降尿酸藥物新認(rèn)識(shí)

降尿酸藥物的新認(rèn)識(shí)1精選課件內(nèi)容高尿酸血癥治療目標(biāo)及意義1山東沿海地區(qū)高尿酸血癥流行病學(xué)23降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)4

非布司他的特點(diǎn)及臨床研究55

總結(jié)2精選課件

尿酸代謝的進(jìn)化1.動(dòng)物越高級(jí)，血尿酸水平越高（1）鼠類正常血尿酸濃度約1mg/dL（2）人類正常血尿酸濃度約6mg/dL2.原因如下：（1）高級(jí)靈長(zhǎng)類動(dòng)物尿酸氧化酶基因失活（2）高級(jí)動(dòng)物進(jìn)化出腎臟尿酸重吸收功能3精選課件為適應(yīng)環(huán)境的需要，高級(jí)靈長(zhǎng)類動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中尿酸逐漸升高生化方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化是人類尿酸升高的重要原因

人類尿酸代謝的進(jìn)化4精選課件2004和2009年課題組對(duì)山東沿海常駐居民（2004年：5004人，2009年:6382人）進(jìn)行了2次大規(guī)模原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查。山東沿海高尿酸與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查我們的研究結(jié)果5精選課件山東沿海HUA患病率山東沿海痛風(fēng)患病率

山東沿海高尿酸與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果TheJournalofRheumatology,2008,35:1859-64RheumatolInt.2013,33(3):705-106精選課件中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011,27（7）：548-552（注：男性2254例，年齡>20歲）2009年的調(diào)查結(jié)果顯示，隨著血尿酸水平的升高，男性和女性MS的患病率均明顯增加，男性HUA患者M(jìn)S患病率為28.64%，女性為50.93%

。

山東沿海高尿酸與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果（注：女性2934例，年齡>20歲）高尿酸血癥的分型尿酸生成過(guò)多尿酸排泄減少外源性嘌呤內(nèi)源性嘌呤HUA分型根據(jù)Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成過(guò)多型：Cua/Ccr>

10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr<

5%（3）混合型：

Cua/Ccr：5%~10%Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA精選課件內(nèi)容

高尿酸血癥治療目標(biāo)及意義1山東沿海地區(qū)高尿酸血癥流行病學(xué)23降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)4

非布司他的特點(diǎn)及臨床研究55

總結(jié)9精選課件HUA的治療路徑高尿酸血癥痛風(fēng)治療路徑痛風(fēng)癥狀/體征CV危險(xiǎn)因素或CV及代謝性疾病SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)SUA<540μmol/L生活指導(dǎo)3-6個(gè)月生活指導(dǎo)+降尿酸治療每3個(gè)月檢測(cè)SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長(zhǎng)期控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L(痛風(fēng)者<300μmol/L)無(wú)效有無(wú)有無(wú)10精選課件降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo)56789有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病，開(kāi)始治療所有對(duì)象開(kāi)始治療初級(jí)治療目標(biāo)最終治療目標(biāo)單位：mg/dl有痛風(fēng)，開(kāi)始治療11精選課件隨尿酸水平增加，痛風(fēng)發(fā)病率明顯增加血尿酸是決定痛風(fēng)發(fā)病的主要因素。當(dāng)血尿酸≥6mg/dl，發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)明顯升高，血尿酸≥8mg/dL時(shí)，痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率迅速上升。血尿酸<420umol（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥540umol（9mg/dL）時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率12精選課件入選267例有過(guò)＞1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，調(diào)查其血尿酸水平和痛風(fēng)復(fù)發(fā)率的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸＜300μmol/L患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者復(fù)發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍。ArthritisRheum2004;51:321–5.

隨尿酸水平降低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率明顯降低13精選課件尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解將血尿酸長(zhǎng)期控制在＜6mg/dL的目標(biāo)下，痛風(fēng)石可以溶解?！澳蛩岢掷m(xù)達(dá)標(biāo)”是痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,200814精選課件HUA與慢性腎功能衰竭血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加：（1）男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)（2）女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566Q5組(392-480μmol/L)Q1-4組15精選課件HUA與急性腎功能衰竭2449例不同尿酸水平參試者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加74%（95%CI33–127%）。NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566Q5組(392-480μmol/L)Q1-4組16精選課件內(nèi)容高尿酸血癥治療目標(biāo)及意義1山東沿海地區(qū)高尿酸血癥流行病學(xué)23降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)4

非布司他的特點(diǎn)及臨床研究55

總結(jié)17精選課件降尿酸藥物抑制尿酸生成的藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤類：別嘌醇、羥基別嘌醇非嘌呤類：非布索坦促進(jìn)尿酸排泄的藥物促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬?。⒓永桑┬滦痛倌蛩崤判顾帲篣RAT1抑制劑促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸氧化酶降尿酸藥物種類18精選課件HUA的飲食治療

薈萃分析顯示，嚴(yán)格飲食治療大約可以使血尿酸降低70~90μmol/L。2.嚴(yán)格的飲食控制難以長(zhǎng)期堅(jiān)持。

1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103飲食治療是降尿酸的基礎(chǔ)治療，但難以使尿酸長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)。19精選課件

降尿酸藥物的選擇比較別嘌醇立加利仙作用機(jī)制抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成減少尿酸在腎小管重吸收，促進(jìn)尿酸在腎小管排泌價(jià)格低廉較高對(duì)腎臟的毒性較輕，可用于腎功能不全的患者有一定腎毒性；不適合尿路結(jié)石的患者國(guó)外使用情況首選的降尿酸藥歐美國(guó)家禁止使用皮膚不良反應(yīng)黃種人中出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，病死率高較少出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)使用情況“望而生畏”、“初生牛犢”、“無(wú)知而無(wú)畏”首選藥物20精選課件別嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的結(jié)構(gòu)，是黃嘌呤氧化酶（xanthine

oxidase）抑制劑于1966年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是過(guò)去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物相關(guān)研究獲得1988年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

別嘌呤醇21精選課件價(jià)格低廉，歷史長(zhǎng)從“源頭”控制尿酸可用于腎結(jié)石、腎功能不全的患者在西方，長(zhǎng)期作為首選藥物

別嘌醇的特殊地位22精選課件別嘌呤醇——作用機(jī)制結(jié)構(gòu)和嘌呤類似——非選擇性抑制酶活性→影響其他嘌呤及嘧啶代謝。→導(dǎo)致不良反應(yīng)較多，毒副作用比較大只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→需重復(fù)大劑量給藥維持較高的藥物水平→導(dǎo)致藥物蓄積,從而產(chǎn)生藥物毒性。別嘌呤醇SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):2399-2416起始劑量≤100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量≤50mg/d每周可遞增50～100mg，一日最大量≤600mg-Ccr<60ml/min，推薦劑量為50mg-100mg/d-Ccr<15ml/min，

禁用

用法23精選課件歐洲：劑量>100mg,<=300mg,60-72%仍有33％SUA>360umol/L61%有一次以上發(fā)作11%有三次以上發(fā)作32％有痛風(fēng)石60%有關(guān)節(jié)腫脹消化道不良反應(yīng)輕重不一的別嘌醇相關(guān)的藥疹別嘌醇—雙刃劍24精選課件輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型

別嘌醇引起的皮疹25精選課件重者重癥多形紅斑型（SJS）大皰性表皮壞死松解型

（TEN）剝脫性皮炎型別嘌醇引起的皮疹26精選課件

中國(guó)痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽(yáng)性率應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對(duì)中國(guó)北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽(yáng)性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國(guó)。HLA-B*5801

基因突變陽(yáng)性率中國(guó)漢族10.5%韓國(guó)12.6%歐洲1.6%日本1.2%27精選課件別嘌呤醇不良反應(yīng)信息通報(bào)2013年10月21號(hào)國(guó)家食品藥品管理局發(fā)布了第57期≤藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)≥，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問(wèn)題。2012年1月1日至12月31日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)檢測(cè)中心共收到別嘌呤醇不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告485例，超敏反應(yīng)病例報(bào)告140例（6‰）。28精選課件

1.苯溴馬隆是目前國(guó)內(nèi)最常用的降尿酸藥物。2.其代謝產(chǎn)物6-羥基苯溴馬隆有生物活性，半衰期為30小時(shí)，主要由腎臟排出體外。3.達(dá)標(biāo)率高、副作用少4.偶有胃腸道反應(yīng)，皮疹等，罕見(jiàn)肝功能損害。5.該藥可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合應(yīng)用。6.與華法林、阿司匹林、吡嗪酰胺間存在相互影響。

苯溴馬隆29精選課件

苯溴馬隆的特點(diǎn)作用機(jī)理促進(jìn)尿酸排泄起效時(shí)間

快，<4小時(shí)肝損害罕見(jiàn)干擾嘧啶代謝無(wú)常用劑量50-100mg服用方法

一天一次30精選課件1.治療前2周應(yīng)大量飲水（每日飲水量>1.5升）及堿化尿液，促進(jìn)尿酸排泄，預(yù)防尿路結(jié)石；2.

嚴(yán)重腎結(jié)石患者禁用3.血肌酐水平>356umol/L或內(nèi)生肌酐清除

率<20ml/min時(shí)禁用；4.腎積水、多囊腎、海綿腎等導(dǎo)致尿液排出障礙的疾病禁用；5.嘌呤代謝酶的異常、血液病或體重急劇

下降引起的尿酸大量產(chǎn)生或過(guò)度排泄時(shí)相對(duì)禁忌。苯溴馬隆應(yīng)用中注意事項(xiàng)苯溴馬隆作用部位31精選課件內(nèi)容高尿酸血癥治療目標(biāo)及意義1山東沿海地區(qū)高尿酸血癥流行病學(xué)23降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)4

非布司他的特點(diǎn)及臨床研究55

總結(jié)32精選課件

2004年初在日本申請(qǐng)上市

2008年10月歐洲EMEA

上市

2009年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市

2012ACR指南推薦高尿酸血癥治療一線用藥。非布司他

非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研發(fā)，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿酸血癥治療痛風(fēng)性腎病的首選藥物高尿酸血癥、痛風(fēng)患者藥物治療的一線用藥33精選課件歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機(jī)制，對(duì)于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來(lái)說(shuō)，劑量不需改變非布司他40mg對(duì)80mg和120mg均有長(zhǎng)效HamburgerM,etal.PostgradMed.2011Nov;123(6Suppl1):3-36.2011年EULAR指南建議：34精選課件美國(guó)指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.2012年

ACR指南建議：推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的一線降尿酸療法（ULT）藥物35精選課件PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脫羧酶-參與嘧啶代謝合成DNAXO：黃嘌呤氧化酶-產(chǎn)生尿酸

作用機(jī)制對(duì)黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制→不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝→不良反應(yīng)↓

非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤合成過(guò)程嘧啶合成過(guò)程次黃嘌呤黃嘌呤尿酸別嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶36精選課件同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全?！鷮?duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化

作用機(jī)制37精選課件藥代動(dòng)力學(xué)

吸收：生物利用度47%。食物不影響其降尿血酸效果

分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2％

半衰期

：5～8h

代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝

排泄：非布司他通過(guò)肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除。代謝后的非活性物質(zhì)49%通過(guò)腎臟排泄、45%經(jīng)過(guò)糞便排泄，屬于多途徑排泄38精選課件別嘌呤醇肝臟肝臟非布司他腎臟尿中排泄糞中排泄尿中排泄腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過(guò)腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動(dòng)產(chǎn)物，通過(guò)膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度腎功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量。非布司他39精選課件隨機(jī),雙盲，多中心研究題目類型方法結(jié)論出處II期臨床研究隨機(jī),雙盲，多中心研究153例尿酸值8.0mg/dL的痛風(fēng)患者，隨機(jī)分為非布司他組（40，80或120mg）及安慰劑組降血尿酸非布司他各劑量組VS安慰劑組，均有顯著性差異(P＜0.001)。非布司他強(qiáng)效、快速降低血尿酸。Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923FOCUS研究–II期臨床試驗(yàn)隨機(jī)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)116例痛風(fēng)患者，為期5年的開(kāi)放性研究，考察非布司他治療期間降低及維持尿酸水平＜6.0mg/dl情況非布司他80mg或120mg/d時(shí)，93%患者維持UA<6.0mg/dl；5年后痛風(fēng)不再發(fā)作；大部分患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)溶解。非布司他持久控制血尿酸、痛風(fēng)不再發(fā)作。Schumacheretal.2009FACT研究–III期臨床試驗(yàn)隨機(jī)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象：760例，其中156例有痛風(fēng)結(jié)節(jié)，血尿酸水平≥480umol/L。隨機(jī)分為3組：

別嘌呤醇300mg組；非布司他80mg組

；非布司他120mg組，隨訪52周非布司他比別嘌呤醇組，痛風(fēng)結(jié)節(jié)縮小更顯著SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194APEX研究

–III期臨床試驗(yàn)隨機(jī)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)8周，多中心臨床研究納入尿酸值≥8.0mg/dL的1067例痛風(fēng)患者，隨機(jī)分為5組：

安慰劑組：121例；

別嘌呤醇組：100~300mg，268例，非布司他80mg組：，262例，非布司他120mg組：269例非布司他240mg組：134例非布司他顯著降低血尿酸，優(yōu)于別嘌呤醇CONFIRMS–III期臨床試驗(yàn)隨機(jī),雙盲，多中心研究CONFIRMS試驗(yàn)在FACT、APEX基礎(chǔ)上，比較非布司他與別嘌呤醇的療效及安全性，尤其對(duì)輕、中度腎損害病人(Clcr30-89ml/min)的臨床療效及安全性。降尿酸功效：非布司他80mg>非布司他40mg>別嘌呤醇(300/200mg)對(duì)于輕度/中度腎功能不全的患者，非布司他與別嘌呤醇相比，非布司他強(qiáng)效安全。Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R6340精選課件非布司他-II期臨床試驗(yàn)Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.非布司他，一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑：——隨機(jī),雙盲，28天，多中心研究非布司他vs

安慰劑153例尿酸值≥8.0mg/dL的痛風(fēng)患者非布司他組（40，80或120mg）安慰劑組主要考察其治療痛風(fēng)的安全性和有效性41精選課件非布司他強(qiáng)效降低血尿酸非布司他各劑量組VS安慰劑組，均有顯著性差異(P＜0.001)每次隨訪時(shí)尿酸值＜6.0mg/dl的患者比例非布司他各劑量組Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.安慰劑組42精選課件FOCUS研究–II期臨床試驗(yàn)116例痛風(fēng)患者為期5年的開(kāi)放性研究考察非布司他治療期間維持尿酸水平＜6.0mg/dl情況FOCUS—FebuxostatOpenLabelofUrate-LoweringEfficacyandSafetySchumacheretal.200943精選課件非布司他持久控制血尿酸、痛風(fēng)不再發(fā)作非布司他80mg或120mg/d時(shí)，93%患者維持UA<6.0mg/dl5年后痛風(fēng)不再發(fā)作大部分患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)溶解Schumacheretal.200944精選課件FACT研究–III期臨床試驗(yàn)非布司他對(duì)痛風(fēng)石的影響——與別嘌呤醇對(duì)照SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194研究對(duì)象：760例，其中156例有痛風(fēng)石，血尿酸水平≥480umol/L隨機(jī)分為3組：-別嘌呤醇300mg組-非布司他80mg組-非布司他120mg組隨訪52周45精選課件非布司他比別嘌呤醇組痛風(fēng)石縮小更顯著別嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他120mg隨訪28周時(shí)28.629.549.5*隨訪52周時(shí)49.765.5*83.4**

痛風(fēng)石的縮小程度（%）SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194

注：*P<0.05，**P<0.0146精選課件APEX研究–III期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)非布司他的臨床療效。是歷史上規(guī)模最大的痛風(fēng)試驗(yàn)。SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194隨機(jī)，雙盲，28周，多中心臨床研究納入尿酸值≥8.0mg/dL的1067例痛風(fēng)患者隨機(jī)分為5組：-安慰劑組：121例-別嘌呤醇組：100~300mg，268例-非布司他80mg組：262例-非布司他120mg組：269例-非布司他240mg組：134例47精選課件非布司他顯著降低血尿酸，優(yōu)于別嘌呤醇SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194*P<0.05（和安慰劑相比）**P<0.05（和安慰劑、別嘌呤醇相比）非布司他顯著降低血尿酸，呈劑量相關(guān)SUA＜6.0mg/dlSUA＜6.0mg/dl48精選課件CO