生物可吸收依維莫司洗脫支架課件

新型支架的展望王偉民教授北京大學(xué)人民醫(yī)院第五屆黃河國際心臟病會議

2009.7.18

包頭新型支架的展望王偉民教授第五屆黃河國際心臟病會議1理想的冠脈支架

適合絕大多數(shù)冠脈病變,置入容易支架長期效果好,再狹窄低支架的安全性好,血栓率低,無須長期依賴雙聯(lián)抗血小板藥物治療不影響將來其他方法的治療(CABG)理想的冠脈支架適合絕大多數(shù)冠脈病變,置入容易2從Firestorm到Crossfire當(dāng)研究證實DES把再狹窄率從BMS的20～30％降到10％以下時，大家都為DES時代得到來而歡呼，因為這意味著將大大降低TLR和MACE的發(fā)生，使廣大患者受益。ESC2006上兩位國外專家的薈萃分析引起了軒然大波，因為他們的研究結(jié)果顯示DES會增加死亡和心急梗死的發(fā)生！這場風(fēng)暴震驚了全世界，直接讓美國和歐洲的DES使用率在短時間內(nèi)降低了4～5％，更是引發(fā)了幾個月后在TCT2006上“Crossfire”的熱烈討論。從Firestorm到Crossfire當(dāng)研究證實D3Camenzind,wcc2006IncidenceofSeriousadverseevents(Death+MI)Allrandomizedstudiesuptolatestavailablefollow-upCamenzind,wcc2006Incidenceo4

2006ACC

BASKETLATETrial:6-18MoMACEN=743(ptswithearlyeventsexcluded)

2006ACCBASKETLATETrial:65DESSafety

9Prospective,Double-Blind,RandomizedTrialsFreedomFromAllCauseDeathDESSafety9Prospective,Doubl6DESSafety

9Prospective,Double-Blind,RandomizedTrialsFreedomFromDeathorMyocardialInfarctionDESSafety9Prospective,Doubl7DaemonJetal.Lancet2007;369:667-78

Bern/Rotterdam2CenterExperienceDaemonJetal.Lancet2007;38DESBMSWenaweserPetal.EurHeartJ2005;26:1180-7WenaweserPetal.ACC/i2,2006,2902-74VeryLateStentThrombosis>1YearDESBMSWenaweserPetal.EurH9RecentlyProposedStentThrombosisDefinitionsBSCTAXUSprotocols-Definiteandprobable(almostidenticaltoDublin)usedthroughouttheTaxusstudiesCypher

originallyjustuseddefinitethenaddedprobablenowseekstoaddpossibleUnansweredquestionsGiventhatpatientswithCADdieat1.5%/yearregardlessofstentthrombosis(equalrateinBMSandDES)doesinclusionof“possible”STjustobscureanydifferencesinLST??ARC:AcademicResearchConsortiumRecentlyProposedStentThromb10

DESPenetrationDESPenetration11FDA針對DES血栓問題的聲明FDA已批準(zhǔn)的適應(yīng)證：CYPHER：原發(fā)病變長度≤30mm，參照血管直徑介于2.5mm-3.5mmTAXUS支架：原發(fā)病變長度≤28mm，參照血管直徑介于2.5mm-3.75mmCypher和TAXUS支架對于有適應(yīng)證的病人的應(yīng)用仍是安全有效的，對于延長氯吡格雷和優(yōu)化抗血小板治療的方案還需要有更多的臨床證據(jù)來支持。

FDA針對DES血栓問題的聲明FDA已批準(zhǔn)的適應(yīng)證：12DES“非標(biāo)簽”適應(yīng)證使用:“真實世界”實踐醫(yī)學(xué)LonglesionsSmallvesselsDenovoLADlocationLongstentlengthMulti-vesselTreatmentAcuteMIIn-stentRestenosisDiabetesFemalegenderBifurcationsRCA<15-20mmlesionSinglelesiontreatmentTheRealWorldDESTrialsAdvancedatherosclerosis00.20.40.60.8100.20.40.60.81PatientRiskLesionRisk>70%“offlabel”useDES“非標(biāo)簽”適應(yīng)證使用:“真實世界”實踐醫(yī)學(xué)Long13病變因素

長病變

小血管多支血管病變

急性心肌梗死

糖尿病分叉病變技術(shù)因素

膨脹不全

貼壁不良Crush技術(shù)

重疊支架

患者因素

中斷抗血小板治療

氯吡咯雷生物利用度

支架因素

結(jié)構(gòu)、材料

聚合物

抗栓物質(zhì)藥物DES最為關(guān)注的問題支架血栓

支架血栓:一個多因素問題支架血栓病變因素技術(shù)因素患者因素14研究者一直尋找更理想、安全的支架，在抑制平滑肌增殖、減少再狹窄的同時，加速內(nèi)皮化進(jìn)程，如：

可吸收的聚合物載體完全不用載體完全可吸收支架使用內(nèi)皮祖細(xì)胞改良技術(shù)捕獲支架對藥物涂層的改良……研究者一直尋找更理想、安全的支架，在抑制平15支架平臺S-stent藥物Sirolimus聚合物單面涂層生物可降解聚乳酸Excel支架Excel生物可降解涂層雷帕霉素藥物洗脫支架6個月內(nèi)完全降解IllustrationcourtesyBiosensorsAbluminal-onlycoating支架平臺藥物聚合物Excel支架Excel生物可降解涂16聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸收聚合物PLA從上世紀(jì)60年代開始廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域是一種具有良好生物相容性和可降解性的聚合物在生物體內(nèi)經(jīng)過酶解，最終分解成水和二氧化碳聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸17

可降解聚合物涂層技術(shù)

100%的藥物釋放和聚合物降解無慢性炎癥影響，內(nèi)皮愈合理想術(shù)后藥物治療時間6個月,減少病人費(fèi)用減少了支架晚期血栓發(fā)生6個月后可降解聚合物涂層技術(shù)100%的藥物釋放和聚合18單面涂層技術(shù)有效降低再狹窄避免支架表面內(nèi)皮化延遲的發(fā)生有效預(yù)防支架晚期血栓的發(fā)生單面涂層技術(shù)有效降低再狹窄19病人入選(2006.6-2006.11)共入選2077pts90ptsexcludedforhybridstenting臨床隨訪30days6months12months造影隨訪6-12months6-month雙聯(lián)抗血小板治療

主要心臟不良事件(Cardiacdeath,MI,TLR)晚期管腔丟失再狹窄血栓事件CREATE研究計劃在隨訪3年，在完成1年隨訪后，每半年評估一次韓雅玲等病人入選共入選2077pts90ptsexclude20臨床隨訪結(jié)果(%)2年臨床隨訪率:98.4%1.20.90.30.81.81.71.10.41.62.71.91.10.41.93.12.41.40.523.500.511.522.533.54DeathCVdeathNon-fatalMITLRMACE

6-month(n=2068)12-month(n=2063)18-month(n=2062)24-month(n=2043)臨床隨訪結(jié)果(%)2年臨床隨訪率:98.4%1.20.9021MACE-Free生存率MACE-Free生存率22P=0.001P=0.021MACE誘發(fā)因子MACE(%)P=0.001P=0.021MACE誘發(fā)因子MAC23MACE-Free生存率Off-labelvsOn-labelp=NSMACE-Free生存率Off-labelvsOn-la24支架血栓ARC明確ARC很可能ARC可能總計急性(≤24h)1102(0.10%)亞急性(24h~30d)4408(0.38%)晚期(30d~1yr)2057(0.34%)極晚期(>1yr)2147(0.34%)總計9(0.44%)6(0.29%)9(0.44%)24(1.17%)支架血栓2年隨訪結(jié)果支架血栓ARC明確ARC很可能ARC可能總計急性(≤256個月后停用雙聯(lián)抗血小板治療對MACE-free生存率的影響6個月后停用雙聯(lián)抗血小板治療26結(jié)論當(dāng)前的數(shù)據(jù)提示，在“真實世界”中使用EXCEL生物可降解聚合物涂層的雷帕霉素藥物西洗脫支架具有高度的安全性24個月臨床隨訪結(jié)果表明EXCEL支架具有持續(xù)的有效性支架植入后6個月后停用雙聯(lián)抗血小板治療看來是很安全的結(jié)論當(dāng)前的數(shù)據(jù)提示，在“真實世界”中使用EXCEL生物27NEVO西羅莫司洗脫支架NEVO西羅莫司洗脫支架28NEVO西羅莫司洗脫支架新的支架平臺優(yōu)化的輸送系統(tǒng)生物可降解聚合物西羅莫司NEVO西羅莫司洗脫支架新的支架平臺29相對的聚合物暴露減少了聚合物和組織的接觸面積相對的聚合物暴露減少了聚合物和組織的接觸面積30NEVO支架在體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)西羅莫司釋放（%）置入時間（天）NEVO支架藥物釋放動力學(xué)與CYPHER支架相似NEVO支架在體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)西羅莫司釋放（%）置入時間（31NEVORES-I研究單支冠狀動脈病變參考血管直徑2.5-3.5mm，病變長度≤28mm394例受試者，1：1隨機(jī)分組NEVO西羅莫司洗脫支架TAXUS紫杉醇洗脫支架主要終點(diǎn)：6個月的支架內(nèi)晚期管腔丟失亞組分析：IVUS亞組（每組50例）雙重抗血小板治療≥6個月30天6月1年2年3年4年5年臨床/MACE造影/IVUSEurPCR2009NEVORES-I研究單支冠狀動脈病變394例受試者，132NEVORES-I試驗設(shè)計目的：比較NEVO支架與TAXUS支架6個月支架內(nèi)晚期管腔丟失的非劣性效應(yīng)主要入選標(biāo)準(zhǔn)：單支冠狀動脈病變病變長度≤28mm參考血管直徑2.5-3.5mm主要排除標(biāo)準(zhǔn)：AMI

閉塞病變無保護(hù)左主干病變NEVORES-I試驗設(shè)計目的：比較NEVO支架與TAXU33NEVORES-I：終點(diǎn)主要終點(diǎn)：6個月的支架內(nèi)晚期管腔丟失次級終點(diǎn)：支架內(nèi)/支架段內(nèi)再狹窄、直徑狹窄率和最小管腔直徑器械、病變和手術(shù)操作成功支架血栓（ARC和試驗方案的定義，隨訪至5年）TLF、TVF、MACE（隨訪至5年）支架貼壁不良和管腔閉塞率（IVUS）基線、30天、6個月、1年的生活質(zhì)量亞組分析：糖尿病患者NEVORES-I：終點(diǎn)主要終點(diǎn)：6個月的支架內(nèi)晚期管腔34患者基線特征患者基線特征35病變基線特征病變基線特征36病變、器械和操作成功率病變、器械和操作成功率37主要終點(diǎn)：6個月的晚期管腔丟失主要終點(diǎn)：6個月的晚期管腔丟失386個月的造影再狹窄率6個月的造影再狹窄率396個月的MACE6個月的MACE406個月內(nèi)的支架內(nèi)血栓兩組均無早期（30天）支架內(nèi)血栓的報道TAXUS支架有2例晚期支架內(nèi)血栓180天發(fā)生ARC可能的支架內(nèi)血栓101天發(fā)生ARC可能的支架內(nèi)血栓NEVO組6個月內(nèi)無支架內(nèi)血栓發(fā)生6個月內(nèi)的支架內(nèi)血栓兩組均無早期（30天）支架內(nèi)血栓的報道N41雙重抗血小板治療的依從性雙重抗血小板治療的依從性42糖尿病亞組分析

6個月的支架內(nèi)晚期管腔丟失糖尿病亞組分析

6個月的支架內(nèi)晚期管腔丟失43NEVO支架抗血栓策略抗栓藥物洗脫如：凝血酶抑制劑Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑其他抗栓藥物NEVO支架抗血栓策略抗栓藥物洗脫44NEVORES-I：結(jié)論6個月的支架內(nèi)晚期管腔丟失NEVO支架組明顯優(yōu)于TAXUS支架組（0.13±0.31與0.36±0.46，P＜0.001）在糖尿病和非糖尿病患者中均有這種優(yōu)勢NEVO組無支架內(nèi)血栓發(fā)生，TAXUS組有2例支架內(nèi)血栓發(fā)生（均服用雙重抗血小板治療）死亡、心梗、TLR等臨床終點(diǎn)差異無顯著性本研究的臨床長期隨訪仍在進(jìn)行中NEVORES-I：結(jié)論6個月的支架內(nèi)晚期管腔丟失N45可降解的DES

BVS依維莫司洗脫支架BVS

生物可吸收支架平臺MLVISION?

BalloonSDS生物可吸收聚合物依維莫司可降解的DES

BVS依維莫司洗脫支架BVS

生物可吸收46DES藥物釋放曲線BVSStentshaveasimilarreleaserateasXIENCE?VCAUTION:XIENCE?Visaninvestigationaldevice.LimitedbyFederal(U.S.)lawtoinvestigationaluseonly.Source: MedtronicVascularDataPresentation,TCTMD;TAXUSIVSRPresentation,TCTMD;CypherPresentation,TCTMD;DataonfileatAbbottVascular.Percentage020406080100Time(day)0306090205080104070110100120CYPHER?TAXUS

?Endeavor?XIENCE?V&BVSCumulativeDosesDES藥物釋放曲線BVSStentshaveasim47聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸收聚合物PLA從上世紀(jì)60年代開始廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域是一種具有良好生物相容性和可降解性的聚合物在生物體內(nèi)經(jīng)過酶解，最終分解成水和二氧化碳聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸48ABSORB試驗是第一個關(guān)于生物可吸收依維莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性研究ABSORB試驗是第一個關(guān)于生物可吸收依維莫司藥物洗脫支架的49QCA/IVUS患者入選30

例患者26

例患者n=4例排除

3例接受非BVS支架 1例支架治療失敗6月

QCA

隨訪24例患者n=2例IVUS未分析6月IVUS隨訪2008TCT公布了2年的IVUS、IVUS-VH、OCT等的隨訪結(jié)果QCA/IVUS患者入選30例患者26例患者n=450Poly-L-Lactide(PLLA)依維莫司洗脫支架MassLossLacticAcidPLAKrebsCycleMassTransportMolecularWeightH2OHydrolysisCO2+H2OMSCT

生物可吸收依維莫司洗脫支架

(BVS)IVUSIVUS-VHPalpographyOCTMSCT

QCACorelab:CardialysisB.V.Poly-L-Lactide(PLLA)MassLo512年臨床結(jié)果

Hierarchical6個月30例患者12個月29例患者**18個月29例患者**2年28例患者**缺血導(dǎo)致的

MACE(%)3.3%(1)*3.4%(1)*3.4%(1)*3.6%(1)*心源性死亡

(%)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)MI(%)3.3%(1)*3.4%(1)*3.4%(1)*3.6%(1)*Q-WaveMI0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)NonQ-WaveMI3.3%(1)*3.4%(1)*3.4%(1)*3.6%(1)*缺血導(dǎo)致

TLR(%)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)經(jīng)PCI0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)經(jīng)CABG0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)6個月到兩年之間沒有新的MACE發(fā)生**Onepatientmissedthe9,12,18monthand2yearvisits.Onepatientdiedfromanon-cardiaccause706dayspost-procedure*Samepatient–thispatientalsounderwentaTLR,notqualifiedasID-TLR(DS=42%)到兩年隨訪沒有支架內(nèi)血栓發(fā)生2年臨床結(jié)果Hierarchical6個月12個月1522年IVUS結(jié)果Post-PCI6-monthF/U2-yearFU%Diff(post-PCIto6M)p-valuen=25n=25n=18Vessel(EEM)area(mm2)13.49*13.7912.68+0.300.98Lumenarea(mm2)6.045.195.46-16.78<0.001Plaquearea(mm2)7.44*8.607.22+16.78<0.001MinimalLumenarea(mm2)5.093.924.35-24.28<0.001*n=24P-valuesperWilcoxon’ssignedranktest%Diffbasedonpairedvalues2年IVUS結(jié)果Post-PCI6-monthF/U2-y53Post-PCI6-MoF/U2-yearFUp-value(post-6M)n=20n=20n=20鈣化(%)30.722.324.60.003纖維(%)38.248.745.70.003纖維脂質(zhì)

(%)4.36.45.50.08脂質(zhì)核

(%)26.722.624.20.06IVUS-VH結(jié)果生物可吸收依維莫司洗脫支架(BVS)Post-PCI6-MoF/U2-yearFUp-val54Post-PCI6-MoF/U2-yearFUp-value(6M-2Y)n=20n=20n=20鈣化(%)30.722.324.60.62纖維(%)38.248.745.70.43纖