(zhì)，以消耗一定體積的酸或堿滴定液來控制藥物中所含酸性或堿性雜質(zhì)的雜質(zhì)的限量供試液（一定體積）加入指示劑用酸或堿滴定液滴定如：檢查氯化鈉中的酸堿度取供試品5g，加新沸冷水50ml溶解，加溴麝香草酚藍(lán)指示液（~，黃~藍(lán)）2滴，如顯黃色（示為酸性），加NaOH（l）應(yīng)變藍(lán)色，即5gNaCl中酸性雜質(zhì)應(yīng)為NaOH中和，也即在100gNaCl中允許的酸性雜質(zhì)限量應(yīng)為。如顯藍(lán)色或綠色（示為堿性），加鹽酸（l）應(yīng)變?yōu)辄S色，同理，在100gNaCl中允許堿性雜質(zhì)限量為。（二）、指示劑法在一定量的供試品中加入規(guī)定的指示液，根據(jù)指示液的顏色變化來控制酸堿性雜質(zhì)的限量。如：檢查蒸餾水中的酸堿度取蒸餾水 10ml，加甲基紅指示液 2滴，不得顯紅色；另取蒸餾水 10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液 5滴，不得顯藍(lán)色。甲基紅 PH ~ 紅→ 黃溴麝香草酚藍(lán) PH ~ 黃→ 藍(lán) ——→蒸餾水的 PH ~（三）、PH值測定法用電位法測定藥物供試液中所含酸、堿雜質(zhì)的氫離子濃度，較其他二種方法準(zhǔn)確，直觀。準(zhǔn)確：用 PH計(jì)直接測定直觀：數(shù)字直接顯示十一、溶液澄清度檢查藥物中有不溶性雜質(zhì)，影響藥物的溶液澄清度，所以應(yīng)作澄清度檢查。檢查原理：供試品溶液與標(biāo)準(zhǔn)濁液比較標(biāo)準(zhǔn)濁液制備：烏洛托品+肼?(CH2)6N4+NH-NH絡(luò)合物白色22HCHO烏洛托品結(jié)構(gòu)：NNN能在水中分解產(chǎn)生甲醛，甲醛和肼反應(yīng)產(chǎn)生白色沉淀%硫酸肼水溶液 +%烏洛托品水溶液（等量混合）→ 24小時避光放置，白色混懸液→ 作標(biāo)準(zhǔn)貯備液 →取標(biāo)準(zhǔn)貯備液 →稀釋 1000ml→成濁度標(biāo)準(zhǔn)原液 →按表中數(shù)據(jù)配制標(biāo)準(zhǔn)濁液（分級）。共分5個級別：級別號：、1、2、3、4供試品溶液配制后和標(biāo)準(zhǔn)級別的濁液比較，決定供試品溶液的澄清度。檢查時：供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)濁液

比濁用玻璃管中， 40mm高度 → 黑色背景，從上而下觀察比較，或垂直傘棚燈，照度 1000Lx，水平方向比較。藥典中規(guī)定：澄清：供試品溶液的澄清度相當(dāng)于所用溶劑，或未超過號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。檢查：如葡萄糖中檢查糠醛（不溶性）十二、溶液顏色檢查法有些藥物在制備過程中有色雜質(zhì)未除凈，或在貯存過程中新生成有色雜質(zhì)，都會使溶液呈現(xiàn)顏色。（一）、比色法標(biāo)準(zhǔn)色液：重鉻酸鉀溶液（橙色）硫酸銅溶液（藍(lán)色）氯化鈷溶液（紅色）配成黃綠、黃、橙黃、橙紅、棕紅五種貯備液顏色分別調(diào)和成 10種顏色檢查時：供試品溶液與標(biāo)準(zhǔn)顏色的溶液比較（二）、紫外分光光度法通過吸收度控制有色雜質(zhì)的限量如：VitC50mg/ml 測定440nm、420nm波長處的吸收度，規(guī)定 A分別小于和。十三、干燥失重測定法定義：指藥物在規(guī)定條件下，經(jīng)干燥后，所減少的重量，主要指水分，也包括其他揮發(fā)性物質(zhì)如乙醇等。常用測定方法（根據(jù)干燥方法不同分為）（一）、常壓恒溫干燥法稱量瓶 → 烘箱內(nèi)，規(guī)定溫度干燥 → 從減失的重量計(jì)算干燥失重要求：1、適用于受熱較穩(wěn)定的藥物2、干燥溫度一般為 105℃，除規(guī)定外3、干燥時間一般 2~4小時，除規(guī)定外4、供試品厚度不超過 5mm，疏松物質(zhì)厚度不超過 10mm→為使水分及揮發(fā)性物質(zhì)易于揮散。5、供試品為大顆粒結(jié)晶，必須研細(xì)至粒度 2mm。（二）、減壓干燥法在減壓條件下，可降低干燥溫度和縮短干燥時間， 故適用于熔點(diǎn)低， 受熱不穩(wěn)定及難趕除水分的藥物，如腎上腺素（三）干燥劑干燥法適用于不論常壓或減壓條件下加熱烘干均容易分解、升華、揮發(fā)的藥物。常用干燥劑：五氧化二磷、硫酸、硅膠P2O5：吸水效力、吸水容量、吸水速度均較好，但價(jià)格較貴，并且不能反復(fù)使用。H2SO4：吸水效力、吸水速度次于五氧化二磷，但吸水容量較五氧化二磷好，用后加熱除水分后可重復(fù)使用。硅膠：吸水效力、吸水速度均次于五氧化二磷、硫酸，但使用方便，價(jià)廉，可反復(fù)使用。變色硅膠：加 Co2+，變色 1g硅膠吸水 20mg后就開始變色→ 150℃干燥十四、易炭化物檢查檢查藥物中的有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)物遇濃硫酸→發(fā)生炭化或氧化→呈色→比色法檢查與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較：標(biāo)準(zhǔn)比色液（氯化鈷溶液、重鉻酸鉀溶液、硫酸銅溶液）不同比例配制例：檢查阿司匹林中的易炭化物取比色管兩支甲：5ml（氯化鈷、重鉻酸鉀、硫酸銅、水）乙：硫酸 5ml，加入阿司匹林甲溶液15min后白色背景乙溶液乙管不得比甲管深側(cè)面透視十五、熾灼殘?jiān)鼨z查法主要檢查無機(jī)雜質(zhì)第四節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查第五節(jié)含量均勻度檢查法和溶出度測定法500~600℃熾灼殘?jiān)喝∫欢抗┰嚻方?jīng)緩緩熾灼至完全炭化 → 放冷，加 H2SO4~1ml → 除硫酸后 → 高溫 700~800℃完全炭化 → 殘留不揮發(fā)性硫酸鹽即為熾灼殘?jiān)?稱重確定限量加硫酸目的：使有機(jī)物完全炭化或灰化如要作重金屬檢查：熾灼溫度在（略）固體制劑檢查要求（一）、含量均勻度檢查法1、檢查目的：含量均勻度定義：含量均勻度系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用滅菌粉末等制劑中的每片（個）含量偏離標(biāo)示量的程度。檢查目的：保證用藥安全和有效2、檢查原則：符合下述原則的固體制劑應(yīng)檢查含量均勻度：1）、單劑含量小的品種2）、單劑中主藥含量少，輔料多的品種3）、急救、毒劇藥物或安全范圍小的品種4）劑型以口服固體制劑為主3、檢查初試：取10片（個）→測定每片含量→計(jì)算相對標(biāo)示量百分含量（X%）→計(jì)算平均值（X）計(jì)算偏離量：A100X(XX)2計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差：Sn1判斷：以含量差異限度為±15%舉例（1）如果A1.80S15.0供試品含量均勻度符合規(guī)定（2）如果ASf15.0供試品含量均勻度不符合規(guī)定（3）如果A1.80Sf15.0同時AS15.0則必須復(fù)試（另取20片復(fù)試）復(fù)試結(jié)果：計(jì)算30片偏離量： A 100 X(XX)2計(jì)算30片標(biāo)準(zhǔn)差：Sn=30n11）如果2）如果

A1.45S15.0A1.45Sf15.0

供試品含量均勻度符合規(guī)定供試品含量均勻度不符合規(guī)定如果差異限度為± 10%或±20%則改為或 就可以了（二）、溶出度測定法1、測定目的溶出度定義：溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。藥物只有溶出后，才被機(jī)體吸收檢測目的：控制固體制劑質(zhì)量2、收載原則1）非易溶藥物或治療量與中毒量接近的口服固體制劑2）控制藥物緩慢釋放的制劑品種3）因制劑工藝造成溶出差異，臨床療效不穩(wěn)定的口服制劑測定溶劑以水、緩沖液、稀酸、稀堿為主3、測定方法（1）、第一法---- 轉(zhuǎn)藍(lán)法杯1000ml儀器 P81b測定法：除另有規(guī)定外一般：溶劑 900ml，加溫37±℃（體溫）取片劑6片→45min 后，取樣點(diǎn)取樣（液面下 10mm） →濾膜濾過（30S內(nèi)完成）計(jì)算溶出量：溶出量，%=溶出質(zhì)量/標(biāo)示量×100%（2）槳法同轉(zhuǎn)藍(lán)法 杯1000ml膠囊上浮，用耐腐蝕金屬輕繞外殼3）小杯法杯容量100~250ml4、結(jié)果判斷1）6片溶出量均不低于規(guī)定限度（Q），除另規(guī)定，Q=為標(biāo)示量70%→合格（2）1~2片低于Q，但不低于 Q-10%，并且平均溶出量不低于規(guī)定限度 Q → 合格（3）1片低于Q-10%，另取6片復(fù)試復(fù)試結(jié)果，12片中1~2片低于Q-10%，且平均溶出量不低于規(guī)定限度 → 結(jié)果合格舉例：書中例子第五章 芳酸類藥物的分析第一節(jié) 概述一、芳酸類藥物分類（1）水楊酸及其衍生物 阿司匹林為代表（2）苯甲酸及其衍生物 丙磺舒為代表（3）布洛芬類 布洛芬為代表（4）其他類 萘普生二、含量測定1、直接酸堿滴定法含有流離羧基的藥物 如：水楊酸、苯甲酸、阿司匹林、丙磺舒等2、用非水酸堿滴定或雙相滴定法 如芳酸鹽類，水楊酸鈉、苯甲酸鈉鹽3、水解后剩余滴定法加入堿液使酯鍵水解，用酸回滴剩余堿如芳酸酯類，阿司匹林等4、亞硝酸鈉滴定法（重氮化）含有氨基的芳酸衍生物，如對氨基水楊酸鈉5、紫外分光光度法、高效液相色譜法（ HPLC）第二節(jié) 水楊酸類藥物分析藥物：水楊酸及其鈉鹽， 阿司匹林、對氨基水楊酸鈉1、鑒別（1）顯色法水楊酸水溶液 +FeCl3 → 紫堇色水楊酸鈉 →酸化后呈同樣顏色反應(yīng)COOHCOO-OOH中性Fe+3HCl+FeCl33H331紅色 三水楊酸絡(luò)鐵酸COOHCOO-OOHFe弱酸性Fe+12HCl6+4FeCl323紫堇色 二水楊酸絡(luò)鐵酸鐵阿司匹林加水煮沸水解后呈色COOHCOOHOCOCHOHFeCl33+H2O呈色2）紅外光譜法水楊酸紅外光譜P883）熔點(diǎn)測定法水楊酸熔點(diǎn) mp 158~161℃2、檢查水楊酸中檢查苯酚，還有一般雜質(zhì)，如重金屬等阿司匹林中檢查，一般雜質(zhì)、重金屬、溶液澄清度等特殊雜質(zhì)：水楊酸、乙酰水楊酸酐（ASAN）、乙酰水楊酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（SSA）這些都為過敏雜質(zhì)，可引起尋麻疹，支氣管哮喘等過敏反應(yīng)OCOCHOCOCHCOOHOCOCH333COOCOCOOASAN ASSACOOH OHOCOSSA（1）苯酚檢查 限量 %（2）阿司匹林檢查水楊酸 A、原料帶來 B、水解產(chǎn)生限量 %COOH 0.1g供試品OH 硫酸鐵銨顯色比色標(biāo)準(zhǔn)水楊酸溶液0.1mg（3）阿司匹林片劑作溶出度檢查P92 轉(zhuǎn)藍(lán)法 30min Q=80%3、含量測定（1）直接酸堿滴定COOHCOONaOHOH+NaOH+H2OCOOHCOONaOCOCH3OCOCH3+NaOH+H2O溶劑：中性乙醇指示劑：酚酞指示劑滴定液：mlNaOH滴定液計(jì)算公式：T.F.V阿司匹林%100%MsT----滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于多少克數(shù)每1mlNaOH滴定液相當(dāng)于阿司匹林1ml0.1mol/ml180.16g/mol18.016mg18.02mgV---滴定液體積數(shù)Ms---供試品克數(shù)F----濃度校正因子0.1008mol/l如：1.0080.1mol/lP91 例子5-1

F0.1015mol/l1.0150.1mol/l阿司匹林百分含量 =%2）非水滴定（堿量法）適用于原料藥非水環(huán)境下滴定（一般滴定為水溶液）溶劑：如冰醋酸指示劑：結(jié)晶紫滴定液：l高氯酸滴定液3）雙相滴定法水楊酸鈉一方面堿性較弱，在水中直接用酸滴定，反應(yīng)不完全，另一方面，中和產(chǎn)物水楊酸微溶于水，滴定過程中易析出沉淀產(chǎn)生渾濁，干擾測定。因此采用雙相滴定法。雙相滴定法定義：在水和不溶于水的有機(jī)溶劑兩相中進(jìn)行酸堿滴定法，叫雙相滴定法或兩相滴定法。一般適用于芳酸類水溶性鹽的含量測定。如：水楊酸鈉片中加乙醚用

lHCl

滴定指示劑：甲基橙終點(diǎn)：出現(xiàn)紅色HCl乙醚水層（4）兩步滴定法阿司匹林片劑在制備過程中加入枸櫞酸或酒石酸作穩(wěn)定劑，另外在貯存過程中水解產(chǎn)生水楊酸和醋酸。由于這些雜酸的存在，直接用標(biāo)準(zhǔn)堿液滴定會消耗部分滴定液體積，使測定結(jié)果偏高。第一步：中和供試品（液滴定

10→

片

M總→Ms）→中性（酚酞粉紅色

中性乙醇溶解15S）

→ 酚酞指示劑

→

NaOH

滴定酒酒酒酒酒酒酒酒+NaOH酒酒酒酒酒酒COOHCOONaOCOCH3OCOCH3NaOH第二步

水解上述供試品 → 加一定體積過量滴定液（L）回滴多余 NaOH

NaOH（L）

→ 水浴加熱

15min

→ 放冷，用硫酸空白試驗(yàn)：加熱時

NaOH

易吸收空氣中

CO2，降低濃度影響結(jié)果，應(yīng)在同樣條件下做空白試驗(yàn)。COONaCOONaOCOCH3OH+NaOH酒酒酒酒+CH3COONa2NaOH酒酒酒酒 + H2SO4 Na2SO4 + 2H2O設(shè)：空白試驗(yàn)消耗硫酸液 V供試品消耗硫酸液V則每片百分含量

空白供試品

mlml18.02mgCH2SO42(V空V供)0.1T.F.V阿司匹林%Ms(g)Ms標(biāo)示量%=每片實(shí)際測定含量（g）/每片標(biāo)示量（g）每片百分含量（%）×平均片重（g）/每片標(biāo)示量（g）18.02mg(V空CH2SO42M(g)V供)10=0.1Ms(g)每片表示量(g)舉例：P9418.02mg(39.88ml23.84ml)0.05015mol/l23.584g0.1mol/l10阿司匹林%0.3484g0.3g99.41%第三節(jié) 苯甲酸類藥物分析藥物：苯甲酸及其鈉鹽丙磺舒泛影酸氨甲苯酸一、苯甲酸的分析1、鑒別苯甲酸 + FeCl3 → 赫色沉淀（苯甲酸二羥六苯甲酸絡(luò)鐵）丙磺舒 + FeCl3 → 米黃色鐵鹽沉淀2、含量測定苯甲酸 → 含流離羧基 → 直接酸堿滴定法苯甲酸鈉 → 雙相滴定法二、氨甲苯酸結(jié)構(gòu)NH2CH2 COOH由于分子中同時氨基和羧基，因此以兩性離子狀態(tài)存在[H3N+CH2 COO-]由于氨基離子酸性弱， PKa〉9，因此不能用堿直接滴定在滴定前必須用 HCHO（甲醛）將氨基固定，使羧基流離，酸性增強(qiáng)，然后用堿滴定HCHO+COO-COOH+H3NCH2H2C=NCH2NaOHH2C=N CH2 COONa第六章 芳胺及芳烴胺類藥物分析第一節(jié) 概述本類藥物具有芳胺或芳烴胺結(jié)構(gòu)1、酰苯胺類，如對乙酰氨基酚2、對氨基苯甲酸酯類，如鹽酸普魯卡因3、苯乙胺類，如鹽酸去氧腎上腺素1、鑒別1）、藥物中含有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基者，可與三氯化鐵作用呈現(xiàn)特殊顏色反應(yīng)。紫堇色→褐色如：對乙酰氨基酚 → 藍(lán)紫色（2）、芳伯胺基的藥物可用芳伯胺的顏色反應(yīng)進(jìn)行鑒別芳伯胺 + 亞硝酸鈉 → 重氮鹽 → 堿性B-萘酚 → 顯色（紅色→ 紫紅色）3）、苯乙胺類擬腎上腺素藥物容易被氧化而呈色因此可用碘、過氧化氫等氧化顯色。4）紫外分光光度法、紅外分光光度法2、含量測定1）含有氨基呈堿性，因此可用非水滴定法測定含量，如：利多卡因、腎上腺素2）含有芳伯胺基，可用永停滴定法（亞硝酸鈉滴定法）（3）有些藥物有紫外吸收，可用紫外分光光度法。第二節(jié) 酰苯胺類藥物的分析主要藥物：對乙酰氨基酚，貝諾酯，利多卡因，布比卡因基本結(jié)構(gòu)R3R1 NH CO R2R4貝諾酯：對乙酰氨基酚 + 乙酰水楊酸一、對乙酰氨基酚1、結(jié)構(gòu)N-（4-羥基苯基）乙酰胺MFCHNO2892、鑒別（1）含酚羥基+ FeCl3 → 呈現(xiàn)藍(lán)紫色[酒]3-FeCH3CONHO生成絡(luò)離子（2）+稀HCl水解→流離芳伯胺基結(jié)構(gòu)→加亞硝酸鈉、鹽酸→生成重氮鹽→加堿性B-萘酚→紅色偶氮化合物OHOHOHHClNaNO2酒HClNHCOCH3NH2N+.ClNOHOHHONNNaOH（3）紫外吸收酸性甲醇溶液 249nm波長處，有最大吸收， E1%=8803、檢查主要檢查酸度、溶液澄清度、氯化物、硫酸鹽等（1）酸度、生產(chǎn)過程中可能引進(jìn)酸性雜質(zhì)B、也可能在貯存過程中水解產(chǎn)生醋酸中國藥典規(guī)定：1%水溶液， PH應(yīng)控制在 ~（2）對氨基酚、原料中帶入B、水解產(chǎn)生對氨基酚有毒（粒細(xì)胞障礙） 、并且使產(chǎn)品顏色加深（對氨基酚不穩(wěn)定，易變色） ，應(yīng)嚴(yán)格控制檢查原理：OHOH-+ Na2[Fe(CN)5NO] Na2[Fe(CN)5HO NH2]NH2藍(lán)綠色絡(luò)合物酒酒酒1.0g酒酒酒20ml 酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒 1ml酒酒酒酒50ug酒30min 酒酒酒酒50ug限量 0.005%1.0g（3）有關(guān)雜質(zhì) 對氯乙酰苯胺酒酒酒1.0g酒酒5ml200ul酒酒酒酒酒酒40ul50ug/ml酒酒酒 酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒50ug/ml40ul限量0.005%1.0g/5ml200ul4、含量測定紫外分光光度法 P120取本品約40mg→%NaOH50ml溶解→稀釋至250ml→取5ml→加%NaOH10ml→稀釋至100ml→257nm波長測定吸收度A。1%吸收系數(shù) E=715舉例：6-1供試品量 42mgA= 計(jì)算對乙酰氨基酚百分含量0.59421%(g/ml)100ml250ml對乙酰氨基酚%7155ml100%42mg98.93%片劑：計(jì)算相對標(biāo)示量百分含量相對標(biāo)示量百分含量 =百分含量×平均片重 /標(biāo)示量舉例：6-2標(biāo)示量 平均片重=100.5831%(g/ml)100ml3.366715250ml5ml相對標(biāo)示量百分含量%g44.9mg10100%0.3g101.87768%101.9%5、片劑溶出度取本品，采用轉(zhuǎn)藍(lán)法1000ml稀酸溶劑，30min→取5ml→過濾→取濾液1ml→加%NaOH稀釋至50ml→257nm波長測定吸收度A限度為標(biāo)示量的80%------合格舉例：6-3A50ml1%(g/ml)1000ml溶出量，%E1ml100%表示量本試驗(yàn)結(jié)果：%、%、%、%、%、%平均值：%，低于規(guī)定限度80%，并且有一片低于Q-10%（70%）為%所以，本批藥品溶出度不合格。二、利多卡因1、結(jié)構(gòu)CH3C2H5NHCOCH2 N .HClC2H5CH32、鑒別（1）加三硝基苯酚利多卡因+三硝基苯酚→黃色沉淀↓mp.228~232℃（2）加硫酸銅試液利多卡因 + 硫酸銅試液 → 深藍(lán)色絡(luò)合物絡(luò)合物結(jié)構(gòu)：H3CC2H5N CH2CONC2H5H3CCuCH3C2H5NCOCH2 NC2H5CH33）加CoCl2或Co(NO3)2利多卡因 +CoCl 2 → 藍(lán)綠色沉淀↓4）由于2個甲基空間位阻的影響，酰胺結(jié)構(gòu)不易發(fā)生水解，生成芳伯胺因此，無芳伯胺顯色反應(yīng)即：加亞硝酸鈉，加?-萘酚無反應(yīng)第三節(jié) 對氨基苯甲酸酯類藥物分析藥物：苯佐卡因、普魯卡因、丁卡因基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯甲酸酯HN COOR1R2一、普魯卡因1、結(jié)構(gòu)H2N COOCH2CH2N(C2H5)22、鑒別1）芳伯胺基團(tuán)→芳伯胺反應(yīng)在酸性條件下加亞硝酸鈉，生成重氮鹽，再加?-萘酚，生成有色偶氮化合物芳伯胺 + NaNO2→重氮鹽→堿性 ?-萘酚→有色偶氮化合物（2）酯鍵 → 加堿水解NH2 COOCH2CH2N(C2H5)2NaOHHOCH2CH2N(C2H5)2酒酒酒酒NH2 COONaHCl 酒酒酒酒酒酒酒酒酒NH2 COOH酒酒（3）如為鹽酸鹽 → 氯化物鑒別反應(yīng)Cl- + Ag+ AgCl 酒酒3、檢查對氨基苯甲酸 → 來源于原料或分解產(chǎn)物酒酒酒2.5mg/ml10ul酒酒酒10ul酒酒酒酒酒酒30ug/ml酒酒展開劑苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14：1：1：4）限度%4、含量測定亞硝酸鈉滴定法→芳伯胺NH2 COOCH2CH2N(C2H5)2+NaNO2 + 2HCl[N N+ COOCH2CH2N(C2H5)2].Cl-重氮化反應(yīng)歷程：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNoCl+H2OArNH2NoClArNHNOArNNOH酒ArN+NCl-第一步為慢反應(yīng)，整個反應(yīng)取決于第一步（1）加KBr，使反應(yīng)速度加快KBrH+HBrHNO2+HBrNOBr+H2O由于NOBr生成的速度比NOCl生成的速度快300倍，所以使NO+的濃度增大，加速反應(yīng)（2）加HCl鹽酸鹽較硫酸鹽溶解度大，反應(yīng)速度也較快，因此多采用鹽酸理論上芳伯胺和鹽酸的比例為 1：2，但實(shí)際使用更多原因：、強(qiáng)酸性介質(zhì)中，可加速反應(yīng)B、重氮化合物在酸性溶液中較穩(wěn)定C、防止生成偶氮氨基化合物ArN+N+ArNH2Ar-N=N-NH-Ar+HCl-Cl芳伯胺成鹽酸鹽，此反應(yīng)就不會進(jìn)行了但酸度過大，可阻礙芳伯胺基流離，影響重氮化反應(yīng)，所以，一般比例：芳伯胺：鹽酸=1：~63）反應(yīng)溫度溫度高，反應(yīng)速度就快，但溫度高，使亞硝酸揮發(fā)，重氮鹽分解。所以，測定一般在低溫下進(jìn)行，15~25℃為了使亞硝酸不分解揮發(fā)，滴定管管尖應(yīng)插入液面底下 2/3然后再提取處管尖，再滴定到終點(diǎn)

處，將大部分滴定液滴入反應(yīng)，第四節(jié) 苯乙胺類藥物分析一、鑒別此類藥物大多有酚羥基1、加三氯化鐵顯色 P1312、易被氧化劑氧化顯色常用氧化劑，碘、過氧化氫、鐵氰化鉀I2HOCHCH2NHCH3OCHCH2NHCH3酒H2O2OHHOOHO腎上腺素紅在酸性條件下，去甲腎上腺素較穩(wěn)定，不被碘氧化酒酒I2Na2S2O3酒酒酒酒酒酒酒I酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒2PH3.563、絡(luò)合反應(yīng)去氧腎上腺素+CuSO4→紫色絡(luò)合物（氨基醇反應(yīng)）第七章 巴比妥類藥物的分析第一節(jié) 概述巴比妥類藥物是丙二酰脲（巴比妥酸） 5位次甲基上的 2個氫原子被烴基取代后的產(chǎn)物，為環(huán)狀酰脲類鎮(zhèn)靜催眠藥。結(jié)構(gòu)：OR1 CNHCOR2CNHO具有1，3-二酰亞胺基團(tuán)，能發(fā)生酮式 -烯醇式互變OOR1CNHR1CNHCCOCCOH酒酒酒R2CNHR2CNOO酒酒OHR1 C NCOH酒酒酒R2CNO烯醇式結(jié)構(gòu)可電離出氫離子，因此，具有弱酸性巴比妥類藥物具有兩步電離，因此如二元酸：PH8一鈉鹽PH12二鈉鹽OOR1CNHPH8R1CNHCONaCCOHNaOHCR2CNR2CNOONaOHPH12ONaR1 C NC C ONaR2 C NO巴比妥類藥物性質(zhì)：1）、酸性溶液中不溶，易溶于乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑中2）、鈉鹽易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑中3）、鈉鹽加酸，析出巴比妥類藥物4）、巴比妥類藥物本身沒有紫外吸收，但一鈉鹽或二鈉鹽有紫外吸收PH10240nm一鈉鹽PH13255nm二鈉鹽2402555）具有酰亞胺結(jié)構(gòu)，與堿溶液共沸即水解發(fā)生氨氣可使紅色石蕊試紙變藍(lán)OR1CNHNaOHR1CCOCHCOONa+2NH3+2Na2CO3R2CNHR2O第二節(jié) 鑒別和檢查一、鑒別（一）、丙二酰脲類的鑒別反應(yīng)1、與硝酸銀作用生成白色沉淀OR1 CNHCOR2CNHOOR1 CNHCOAgR2CNO酒酒酒酒酒酒

ONa2CO3R1CNHAgNO3CCONaR2CNOOAgAgNO3 R1 C NCOAgR2CNO酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒加入硝酸銀出現(xiàn)白色沉淀振搖溶解 加入硝酸銀出現(xiàn)沉淀振搖不溶解2、與銅吡啶試液作用顯紫色或產(chǎn)生紫色沉淀NCuSO4+2[NNOOR1CNHNR1CNHCCOCCOHR2CNHR2CNOOOR1CNHCCOR2CNOOR1CNHCCOR2CNO

2+Cu]SO42-NCuN紫色絡(luò)合物舉例：取巴比妥→加吡啶溶液5ml，溶解→加硫酸銅試液→紫色沉淀→加氯仿5ml→氯仿層顯紫色位取代基親脂性越強(qiáng)，生成的沉淀越易溶于氯仿3、與鈷鹽反應(yīng)，生成紫堇色配位化合物OR1CNHCo2+2CCO++4(CH3)2CHNH2R2CNHOOCNHR1CCOR2CNNHCH(CH)232OCoONH2CH(CH3)2R1CNCCOR2CNHO反應(yīng)條件：在無水條件下反應(yīng)比較靈敏，因此所用試劑均不應(yīng)含水分常用溶劑：無水乙醇、甲醇試劑：醋酸鈷、硝酸鈷或氧化鈷堿：異丙胺4、與汞鹽反應(yīng)生成白色沉淀Hg（NO3）2、HgCl2生成的沉淀能溶與氨試液中OR1CNHOHg(NO)CNHCCO32R1COR2CNHCR2CNOOHgNO3OOR1CNNH3R1CNC-+CCOHR2CONH4R2CNCNOHgOHOHgNO3酒酒酒酒沉淀溶解5、與香草醛反應(yīng)OCHOR1CNHO+H2SO4CCR2CNHOCH3OOHOOR1CNHNHCR2CCOOCCR2CNNCR1OCHO酒酒酒OCH3OH96%酒酒OORCNNCR21CCOHOHCCRCNNCR12OCHO酒酒酒OCH3OH舉例：戊巴比妥10mg和香草醛10mg→瓷盤上→加濃硫酸→水浴上加熱30秒→產(chǎn)生棕紅色→放冷后加96%乙醇→顏色轉(zhuǎn)為暗綠色（二）鈉鹽鑒別如為鈉鹽，加酸析出巴比妥類藥物，依法進(jìn)行鑒別OOR1CNH+R1CNHCCHR2ONaCCOCNR2CNHOO（三）、取代基鑒別反應(yīng)1、不飽和烴取代基，如司可巴比妥（1）、使碘試液或溴試液褪色OCH2CHCH2CNH+Br2CCOCH3(CH2)2CHCNHCH3OBrBrOCH2CHCH2CNHCH3(CH2)2CHCCOCNHCH3O（2）使高錳酸鉀溶液褪色OCH2CHCH2CNHKMnO4CCOCH3(CH2)2CHCNHCH3OOHOHOCH2CHCH2CNHCH3(CH2)2CHCCOCNHCH3O2、芳環(huán)取代基反應(yīng) 苯巴比妥（1）硝化反應(yīng)與硝酸鉀、硫酸加熱 → 生成黃色硝基化合物OCNHC C O +2KNO3 + H2SO4C2H5 CNHO NO2ONO2CNHCCOC2H5CNHO黃色化合物2）亞硝化反應(yīng)與亞硝酸鈉、硫酸反應(yīng)生成桔黃色產(chǎn)物OCNHC C O +2NaNO2+ H2SO4C2H5 CNHONOONOCNHCCOC2H5CNHO桔黃色產(chǎn)物（3）與甲醛-硫酸反應(yīng)→生成玫瑰紅色產(chǎn)物舉例：中國藥典苯巴比妥50mg→放置試管中→加甲醛試液1ml→加熱煮沸→冷卻→沿管壁緩緩加硫酸→兩層→水浴加熱→界面顯玫瑰紅色二、檢查中國藥典規(guī)定檢查苯巴比妥中檢查苯基丙二酰脲及酸性雜質(zhì)苯巴比妥鈉中檢查流離苯巴比妥檢查方法：（1）吸收系數(shù)法 測定吸收度 →吸收系數(shù)（2）薄層層析法將供試品配成%、%兩種濃度的溶液，薄層展開1.0%0.005%%溶液中的雜質(zhì)斑點(diǎn)不得比 %溶液中的主斑點(diǎn)顏色深第三節(jié) 含量測定一、銀量法OR1CNHAgNO3CONaR2CNOOOAgRCNHAgNO3R1CN1CCOAgCCOAgR2CNR2CNOO操作：取本品約，精密稱定→加甲醇40ml溶解→加新鮮配制的3%無水碳酸鈉溶液15ml（時間長，有二氧化碳吸收，堿度降低NaHCO）→用AgNO滴定液（l）滴定→出現(xiàn)白色渾濁→33終點(diǎn)實(shí)際上終點(diǎn)較難觀察：滴加AgNO出現(xiàn)白色沉淀→振搖→溶解→生成一銀鹽→此時3滴加硝酸銀，在一銀鹽生成速度減慢，同時二銀鹽也生成，終點(diǎn)觀察不易?，F(xiàn)采用電位法指示終點(diǎn)，一般采用電位滴定儀或酸度計(jì)銀-玻璃電極（銀電極指示電極、玻璃電極為參比電極）終點(diǎn)判斷方法：滴定體積和電位做曲線，前面間隔可大點(diǎn)，接近終點(diǎn)時間隔小點(diǎn)。E（mv）V（ml） 終點(diǎn)做兩條與滴定曲線成45度的切線，兩切線間做一垂直線，通過垂直線中點(diǎn)，做一條與切線平行的直線，該直線與滴定曲線的交點(diǎn)即為滴定終點(diǎn)?；虿捎萌缦聢D方法ΔE：間隔兩次的電位差ΔV：間隔兩次的加入滴定液的體積差E/ΔVV（ml） 終點(diǎn)二、溴量法司可巴比妥OCH2 CH CH2 CNHCO+Br2CH3(CH2)2CHCNHCH3OBrBrOCH2CHCH2CNHCCOCH3(CH2)2CHCNHCH3O反應(yīng)結(jié)束后，多余的 Br2Br2+2KII2+2KBrI2+2Na2S2O32NaI+NaSO246具體操作：取本品約，精密稱定→放入250ml碘瓶中→加水10ml→精密加入溴液（L）25ml→加HCl5ml→振搖后，反應(yīng)15min→微開瓶塞（防止溴揮發(fā)），加KI試液10ml，立即密塞→用NaSO（l）滴定液滴定，指示劑：淀粉，終點(diǎn)：藍(lán)色消失223每1mlBr2（l）相當(dāng)于司可巴比妥鈉三、中和法巴比妥藥物呈弱酸性，可用標(biāo)準(zhǔn)NaOH直接滴定或在非水溶液中，用標(biāo)準(zhǔn)甲醇鈉滴定四、紫外分光光度法巴比妥類藥物在酸性溶液中無紫外吸收在堿性溶液中有紫外吸收PH 10 240nmPH 13 255nm 最大吸收如：苯巴比妥在 PH的硼酸緩沖溶液中最大吸收波長為 240nm，吸收系數(shù)為 E1%=431A=ECL → C=A/E或與標(biāo)準(zhǔn)品對照A供/C供=A標(biāo)/C標(biāo) →C供=A供/A標(biāo)*C標(biāo)五、色譜法一般用氣相色譜第八章 磺胺類和喹諾酮類藥物的分析第一節(jié) 概述磺胺類藥物是對氨基苯磺酰胺取代物H2N

SO2

NH2N4

N1N1取代物，如：磺胺二甲嘧啶，磺胺嘧啶、磺胺異惡唑、磺胺甲惡唑這類取代物供藥用者最多N4-芳伯胺基 →進(jìn)行化學(xué)鑒別和含量測定N4取代物，這類取代物供藥用者很少，臨床上基本沒有N1和N4取代物，2種酞磺胺噻唑柳氮磺吡啶→用于結(jié)腸炎，腸道中不吸收磺胺藥的發(fā)展：從染料中發(fā)展，百浪多息第二節(jié) 磺胺類藥物的化學(xué)鑒別法N1磺酰亞胺基N4芳伯胺基根據(jù)性質(zhì)鑒別一、重氮化-偶合反應(yīng)芳伯胺基H2N SO2 NHR + NaNO2 +2HCl[NN+SO2NHR].Cl-NaOHOHN=N SO2 NHROH偶合產(chǎn)物顏色：橙黃色 →猩紅色此類藥物有磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑二、銅鹽反應(yīng)N1，磺酰亞胺基呈酸性（磺?；鶑?qiáng)吸電子性）

，能與

NaOH

試液作用生成易溶于水的鈉鹽。H2N SO2 NHR +NaOHCuSO4H2N

SO2

NRNa

酒酒酒酒H2N SO2 NRCuH2N SO2 NR銅鹽沉淀顏色隨

N1取代基不同，顏色也不一樣P159

表

8-4如：磺胺甲惡唑 →草綠色沉淀磺胺間甲氧嘧啶 →黃綠色沉淀磺胺對甲氧嘧啶 →淡咖啡色沉淀 →放置后變紫紅色沉淀鑒別操作：取磺胺藥 →加水和 NaOH（l）各3ml →溶解 →過濾，取濾液 →加CuSO4試液 →根據(jù)顏色變化鑒別注：NaOH用量不可過量，因?yàn)檫^量 NaOH在濾液中和 CuSO4反應(yīng)生成藍(lán)綠色沉淀 →進(jìn)一步氧化為CuO，紅色沉淀，干擾試驗(yàn)鑒別反應(yīng)2NaOH + CuSO4 Cu(OH)2 + Na2SO4CuO如果，只加 NaOH和CuSO4反應(yīng)不明顯時，可改用正丁胺或吡啶和硫酸銅磺胺藥~→加正丁胺或吡啶1ml→CuSO4試液2滴→加水3ml，氯仿5ml→觀察氯仿層顏色，鑒別三、個別磺胺藥的鑒別反應(yīng)1、磺胺醋酰鈉磺胺醋酰鈉 +醋酸 →乙酰磺胺 →測定熔點(diǎn)H2NSO2NCOCH3+HAcH2NSO2NCOCH3NaH2、磺胺噻唑COOHNH2SO4CONHSO2NH+H2OSCOOHOCH2SO4HSOO24OHOHCOOHCOOHOOHNaOOOCNaOHOCCOCOONa酒酒酒酒酒酒酒酒酒酒OH- H+酒酒酒酒另一部分，磺胺噻唑 →測定熔點(diǎn)3、磺胺脒加熱分解NHH2N SO2NH C NH2+3NaOHH2NSNH+2NH3+NaCO32O ONa氨氣使紅色石蕊試紙變藍(lán)第三節(jié) 磺胺類藥物的紅外光譜識別法磺胺類藥物化學(xué)鑒別法專屬性不強(qiáng)，還必須用紅外光譜配合進(jìn)行鑒別簡單講解紅外光譜中的振動形式：伸縮振動搖擺振動對稱伸縮振動不對稱伸縮振動等一、磺胺類藥物的特征吸收-11、磺?；?SO2- 1370~1300cm ，不對稱伸縮振動-11180~1140cm ，對稱伸縮振動峰強(qiáng)2、苯環(huán)骨架：

-C=C-

1610~1480cm-1

，HNH3500~3140cm-1，3、伯胺基：SO2NHR酰胺基：講解：磺胺甲惡唑光譜P162，表8-6二、磺胺類藥物的紅外光譜識別法鑒別：要求供試品的紅外光譜吸收圖譜與標(biāo)準(zhǔn)對照圖譜一致，具體操作1、拿到一張紅外圖譜，首先判斷有無磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)→也就是說供試品是否是磺胺類藥物可參照表 8-62、從波數(shù)400cm-1開始，逐個查看供試品圖譜與對照圖譜吸收峰的峰位，峰形，強(qiáng)弱，相對大小是否一致。400cm-1~2000cm-1，波數(shù)讀數(shù)誤差允許在±10cm-1，2000cm-1~4000cm-1，波數(shù)讀數(shù)誤差允許在±20cm-1，在400cm-1~2000cm-1由于峰較多，所以誤差不能太大。但由于晶型不同，儀器性能不同，試樣制備時研磨的差異或吸水程度不同等原因，會影響光譜的性狀→圖形直接比較往往很難，如P163，P165的磺胺甲惡唑的兩張圖譜比較有所不同。所以采用譜線檢索表三、紅外光吸收圖譜的譜線檢索表又稱最強(qiáng)峰峰位分組索引表中只列出吸收度大于（透光率小于

60%）的吸收峰。1、列出最強(qiáng)吸收峰的峰位（波數(shù)）2、400cm-1~2000cm-1，每隔100cm-1劃一個區(qū)，共17區(qū)，每個區(qū)中列出最強(qiáng)峰位（不論多少，只列出一個，一位數(shù)表示），讀數(shù)誤差在±10cm-1，3、2000~4000cm-1，每隔200cm-1劃一個區(qū)，共10區(qū)，每個區(qū)列出最強(qiáng)的吸收峰峰位（一位數(shù)表示大于本區(qū)欄數(shù)，二位數(shù)表示小于本區(qū)欄數(shù)），誤差±20cm-1。4、將27區(qū)填滿，P164，圖8-25、供試品圖譜