氟桂利嗪治療難治性癲癇的療效評(píng)價(jià)

氟桂利嗪治療難治性癲癇的療效評(píng)價(jià)

癲癇是一組由大腦缺勤引起的短期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙綜合征。這是由多種原因引起的慢性復(fù)發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。癲癇的發(fā)病率為24/10萬(wàn)~53/10萬(wàn),世界范圍內(nèi)有5000萬(wàn)人受癲癇困擾,我國(guó)目前約有癲癇患者600~700萬(wàn),每年新發(fā)病例約40萬(wàn)。一般認(rèn)為,經(jīng)過(guò)正規(guī)的一線抗癲癇藥物治療,約60%~80%的患者發(fā)作可得到控制,約60%的患者通過(guò)治療可完全緩解,但約有20%~30%的患者即使經(jīng)過(guò)多種抗癲癇藥物的正規(guī)治療,癲癇發(fā)作仍難以有效控制,繼續(xù)發(fā)展成難治性癲癇。由于該病長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和社會(huì)工作能力,對(duì)個(gè)人及社會(huì)均造成很大危害。然而難治性癲癇目前仍缺乏有效的治療方法。氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的作用機(jī)制目前認(rèn)為與下列因素有關(guān):①抑制Ca2+內(nèi)流,阻斷癲癇病灶處神經(jīng)元去極化時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載,防止癲癇病灶處神經(jīng)元的陣發(fā)性去極化改變、癇性放電和癲癇發(fā)作;②可減輕鈣超載引起的神經(jīng)元的變性壞死及癲癇發(fā)作時(shí)缺血缺氧及代謝產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)元的損傷,保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞;③擴(kuò)張腦血管,改善腦組織循環(huán),預(yù)防腦血管痙攣防治腦局部缺血缺氧;④拮抗多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體多藥耐藥蛋白(MDRP),提高腦內(nèi)抗癲癇藥物(AEDs)的濃度,恢復(fù)AEDs的敏感性。氟桂利嗪抗癲癇作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí),但臨床療效尚有爭(zhēng)議。Hoppu等研究表明,氟桂利嗪對(duì)兒童難治性癲癇作用有限;Chaisewikul等的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了7個(gè)交叉試驗(yàn)研究和1個(gè)平行試驗(yàn)研究,表明添加氟桂利嗪對(duì)難治性癲癇發(fā)作頻率有輕微作用,但試驗(yàn)退出率過(guò)高;而Pledger等和Starreveld等采用雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)其療效確切。為進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)氟桂利嗪治療難治性癲癇的療效,本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行全面評(píng)價(jià),以期為臨床治療難治性癲癇提供最佳決策依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含1.1.1研究類型1.1.2難治性部分性癲癇臨床試驗(yàn)納入的患者年齡、性別不限。經(jīng)臨床及腦電圖確診為癲癇,并符合難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn);排除伴有其他嚴(yán)重急慢性軀體疾病、精神病及進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者,肝、腎功不全者,妊娠或哺乳者。1.1.3干預(yù)措施氟桂利嗪vs.安慰劑或不治療,兩組均接受常規(guī)治療(按不同發(fā)作類型分別服用丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥等常規(guī)抗癲癇藥物)。1.2檢索范圍和方式以(氟桂利嗪OR西比靈OR西比林OR氟桂嗪)AND癲癇檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994~2010.9)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978~2010.9)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989~2010.9)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1997~2010.9)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978~2010.9);以(epilepsyORepilepsiesORauraORaurasORseizuresORseizure)AND(flunarizineORsibelium)檢索PubMed(1966~2010.9)、CochraneLibrary(2010年第9期)、EMbase(1974~2010.9)。所有檢索采用主題詞[MEDLINE(MeSH),EMBASE(EMTREE)]與自由詞相結(jié)合的方式,并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整。用GoogleScholar、MedicalMartix等搜索引擎查找相關(guān)文獻(xiàn),追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),如文章報(bào)道不詳或資料缺乏,通過(guò)郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。1.3文獻(xiàn)資料的提取2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,按照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合的試驗(yàn),并交叉核對(duì),如有分歧討論決定是否納入。缺乏的資料通過(guò)郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取資料主要包括:①一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源;②研究特征:研究對(duì)象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預(yù)措施;③結(jié)局測(cè)量指標(biāo):總有效率、EEG改善率、不良反應(yīng)。1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照J(rèn)adad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。1.5數(shù)據(jù)分析方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(RR),計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD),各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.05,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05,I2>50%),分析異質(zhì)性來(lái)源,對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。2結(jié)果2.1納入研究的情況初檢到相關(guān)文獻(xiàn)657篇文獻(xiàn),根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn),閱讀文題和摘要排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻(xiàn),初篩得到64篇文獻(xiàn),進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后最終納入8個(gè)研究[8,12,13,14,15,16,17,18],包括545例患者(圖1)。2.2一般情況下的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1、2。2.3綜合分析的結(jié)果2.3.1氟桂利嗪組治療難治性癲癇的臨床療效8個(gè)研究[8,12,13,14,15,16,17,18]均報(bào)道總有效率數(shù)據(jù),各研究間存在一定的臨床異質(zhì)性,分別以所納入的研究對(duì)象的年齡做亞組分析,采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析。其中6個(gè)研究[8,14,15,16,17,18]報(bào)道了氟桂利嗪添加治療成人難治性癲癇的有效率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.87),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:氟桂利嗪組治療難治性癲癇的有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.98,95%CI(1.88,4.73),P<0.00001];1個(gè)研究報(bào)道了氟桂利嗪添加治療小兒難治性癲癇的有效率,Meta分析結(jié)果顯示:氟桂利嗪組治療難治性癲癇的有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=33.75,95%CI(4.13,276.00),P=0.001];1個(gè)研究報(bào)道了氟桂利嗪治療青少年和成人(5~60歲)難治性癲癇的有效率,Meta分析結(jié)果顯示:氟桂利嗪組治療難治性癲癇的有效率高于對(duì)照組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=7.81,95%CI(2.65,23.06),P=0.001];8個(gè)研究[8,12,13,14,15,16,17,18]的Meta分析結(jié)果顯示:氟桂利嗪組治療難治性癲癇的有效率高于對(duì)照組[OR=4.09,95%CI(2.73,6.13),P<0.00001]。2.3.2氟桂利嗪組與對(duì)照組患者eeg改善的情況4個(gè)研究報(bào)道了治療前后EEG的改善情況,其中3個(gè)研究數(shù)據(jù)不完善,1個(gè)研究報(bào)道了治療前后試驗(yàn)組和對(duì)照組EEG改善的數(shù)據(jù),Meta分析結(jié)果顯示:治療前后EEG改善率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.53,95%CI(0.54,4.39),P=0.43](圖3)。3個(gè)研究報(bào)道158例氟桂利嗪組患者83例EEG改善,1個(gè)研究報(bào)道32例對(duì)照組患者9例EEG改善。1個(gè)研究報(bào)道治療前后氟桂利嗪組和對(duì)照組EEG總體均無(wú)明顯變化。2.3.3副作用不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、疲乏、頭暈、頭痛、體重增加,嗜睡、疲乏、頭暈、頭痛多發(fā)生于用藥初期,體重增加多在用藥1~2月后出現(xiàn)。2.3.3.氟桂利嗪對(duì)大鼠頭皮典型以南果梨酒為基礎(chǔ)的固定效應(yīng)模型分析3個(gè)研究報(bào)道了頭暈的發(fā)生情況,其中1個(gè)研究數(shù)據(jù)不全,另2個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.92),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:氟桂利嗪組頭暈的發(fā)生率高于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.30,95%CI(0.96,5.50),P=0.06](圖4)。2.3.3.2其他副作用3納入研究的基本特征和局限性本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的8個(gè)研究[8,12,13,14,15,16,17,18]均報(bào)道了氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的臨床療效,合并分析結(jié)果顯示兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,氟桂利嗪添加治療難治性癲癇總有效率高于對(duì)照組。亞組分析結(jié)果顯示氟桂利嗪添加治療成人和小兒難治性癲癇總有效率均高于對(duì)照組。8個(gè)研究[8,12,13,14,15,16,17,18]報(bào)道了不良反應(yīng),其中2個(gè)研究的Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者頭暈發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究報(bào)道氟桂利嗪添加治療不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、疲乏、頭暈、頭痛、體重增加,不良反應(yīng)除體重增加外主要出現(xiàn)在用藥早期,用藥一段時(shí)間或經(jīng)減小劑量、對(duì)癥處理后消失或自行緩解,無(wú)因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的報(bào)道。目前研究表明氟桂利嗪添加治療難治性癲癇療效優(yōu)于對(duì)照組,安全性較好。從納入研究可以看出,除1個(gè)研究質(zhì)量高外,其余研究的研究質(zhì)量和研究設(shè)計(jì)均存在諸多問(wèn)題。納入研究均描述采用了隨機(jī)分組,但只有1個(gè)研究描述了具體的隨機(jī)方法;4個(gè)研究未提及盲法;僅1個(gè)研究描述了分配隱藏的具體方案。由于這些研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上沒(méi)有詳細(xì)描述,可能存在選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚等,導(dǎo)致試驗(yàn)質(zhì)量存在一定的問(wèn)題。大部分研究樣本量小,對(duì)測(cè)量指標(biāo)EEG改善率及不良反應(yīng)的報(bào)道不完整,從而無(wú)法進(jìn)行有效的定量分析,各研究所納入患者的年齡、具體給藥劑量和用藥時(shí)間存在一定差異,從而使各研究存在一定的臨床異質(zhì)性,一定程度上影響了對(duì)氟桂利嗪添加治療療效及安全性的評(píng)價(jià)效度。因此今后的臨床研究應(yīng)注意采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法,報(bào)告失訪情況,以減少選擇性、實(shí)施性、測(cè)量性等各種偏倚;同時(shí)應(yīng)開(kāi)展大樣本、多中心、規(guī)范完整報(bào)道測(cè)量指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。所納入的1個(gè)研究為交叉RCT,只提取交叉前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。納入研究除1個(gè)研究為美國(guó)多中心RCT外,其余均是國(guó)內(nèi)單中心RCT,試驗(yàn)所納入人群代表性具有一定局限性。氟桂利嗪添加治療難治性癲癇還存在爭(zhēng)議。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面,現(xiàn)有多個(gè)關(guān)于氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的自身對(duì)照試驗(yàn)和交叉試驗(yàn),由于不符合本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入標(biāo)準(zhǔn)而排除。Pledger等研究認(rèn)為,氟桂利嗪藥代動(dòng)力學(xué)特殊,半衰期較長(zhǎng),且半衰期和藥物清除率存在高度的個(gè)體變異性采用自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠合理。而氟桂利嗪的用藥劑量和療效的關(guān)系也爭(zhēng)議頗多,有研究認(rèn)為增加氟桂利嗪劑量可增加其抗癲癇作用,但Pledger等和Treiman等進(jìn)行的濃度對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)氟桂利嗪的血藥濃度達(dá)到或超過(guò)120mg/L時(shí),副反應(yīng)顯著增多,氟桂利嗪的有效血藥濃度和可能產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)的血藥濃度較為接近。因此,以上關(guān)于氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和用藥劑量問(wèn)題尚待解決。綜上所述,目前報(bào)道氟桂利嗪添加治療難治性癲癇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究質(zhì)量參差不齊,對(duì)結(jié)論的可靠性有影響,部分研究的方法學(xué)質(zhì)量有待提高。在藥物安全性方面,缺乏具體完整的報(bào)道,在今后的研究中應(yīng)重視氟桂利嗪的安全性問(wèn)題,進(jìn)行更加詳細(xì)的觀察報(bào)告以及更加系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。鑒于以上結(jié)果,今后的研究應(yīng)盡量避免低水平重復(fù),開(kāi)展設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)格執(zhí)行的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)其療效,以期得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床?，F(xiàn)有臨床證據(jù)表明氟桂利嗪添加治療難治性癲癇具有較好的療效,且不良反應(yīng)小,安全性較好。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論是否采用盲法。1.1.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比①主要指標(biāo):總有效率(發(fā)作頻率減少50%及以上)。②次要指標(biāo):EEG改善率;不良反應(yīng)(嗜睡、疲乏、頭暈、頭痛、體重增加等)。納入文獻(xiàn)報(bào)道資料不完整,描述分析如下:4個(gè)納入研究報(bào)道135例氟桂利嗪組患者中有12例出現(xiàn)嗜睡,1個(gè)研究報(bào)道20例對(duì)照組患者中1例出現(xiàn)嗜睡;3個(gè)研究報(bào)道114例氟桂利嗪組患者中15例出現(xiàn)疲勞,1個(gè)研究報(bào)道47例對(duì)照組患者中8例出現(xiàn)疲勞;2個(gè)研究報(bào)道8