藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)

藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)

第一節(jié)受體一、 受體的基本概念受體是細(xì)胞表面或亞細(xì)胞組分中的一種分子，可以識(shí)別并特異地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（配體）結(jié)合，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致該信號(hào)物質(zhì)特定的生物效應(yīng)。通常受體具有兩個(gè)功能：（1） 識(shí)別特異的信號(hào)物質(zhì)--配體，識(shí)別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。配體，是指這樣一些信號(hào)物質(zhì)，除了與受體結(jié)合外本身并無其他功能，它不能參加代謝產(chǎn)生有用產(chǎn)物，也不直接誘導(dǎo)任何細(xì)胞活性，更無酶的特點(diǎn)，它唯一的功能就是通知細(xì)胞在環(huán)境中存在一種特殊信號(hào)或刺激因素。配體與受體的結(jié)合是一種分子識(shí)別過程，它靠氫鍵、離子鍵與范德華力的作用，隨著兩種分子空間結(jié)構(gòu)互補(bǔ)程度增加，相互作用基團(tuán)之間距離就會(huì)縮短，作用力就會(huì)大大增加，因此分子空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性是特異結(jié)合的主要因素。同一配體可能有兩種或兩種以上的不同受體，例如乙酰膽堿有煙堿型和毒蕈型兩種受體，同一配體與不同類型受體結(jié)合會(huì)產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。如Ach可以使骨骼肌興奮，但對(duì)心肌則是抑制的。（2） 把識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。使得胞間信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。二、 受體的主要特征包括：特異性：受體只存在于某些特殊的細(xì)胞中。如激素作用的靶細(xì)胞，神經(jīng)末梢遞質(zhì)作用的效應(yīng)器細(xì)胞。黃體生成素可作用于睪丸的 間質(zhì)細(xì)胞就是因?yàn)殚g質(zhì)細(xì)胞有其受體；而卵泡刺激素只能作用于曲細(xì)精管的 支持細(xì)胞。受體還能識(shí)別配體，并能與其活性部位發(fā)生特異性結(jié)合。如子宮細(xì)胞中的雌激素受體只能與17-P羥二醇結(jié)合，而不能與17-a羥雌二醇結(jié)合，更不能與睪酮和孕酮結(jié)合。親和性：受體與其相應(yīng)的配體有高度的親和性。一般血液中激素的濃度很低，每升只有10?10摩爾。但仍足以同其受體結(jié)合，發(fā)揮正常的生理作用。這說明受體對(duì)激素的親和力很強(qiáng)。

飽和性：受體可以被配體飽和。特別是胞漿受體 ，數(shù)量較少，少量激素就可以達(dá)到飽和結(jié)合。如在對(duì)甾體激素敏感的細(xì)胞中胞漿受體的數(shù)目最高每個(gè)細(xì)胞含量為10萬個(gè)，雌激素受體，每個(gè)細(xì)胞中含量只有1000?50000個(gè)。故在一定濃度的激素作用下可以被飽和，而非特異性結(jié)合則不能被飽和。有效性：受體與配體結(jié)合后一定要引起某種效應(yīng)。激素、神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合都可以引起生理效應(yīng)。如肝細(xì)胞上的結(jié)合蛋白能與腎上腺素或胰高血糖素結(jié)合，從而激活磷酸化酶，引起糖原分解。這種能引起血糖升高的特異性結(jié)合蛋白，可以叫做受體；而與催乳激素結(jié)合的蛋白，結(jié)合后在肝內(nèi)引起什么功能還不清楚，因此，還不能叫做受體。除上述主要特性外，還有可逆性、阻斷性等。如激素或遞質(zhì)與受體結(jié)合形成的復(fù)合物可以隨時(shí)解離，喪失活性，爾后受體又可以恢復(fù)，這就是可逆性。正是由于這種可逆性才得以維持正常的生理功能。某些外源性藥物、代謝產(chǎn)物、抗體等可以同受體結(jié)合，占據(jù)內(nèi)源性活性物質(zhì)與受體結(jié)合的部位又可阻斷其生物效應(yīng)，這就是阻斷性。如阿托品可以同 M型乙酰膽堿受體結(jié)合，占據(jù)了乙酰膽堿與M型受體結(jié)合的位點(diǎn),從而阻斷了乙酰膽堿的效應(yīng)，這就是阿托品藥理作用的理論基礎(chǔ)。三、受體的分類大多數(shù)藥物再體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的 生理生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已經(jīng)確定的受體有30多種，根據(jù)受體存在的標(biāo)準(zhǔn)，受體可大致分為三類：細(xì)胞膜受體：位于靶細(xì)胞膜上，是細(xì)胞表面的一種或一類分子，它們能識(shí)別、結(jié)合專一的生物活性物質(zhì)（稱配體），生成的復(fù)合物能激活和啟動(dòng)一系列物理化學(xué)變化，從而導(dǎo)致該物質(zhì)的最終生物效應(yīng)。細(xì)胞環(huán)境中各種因素的變化，是通過細(xì)胞膜受體的作用而影響細(xì)胞內(nèi)的生理過程發(fā)生相應(yīng)的變化。如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體等。胞漿受體：位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體。

胞核受體：位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體。另外也可根據(jù)受體的蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)將受體分為四類：含離子通道的受體又稱直接配體門控通道型受體，它們存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上，由單一肽鏈反復(fù)4次穿透細(xì)胞膜形成1個(gè)亞單位，并由4?5個(gè)亞單位組成穿透細(xì)胞膜的離子通道，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的N型乙酰膽堿受體就是由aX2、P、Y、05個(gè)亞單位組成的鈉離子通道，在a亞單位上各有一個(gè)乙酰膽堿結(jié)合點(diǎn)（圖2-13A）與乙酰膽堿結(jié)合后，鈉離子通道開放，胞外鈉離子內(nèi)流、細(xì)胞膜去極化、肌肉收縮。這一過程在若干毫秒內(nèi)完成（鈉離子通道開放時(shí)間僅1ms）。腦中Y氨基丁酸（GABA）受體情況類似，其他如甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。G-蛋白偶聯(lián)受體這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用，例如腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌吟類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，這些受體結(jié)構(gòu)非常相似，都為單一肽鏈形成7個(gè)a-螺旋來回穿透細(xì)胞膜，N-端在細(xì)胞外，C-端在細(xì)胞內(nèi)，這兩段肽鏈氨基酸組成在各種受體差異很大，與其識(shí)別配體及轉(zhuǎn)導(dǎo)信息各不相同有關(guān)。胞內(nèi)部分有G-蛋白結(jié)合區(qū)。G-蛋白（G-protein）是鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由三個(gè)亞單位組成。主要有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），霍亂弧菌毒素能使之活化，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC，百日咳桿菌素抑制之。G-蛋白還介導(dǎo)心鈉素及NO對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的激活作用。此外G-蛋白對(duì)磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2+、K+離子通道等有重要調(diào)節(jié)作用。一個(gè)受體可激活多個(gè)G-蛋白，一個(gè)G-蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個(gè)信息給效應(yīng)機(jī)制，調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能。具有酪氨酸激酶活性的受體這一類細(xì)胞膜上的受體由三個(gè)部分組成，細(xì)胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細(xì)胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強(qiáng)此酶活性，再對(duì)細(xì)胞內(nèi)其他底物作用，促進(jìn)其酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，從而產(chǎn)生細(xì)胞生長分化等效應(yīng)。胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子的受體屬于這一類型。細(xì)胞內(nèi)受體甾體激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi)，與相應(yīng)甾體結(jié)合后分出一個(gè)磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進(jìn)入細(xì)胞核能識(shí)別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及以后的某種活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能大致相同。這兩種受體觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢。需若干小時(shí)。第二節(jié)藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)只有很少數(shù)藥物顯示出絕對(duì)的特異性，大多數(shù)藥物以相對(duì)選擇性發(fā)揮作用，例如阿托品對(duì)抗乙酰膽堿對(duì)外分泌腺和平滑肌的作用，但不影響乙酰膽堿對(duì)骨骼肌的作用。許多這樣的選擇性藥物的作用是由于它們能與細(xì)胞的成分稱之為受體的進(jìn)行物理化學(xué)結(jié)合。生理性受體是涉及細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)化學(xué)信號(hào)的大分子。一個(gè)與受體結(jié)合的分子稱之為一個(gè)配體，一個(gè)配體（激素，神經(jīng)遞質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)信息分子或外源性藥物）與一個(gè)受體相結(jié)合，就會(huì)引起細(xì)胞功能的變化。每個(gè)配體可能與多種受體亞型相互作用，激活的受體直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物化學(xué)過程（例如，離子傳導(dǎo)，蛋白質(zhì)磷酸化，DNA轉(zhuǎn)錄）。在許多情況下，受體的細(xì)胞膜內(nèi)部分通過與鳥苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）相交連后，再影響涉及細(xì)胞內(nèi)第二信使分子的各種效應(yīng)器系統(tǒng)。受體經(jīng)常處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，可以受到外部因子和細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的影響。受體的向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生與藥物相關(guān)的適應(yīng)現(xiàn)象，這種現(xiàn)象在臨床上很重要，如失敏感作用，快速耐受性，耐受性，獲得性耐藥性以及撤藥后超敏狀態(tài)。識(shí)別部位是受體分子對(duì)其配體相結(jié)合的精細(xì)的分子區(qū)域，藥物可以在與內(nèi)源性激動(dòng)劑（激素或神經(jīng)遞質(zhì)）相同的識(shí)別部位進(jìn)行相互作用，也可在不同部位結(jié)合。結(jié)合于鄰近的或不同的識(shí)別部位的激動(dòng)劑有時(shí)稱之為別構(gòu)激動(dòng)劑。還存在著非特異性的結(jié)合，即與藥物結(jié)合的分子部位不是受體（如血漿蛋白）。建立在質(zhì)量作用定律基礎(chǔ)上的藥物-受體學(xué)說有些類似于酶與底物相互作用和抑制作用的動(dòng)力學(xué)分析。許多藥物的生物化學(xué)機(jī)制可以在此參考框架內(nèi)被研究（例如，阿司匹林-前列腺素合成酶抑制劑，新斯的明-膽堿酯酶抑制劑，司立吉林-單胺氧化酶B抑制劑）。藥物-受體理論中包含著親和力（指任一給定瞬間藥物占領(lǐng)受體的概率）和內(nèi)在效能（內(nèi)在活性）的概念，這些概念試圖表達(dá)藥物濃度與受體濃度，受體激活狀態(tài)和細(xì)胞或組織功能效應(yīng)之間的復(fù)雜聯(lián)系。生理功能（如收縮，分泌）可以被多種受體介導(dǎo)的機(jī)制所調(diào)節(jié)，因而可被不同的分子刺激物所調(diào)節(jié)。有幾個(gè)中間步驟（如受體偶聯(lián)和多種細(xì)胞內(nèi)第二信使物質(zhì)）可以插入在藥物分子和受體相互作用的開始環(huán)節(jié)與組織器官反應(yīng)的最終環(huán)節(jié)之間。受體密度和刺激反應(yīng)機(jī)制的效率可因不同的組織而不同。早期的藥物占領(lǐng)學(xué)說假定藥理效應(yīng)直接與所占領(lǐng)的受體數(shù)成正比，全部受體被占領(lǐng)或激活時(shí)產(chǎn)生最大效應(yīng)。當(dāng)代的學(xué)說包括配體-受體占領(lǐng)的動(dòng)力學(xué)過程（起始速率/補(bǔ)償速率）；受體的多種激活狀態(tài)（激活/失活）以及配體-受體占領(lǐng)與最終的組織器官反應(yīng)間缺乏明顯比例性關(guān)系。在這些模型中涉及到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率（細(xì)胞放大機(jī)制）的變異性，剩余受體，部分激動(dòng)劑及反相激動(dòng)劑的存在。激動(dòng)藥與受體相互作用改變了被激活的受體的比例，從而改變了細(xì)胞的活性。一般的激動(dòng)藥增加激活受體的比例；反相激動(dòng)藥則降低激活的受體比例。許多激素和神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿，組胺，去甲腎上腺素）以及許多藥物（如嗎啡，苯福林，異丙腎上腺素）都是起著激動(dòng)劑的作用。拮抗藥選擇性地與受體相互作用但不出現(xiàn)可觀察到的效應(yīng)，它們可降低在受體部位的另一類物質(zhì)（激動(dòng)劑）的作用，因而受體拮抗藥只具有親和力而無內(nèi)在活性。那些結(jié)構(gòu)類似激動(dòng)藥分子而頻頻表現(xiàn)出激動(dòng)藥和拮抗藥兩〈醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)收集整理〉重性質(zhì)，對(duì)這些藥物可稱之為部分（低效能）激動(dòng)藥。例如，異丙腎上腺素對(duì)某些組織的0-腎上腺素受體而言呈完全激動(dòng)藥作用，而普瑞特羅則呈部分激動(dòng)作用。一個(gè)藥物在某一組織可以擔(dān)當(dāng)部分激動(dòng)藥的作用，而在另一組織可以充任完全激動(dòng)藥的作用。受體拮抗藥可分為可逆性和不可逆性兩類。可逆性拮抗藥容易從受體部位解離出來，而不可逆拮抗藥與受體形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵（如烷化作用）。假性不可逆拮抗藥可從其受體部位緩慢地解離出來。如激動(dòng)藥和拮抗藥都結(jié)合于相同的受體部位，且兩者的結(jié)合存在著彼此相互排斥現(xiàn)象，稱之為競(jìng)爭性拮抗。如激