維生素D缺乏與慢性阻塞性肺疾病

維生素D缺乏與慢性阻塞性肺疾病吳潔瀏凌琳;唐利歆;龍軍;崔曉蓉王笑梅;司良毅;李學(xué)軍【摘要】維生素D對(duì)鈣磷代謝具有調(diào)節(jié)作用，并對(duì)骨骼健康會(huì)產(chǎn)生影響。但是維生素D及其代謝物廣泛的生理作用遠(yuǎn)不只是對(duì)骨骼的生物學(xué)效應(yīng)，許多生理過程都直接或間接受維生素D調(diào)節(jié)。近年來，維生素D在骨質(zhì)代謝和鈣調(diào)節(jié)之外的作用越來越受到重視。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種進(jìn)行性呼吸功能減退的呼吸道疾病，在老年人群中發(fā)病率很高。有研究表明，COPD的嚴(yán)重程度與維生素D缺乏相關(guān)。本文的主要目的是提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)維生素D與COPD相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，并評(píng)估補(bǔ)充維生素D對(duì)減輕COPD患者病情的潛在作用。%VitaminDplaysavitalroleintheregulationofcalciumandphosphatemetabolism,andexertsessentialeffectsonbonehealth.However,thewide-spreadphysiologicalrolesofvitaminDanditsmetabolitesarefarbeyondthesewelldescribedeffectsinskeletalbiology.ManyphysiologicalprocessesaredirectlyorindirectlyregulatedbyvitaminD.Inrecentyears,moreandmoreemphasishasbeengiventotherolesofvitaminDintheotheraspectsbesidesbonemetabolismandcalciumhomeostasis.Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)isaprogressivefunctionaldisorderintherespiratorysystemwithhighprevalenceintheolderpopulation.EvidenceshowsthereisacorrelationbetweentheseverityofCOPDandvitaminDdeficiency.ThisarticleaimstoupdatetheknowledgeabouttheassociationofvitaminDwithCOPD,aswellastoassessthepotentialroleofvitaminDsupplementsintreatmentofthedisease.【期刊名稱】《中華老年多器官疾病雜志》【年(卷)，期】2015(000)001【總頁數(shù)】4頁(P77-80)【關(guān)鍵詞】維生素D;肺疾病，慢性阻塞性【作者】吳潔瀏凌琳;唐利歆;龍軍;崔曉蓉王笑梅;司良毅;李學(xué)軍【作者單位】第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038;第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038;第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038;第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038;第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038;第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038;第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038;第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶400038【正文語種】中文【中圖分類】R977.24;R563.9有證據(jù)表明，維生素D在能量代謝、免疫調(diào)節(jié)、惡性腫瘤以及心血管系統(tǒng)研究領(lǐng)域中均具有潛在的生理和病理調(diào)節(jié)作用。慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydiseases，COPD)在老年人群中發(fā)病率很高，在目前至攵死性疾病中排第4位，估計(jì)在2020年將成為第三大致死性疾病。與肺部感染和肺癌的發(fā)生一樣，COPD的嚴(yán)重程度與維生素D缺乏相關(guān)。另外，維生素D結(jié)合蛋白水平及其多態(tài)性也與COPD有關(guān)。本文的主要目的是提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)維生素D與COPD相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，并評(píng)估補(bǔ)充維生素D的潛在作用。美國(guó)第3次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NationalHealthAndNutritionExaminationSurveyB,NHANESB)的分析顯示出25-羥維生素D[25-hydroxyvitaminD,25-(OH)D］水平和肺功能狀態(tài)有重要關(guān)聯(lián)，特別是1秒鐘用力呼氣容積(forcedexpiratoryvolumeinonesecond，F(xiàn)EV1)和用力肺活量(forcedvitalcapacity，F(xiàn)VC)，甚至在校正變量(如年齡、性別、吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)和飲食攝入量)后，依舊關(guān)系密切［1,2］。對(duì)健康受試者的流行病學(xué)研究確定了維生素D水平和肺功能之間的定量關(guān)系［3］。據(jù)Black等［2］報(bào)道，較高的維生素D水平與更好的肺功能相關(guān)。94%的COPD患者25-(OH)D水平降低，且氧飽和度(SaO2)<88%的患者，維生素D水平較低。最近一些流行病學(xué)研究表明，25-(OH)D血清濃度低和慢性氣道疾病(如哮喘和COPD)有顯著關(guān)系，可加快肺功能下降的速率［4］。此外，一些研究顯示，維生素D能減輕肺部感染和COPD急性加重的癥狀［1］。美國(guó)和歐洲的老年人群大多存在25-(OH)D缺乏現(xiàn)象，尤其是患COPD的老年人維生素D缺乏的概率更大［5,6］。COPD患者維生素D缺乏很可能會(huì)在其急性加重時(shí)增加肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［1］。據(jù)報(bào)道，維生素D不足與慢性呼吸道感染的發(fā)病率增加有關(guān)［7］。也有研究表明，血清25-(OH)D水平低與上下呼吸道感染均有關(guān)，COPD患者血清中維生素D水平顯著低于對(duì)照組［3,6,7］。對(duì)有18883例參與者的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與COPD有很強(qiáng)的相關(guān)性［3］。皰疹病毒感染常常在COPD患者中發(fā)生，這也與維生素D水平低而導(dǎo)致免疫低下有關(guān)［8］。橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與年齡和性別匹配的對(duì)照組相比，COPD患者骨量流失的患病率很高(36%~56%)［1］。兩項(xiàng)研究報(bào)道了糖皮質(zhì)激素暴露的患者脊柱骨折和骨量丟失的關(guān)系［7,9］。在氣道阻塞較輕的患者中，主要發(fā)生骨皮質(zhì)變薄；而在COPD患者中，即使是FEV1大于預(yù)計(jì)值的50%(GOLDI和H)患者，被診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者比例仍高于對(duì)照組，并且那些更嚴(yán)重的氣道阻塞骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度與氣道阻塞嚴(yán)重程度相關(guān)［10］?？傮w而言，在這些研究中，骨質(zhì)疏松的患病率為32%。很可能在COPD人群中，還有大量骨質(zhì)疏松癥患者未被檢測(cè)出來。Franco等［11］對(duì)未長(zhǎng)期使用全身性糖皮質(zhì)激素的COPD患者進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，51%的患者存在骨質(zhì)疏松癥，并且骨礦物質(zhì)密度(bonemineraldensity，BMD)與疾病的嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)。另有研究結(jié)果表明，即使是未長(zhǎng)期使用全身性糖皮質(zhì)激素的COPD患者，也存在骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加和維生素D水平降低，這也與相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)［12］。因此，我們建議，COPD患者無論有無使用糖皮質(zhì)激素史，均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨密度測(cè)定。雖然維生素D缺乏和COPD之間的關(guān)系受到關(guān)注，但是維生素D缺乏與COPD相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。COPD的病理包括肺部炎癥、氧化劑-抗氧化劑失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、先天性免疫和獲得性免疫調(diào)節(jié)受損［13］。維生素D有多種表觀遺傳學(xué)效應(yīng)，包括誘導(dǎo)組織蛋白H4乙?；?、維生素D受體與其他轉(zhuǎn)錄共活化劑及核受體之間的相互作用、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、類固醇抵抗、細(xì)胞周期和抗微生物的基因表達(dá)，所有這些都涉及COPD的發(fā)病機(jī)制［14］。維生素D同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性。事實(shí)上，1,25-二羥維生素D除了激活先天免疫和獲得性免疫，還可以調(diào)節(jié)骨礦化和鈣平衡［1］。維生素D的生物學(xué)效應(yīng)是通過激活維生素D受體實(shí)現(xiàn)的［14］。維生素D和維生素D受體是肺部炎癥重要的調(diào)節(jié)劑。雖然尚未發(fā)現(xiàn)COPD患者25-(OH)D水平與股四頭肌功能的直接聯(lián)系，但是維生素D受體的基因多態(tài)性確實(shí)與股四頭肌的肌力有關(guān)［15,16］。其分子機(jī)制可能是維生素D或維生素D受體缺乏會(huì)產(chǎn)生肺部炎癥，并通過蛋白酶/抗蛋白酶失衡改變肺功能。一些研究者還把維生素D缺乏與運(yùn)動(dòng)能力受損、較高的退出肺康復(fù)訓(xùn)練的風(fēng)險(xiǎn)和COPD患者從康復(fù)訓(xùn)練中獲益減少聯(lián)系起來［17］。維生素D受體在多種炎癥和結(jié)構(gòu)細(xì)胞上有表達(dá)，并且調(diào)節(jié)核激素受體，包括炎癥、宿主防御和傷口愈合，所有這些都是COPD發(fā)病機(jī)制的一部分。維生素D不足導(dǎo)致更嚴(yán)重的COPD急性加重，是先天性免疫受損向獲得性免疫應(yīng)答過度、引起炎性細(xì)胞因子增加和氣道炎癥增加的結(jié)果［1］。從COPD患者肺部維生素D受體蛋白含量減少可以推測(cè)，維生素D受體缺乏的小鼠肺表型異常歸因于應(yīng)急信號(hào)的差別性調(diào)節(jié)和免疫功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致肺泡腔擴(kuò)大和肺功能改變［18］。研究發(fā)現(xiàn)，由于炎癥、免疫失調(diào)、肺組織破壞，鼠肺部維生素D受體缺乏，可早期誘發(fā)肺氣腫或COPD［18］。維生素D對(duì)COPD患者氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞(上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞或氣道平滑肌細(xì)胞)也有很重要的影響［19］。研究表明，維生素D刺激氣道平滑肌的基因表達(dá)，其中涉及平滑肌收縮和糖皮質(zhì)激素活化，維生素D對(duì)體外氣道平滑肌具有抗增殖作用，并可以阻礙平滑肌由G1期向S期分化。氣道平滑肌分泌炎性介質(zhì)，并執(zhí)行關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)功能，激發(fā)氣道炎性反應(yīng)。氣道平滑肌有維生素D受體表達(dá)，因此維生素D可以調(diào)節(jié)氣道平滑肌的合成。有證據(jù)表明，趨化因子是COPD炎性反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，COPD患者氣道平滑肌可增加趨化因子IP-10的分泌水平［19］。在不同的細(xì)胞株中，維生素D調(diào)節(jié)趨化因子表達(dá)不同。在人的內(nèi)皮細(xì)胞中，維生素D完全抑制LPS誘導(dǎo)的趨化因子RANTES分泌并適度地抑制IL-8的分泌［18］。在人的真皮成纖維細(xì)胞及表皮角質(zhì)細(xì)胞中，維生素D抑制RANTES和IL-8的分泌。多重分子機(jī)制調(diào)節(jié)氣道平滑肌肥大和增生，包括細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、DNA復(fù)制、細(xì)胞有絲分裂周期、細(xì)胞遷移、線粒體復(fù)制和細(xì)胞凋亡等過程［3,19］。維生素D受體存在基因多態(tài)性，并且這些多態(tài)性影響維生素D受體蛋白功能對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)［11］。盡管活化的25-(OH)D與維生素D受體結(jié)合可以調(diào)節(jié)病毒性下呼吸道疾病，但目前尚未明確COPD患者的氣道感染與維生素D受體基因多態(tài)性的關(guān)系［20］。多數(shù)COPD患者存在維生素D缺乏，因此，推薦COPD患者補(bǔ)充維生素D，尤其應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)足量口服補(bǔ)充維生素D在老年群體中的作用［21］。維生素D中毒最常見的癥狀與原發(fā)性腎功能衰竭導(dǎo)致的高鈣血癥有關(guān)［22］。所有的報(bào)告均顯示，只有25-(OH)D水平一直>375~500nmol/L才會(huì)發(fā)生高鈣血癥［23］，這需要每天攝入40000IU維生素D才能達(dá)到。因此，有必要進(jìn)行持續(xù)觀察，以保證針對(duì)最可能獲益的個(gè)體維生素D的攝入達(dá)到推薦量，同時(shí)降低脆弱的亞群維生素D的血藥濃度過高的風(fēng)險(xiǎn)［21］。COPD患者的維生素D補(bǔ)充在劑量和療程方面存在很大的異質(zhì)性。最近一項(xiàng)針對(duì)182名COPD患者的試驗(yàn)研究表明，COPD急性加重患者補(bǔ)充維生素D對(duì)COPD進(jìn)程沒有影響，但同時(shí)也觀察到部分嚴(yán)重缺乏維生素D的患者的急性加重有所減輕。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)大型干預(yù)研究，探討補(bǔ)充維生素D對(duì)疾病的治療作用，以及對(duì)產(chǎn)婦和嬰幼兒進(jìn)行補(bǔ)充后，對(duì)肺部疾病的干預(yù)效果。盡管給藥方式和對(duì)治療有反應(yīng)的特定人群仍需進(jìn)一步闡明，維生素D治療COPD仍顯示出了良好的前景［22］。研究還表明，達(dá)到嚴(yán)重維生素D缺乏基線的COPD患者，補(bǔ)充維生素D可能會(huì)減少其未來病程的急性加重［24］。同時(shí)，這些結(jié)果預(yù)示著維生素D攝入可能影響肺功能和肺部疾病的進(jìn)程，并可能減緩肺功能的下降趨勢(shì)。強(qiáng)調(diào)炎癥和氧化應(yīng)激對(duì)肺功能的重要性，特別是在肺功能受損的情況下，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的直接效應(yīng)是抗氧化和抗炎作用［22］。目前的數(shù)據(jù)支持這一假設(shè)，補(bǔ)充維生素D可增強(qiáng)肌無力和運(yùn)動(dòng)能力降低患者的訓(xùn)練效果。不同的干預(yù)研究表明，當(dāng)維生素D降低未達(dá)到基線水平時(shí)，補(bǔ)充維生素D可能僅僅增強(qiáng)肌肉的力量，但奇怪的是，很少有研究探討恢復(fù)肌力訓(xùn)練的內(nèi)容［24］。最后，維生素D可能在抗氧化治療中扮演了重要角色，不僅顯著改善肺功能測(cè)定值，而且還被推薦作為治療COPD患者惡病質(zhì)和少肌癥的一種新方法［21,22］。也許所有COPD患者都需要補(bǔ)充維生素D，特別是SaO2<88%的患者［2］。未來的研究需要常規(guī)篩查骨密度以及評(píng)估維生素D補(bǔ)充后COPD患者骨折的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。今后，需要設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格的干預(yù)試驗(yàn)來確認(rèn)它們的相關(guān)性，并確定補(bǔ)充維生素D是否能有效地預(yù)防和治療肺損傷?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】JanssensW,MathieuC,BoonenS,etal.VitaminDdeficiencyandchronicobstructivepulmonarydisease:aviciouscircle[J].VitamHorm,2011,86:379-399.BlackPN,ScraggR.Relationshipbetweenserum25-hydroxyvitaminDandpulmonaryfunctionintheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey[J].Chest,2005,128(6):3792-3798.GindeAA,MansbachJM,CamargoCAJr.Associationbetweenserum25-hydroxyvitaminDlevelandupperrespiratorytractinfectionintheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey[J].ArchInternMed,2009,169(4):384-390.KjensliA,MowinckelP,RygMS,etal.Lowbonemineraldensityisrelatedtoseverityofchronicobstructivepulmonarydisease[J].Bone,2007,40(2):493-497.LangPO,SamarasD,SamarasN.DoesvitaminDdeficiencycontributetofurtherimpingethestateofvulnerabilitytoinfectionsofagingandagedadults[J]?EurGeriatrMed,2013,4(1),59.BerryDJ,HeskethK,PowerC.VitaminDstatushasalinearassociationwithseasonalinfectionsandlungfunctioninBritishadults[J].BrJNutr,2011,106(9):1433-1440.KunisakiKM,RectorTS.VitaminDandresponsestoinhaledfluticasoneinseverechronicobstructivepulmonarydisease[J].IntJChronObstructPulmonDis,2011,6:29-34.JorgensenNR,SchwarzP.Osteoporosisinchronicobstructivepulmonarydiseasepatients[J].CurrOpinPulmMed,2008,14(2):122-127.LehouckA,BoonenS,DecramerM,etal.COPD,bonemetabolism,andosteoporosis[J].Chest,2011,139(3),648-657.JanssensW,LehouckA,CarremansC,etal.VitaminDbeyondbonesinchronicobstructivepulmonarydisease:timetoact[J].AmJRespirCritCareMed,2009,179(8):630-636.FrancoCB,Paz-FilhoG,GomesPE,etal.ChronicobstructivepulmonarydiseaseisassociatedwithosteoporosisandlowlevelsofvitaminD[J].OsteoporosInt,2009,20(11):1881-1887.KjensliA,MowinckelP,RygMS,etal.Lowbonemineraldensityisrelatedtoseverityofchronicobstructivepulmonarydisease[J].Bone,2007,40(2):493-497.BarnesPJ,ShapiroSD,PauwelsRA.Chronicobstructivepulmonarydisease:molecularandcellularmechanisms[J].EurRespirJ,2003,22(4):672-688.MakariouS,LiberopoulosEN,ElisafM,etal.NovelrolesofvitaminDindisease:whatisnewin2011[J]?EurJInternMed,2011,22(4):355-362.WuS,LiaoAP,XiaY,etal.VitaminDreceptornegativelyregulatesbacterial-stimulatedNF-kappaBactivityinintestine[J].AmJPathol,2010,177(2):686-697.HopkinsonNS,LiKW,KehoeA,etal.VitaminDreceptorgenotypesinfluencequadricepsstrengthinchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJClinNutr,2008,87(2):385-390.ArunachalamG,SundarIK,HwangJW,etal.Emphysemaisassociatedwithincreasedinflammationinlungsofatherosclerosis-pronemicebycigarettesmoke:implicationsincomorbiditiesofCOPD[J].JInflamm(Lond),2010,7:34.SundarIK,HwangJW,WuS,etal.DeletionofvitaminDreceptorleadstoprematureemphysema/COPDbyincreasedmatrixmetalloproteinasesandlymphoidaggregatesformation[J].BiochemBiophysResCommun,2011,406(1):127-133.Baner