內(nèi)毒素血癥的診斷與治療

內(nèi)毒素血癥的診斷與治療

內(nèi)毒素是革命蘭氏陰性細菌的培養(yǎng)基，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為脂肪醇。許多不同種屬的革蘭氏陰性細菌具有相同的脂多糖基本骨架,即含有親水性的多糖部分和一個疏水的類脂——類脂A。多糖部分由O抗原側(cè)鏈和核心多糖組成,類脂A的基本結(jié)構(gòu)為脂酰化的二磷酸β1,6-D-氨基葡萄糖雙糖,是脂多糖發(fā)揮生物活性必不可少的部分。由于革蘭氏陰性細菌廣泛分布在自然界中,又能在極惡劣和缺少營養(yǎng)的環(huán)境中生存,水、試劑和多種實驗材料常受到內(nèi)毒素的污染。內(nèi)毒素有如下特點:①口服毒性較小,入血則毒性很大。例如人口服150mg內(nèi)毒素?zé)o不良反應(yīng),而靜注0.1～0.5ng/kg即可引起發(fā)熱、頭痛、心嘔吐等臨床癥狀,兩者劑量相差百萬倍以上。②作用無特異性,反復(fù)作用機體可產(chǎn)生耐受。③耐高熱,一般消毒方法不能滅活,受污染后清除較困難。正常人循環(huán)血液中不能檢出內(nèi)毒素。凡在循環(huán)血液中檢出內(nèi)毒素便稱為內(nèi)毒素血癥。若在門靜脈血中檢出,稱為門脈性內(nèi)毒素血癥;若在門脈系統(tǒng)以外的循環(huán)血液中檢出,則稱為全身性內(nèi)毒素血癥。至今為止,發(fā)現(xiàn)幾乎所有嚴重的臨床病理過程都伴有全身性內(nèi)毒素血癥。創(chuàng)傷、燒傷、膽道梗阻、休克、成人呼吸窘迫綜合癥、多系統(tǒng)器官衰竭等都有內(nèi)毒素血癥的報道。由于檢測技術(shù)的進步,目前已能常規(guī)檢出>5ng/ml血漿的內(nèi)毒素,對內(nèi)毒素血癥的病例報告越來越多。某些疾病如肝臟疾病,全身性內(nèi)毒素血癥陽性率很高。Bigatelle等報道無敗血癥的39例肝硬化患者,36例外周血檢出內(nèi)毒素,健康對照組全部陰性。陽性病例中,肝性腦病者內(nèi)毒素含量高于無腦病者,深昏迷者高于淺昏迷者,死亡者高于恢復(fù)者,提示血中內(nèi)毒素含量有助于病情的診斷及預(yù)后的估計。Oettinger等對休克病例的也證實病情越重,內(nèi)毒素血癥也越嚴重,具有與細菌血培養(yǎng)同樣重要的價值,某些方面尚優(yōu)于后者?，F(xiàn)在已確認,休克發(fā)病學(xué)中的小腸因素就包含了內(nèi)毒素,外科領(lǐng)域把腸道稱為“外科應(yīng)激狀態(tài)下的中心器官”和創(chuàng)傷后多器官功能衰竭的“始動器”,也和腸源性內(nèi)毒素血癥有關(guān)。內(nèi)毒素的退出一、腸黏膜上皮細胞內(nèi)毒素檢測正常機體的腸道有大量革蘭氏陰性細菌生長,腸內(nèi)容物的內(nèi)毒素濃度很高。腸粘膜上皮細胞對內(nèi)毒素有較強的抵抗力,內(nèi)毒素不易透過腸粘膜屏障入血,即使少量內(nèi)毒素越過腸粘膜屏障進入門靜脈,也能隨之被肝臟有效解毒。腸上皮細胞微絨毛細胞終末網(wǎng)中的肌動蛋白纖維微絲是和細胞緊密聯(lián)接部的一種斑塊狀致密結(jié)構(gòu)相連的。這種斑塊狀致密結(jié)構(gòu)正是相鄰兩個上皮細胞緊密聯(lián)接體中封閉細胞間隙的相交點。腸粘膜上皮細胞可通過運動其細胞內(nèi)的支架系統(tǒng)來改變腸上皮細胞緊密聯(lián)接的組織結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)其通透性。據(jù)報道多種正常動物(包括兔、大鼠、狗等)的門靜脈血中有少量內(nèi)毒素存在,但這點在人身上未能證實。臨床報告在人門脈血中檢出內(nèi)毒素的所謂正常對照組,大多不能排除腸道本身或腸外疾病造成腸粘膜屏障功能下降。最近,Deventer等報告了對排除了腸道與肝臟疾病的21例檢測內(nèi)毒素的情況,體循環(huán)血全部陰性,門脈血19例陰性,2例陽性均為主動脈搭橋術(shù)后(即有鉗夾主動脈造成腸道缺血的經(jīng)過)。因此,尚不能證明正常情況下人門脈血中有內(nèi)毒素存在。缺氧、低灌流、炎癥、腸梗阻、潰瘍形成及肝膽疾病等可造成腸粘膜屏障功能損害(通透性增高),腸道的內(nèi)毒素可被大量吸收入血。透過腸粘腸被吸收的內(nèi)毒素,一是經(jīng)門靜脈進入肝臟被解毒,若肝臟解毒功能下降,則可越過肝臟進入體循環(huán);二是當(dāng)門脈高壓側(cè)支循環(huán)開放時,避開肝臟解毒而經(jīng)側(cè)支循環(huán)進入體循環(huán);三是經(jīng)腹腔淋巴系統(tǒng)由胸導(dǎo)管進入體循環(huán),近年來研究表明,這是較之進入門脈更為重要的造成內(nèi)毒素血癥的途徑。動物實驗發(fā)現(xiàn),阻斷門脈血流可使胸導(dǎo)管內(nèi)毒素的液度急劇上升,可達到高于門脈血400倍的水平,說明這是一條內(nèi)毒素入血的重要通道。二、革蘭氏陰性菌的毒副反應(yīng)敗血癥時細菌在血中大量繁殖,死亡解體的細菌可釋放內(nèi)毒素,造成內(nèi)毒素血癥。自以1892年RichardPfeiffer描述霍亂弧菌內(nèi)毒素以來,人們一直認為,作為細胞壁的結(jié)構(gòu)成份,內(nèi)毒素只能在菌體死亡自溶或用人工方法裂解后才能釋放出來。但近年來發(fā)現(xiàn),革蘭氏陰性細菌生長過程中能不斷向外釋放內(nèi)毒素,特別是在對數(shù)生長期,細菌外膜合成過度,過剩的外膜在菌體外表面形成許多皰疹樣結(jié)構(gòu),細菌以“出皰疹”的方式將內(nèi)毒素釋出。當(dāng)菌體分裂時,在斷裂產(chǎn)生橫隔的過程中可形成“大皰疹”,隨菌體分裂成兩個細菌時吐出。對敗血癥患者進行有效的抗菌治療,可造成血中細菌大量死亡崩解,進而釋放出大量內(nèi)毒素造成嚴重的內(nèi)毒素血癥。實驗表明,對大腸桿菌敗血癥動物使用慶大霉素,在血中活菌數(shù)量急劇減少的同時,血中內(nèi)毒素濃度急劇上升,可比原來水平增加10～2000倍。這就可以解釋為何在有效抗菌治療后,某些革蘭氏陰性菌敗血癥患者的病情反而惡化的原因。體內(nèi)局部感染病灶也可以同樣的原因成為內(nèi)毒素血癥的可能來源。三、內(nèi)毒素用血壓病因治療目的輸入污染了內(nèi)毒素的液體、藥物或血液等也可造成內(nèi)毒素血癥。病人的臨床反應(yīng)程度與輸入量有關(guān)。常見的如輸液熱原反應(yīng)就是由于輸入的液體污染了內(nèi)毒素。身體內(nèi)毒素的解毒機制一、對內(nèi)毒素的吸收肝臟是機體清除內(nèi)毒素的主要器官,不論來自門脈血或是體循環(huán)的內(nèi)毒素,大部份可經(jīng)肝臟解毒,其機制包括三個方面:1.枯否氏細胞的作用枯否氏細胞能將流經(jīng)肝竇血中的內(nèi)毒素吞噬處理。若用一種專門破壞肝枯否氏細胞的病毒FrogVirur3感染小鼠,枯否氏細胞大量被破壞,此時小鼠對內(nèi)毒素致死效應(yīng)的敏感性大大提高(對內(nèi)毒素的LD50可降低為正常小鼠的1/20。2,肝細胞攝取內(nèi)毒素實驗發(fā)現(xiàn),注入用放射性同位素標(biāo)記的內(nèi)毒素后,可在肝細胞內(nèi)和膽汁中檢出放射活性,推測肝細胞能在攝取內(nèi)毒素后,將其通過膽汁排入腸道。3.膽汁的作用完全性膽道梗阻的患者幾乎100%出現(xiàn)全身性內(nèi)毒素血癥。梗阻后若行外引流,內(nèi)毒素血癥改善不大,而形內(nèi)引流則內(nèi)毒素血癥發(fā)生率可降低至20%,推測其機制在于:①梗阻時膽汁酸和膽紅素在肝內(nèi)瘀積,可抑制枯否氏細胞的功能。②腸道缺少膽鹽,有利于革蘭氏陰性細菌異常生長,使內(nèi)毒素產(chǎn)生增多。③膽鹽可與腸道內(nèi)毒素形成一種難溶的絡(luò)合物,阻止其通過粘膜屏障,膽鹽缺少時,此作用減弱。體外實驗也證實,脫氧膽酸鹽可中和內(nèi)毒素的部分生物活性。二、抗菌活性物質(zhì)高密度脂蛋白(HDL)據(jù)認為HDL是循環(huán)中的內(nèi)毒素的載體,可將內(nèi)毒素運至清器官,與HDL結(jié)合的內(nèi)毒素,多種生物活性均受抑制。2.抗體的中和作用受革蘭氏陰性細菌感染的患者,血中有抗O側(cè)鏈和抗類脂A特異性抗體,當(dāng)同一血清型的內(nèi)毒素入血后,可被上述抗體中和。3.吞噬細胞的作用血中的吞噬細胞特別是中性粒細胞,可吞噬清除血中的內(nèi)毒素,并在此過程中