諾氟沙星合成工藝綜述

諾氟沙星合成工藝綜述摘要：諾氟沙星又稱氟哌酸，是廣譜抗菌類藥物，其合成路線有數(shù)十種之多，本文總結(jié)出了八條經(jīng)典路線并根據(jù)最后一步反應(yīng)將其進(jìn)行分類，共分成三類，包括羧基化類，哌嗪化類，成環(huán)類等。并在此基礎(chǔ)上，對(duì)最常用的一個(gè)合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，最終發(fā)現(xiàn)在諾氟沙星的合成中仍有乙基化等問(wèn)題沒(méi)有很好的解決，因此，對(duì)該工藝的改進(jìn)任重而道遠(yuǎn)。關(guān)鍵詞：諾氟沙星，合成工藝，改進(jìn)概述諾氟沙星（norfloxacin）又稱氟哌酸，第三代喹諾酮類抗菌藥物。具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性和副作用小等特點(diǎn)，尤其對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)殺菌作用。而且口服吸收快，已被廣泛用于咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎及尿道炎等的治療。其結(jié)構(gòu)式如圖所示?！竈^^^^\^0如I N NHN ’ CH2CH3在國(guó)際市場(chǎng)上，喹諾酮類藥物占抗感染藥物市場(chǎng)份額的15%左右，并以驚人的速度遞增。其銷售額已從1985年的1.04億美元上升到2000年的70億美元，其世界市場(chǎng)占有率可達(dá)18%左右。目前國(guó)際市場(chǎng)上已上市喹諾酮類新藥有20多個(gè)品種。其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟哌酸、依諾沙星是目前世界上用量最大和應(yīng)用最廣泛的品種。其中環(huán)丙沙星占首位。預(yù)計(jì)該藥仍是今后10年內(nèi)的暢銷藥物。銷售額將達(dá)15億美元以上。目前還有進(jìn)入1臨床I、II、m期驗(yàn)證的60-70個(gè)品種。市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景十分誘人。喹諾酮類藥物已在國(guó)際化療會(huì)上一致公認(rèn)為當(dāng)今世界上最有發(fā)展前途，最令人矚目的一類新型抗感染藥物。經(jīng)典合成工藝1978年日本杏林公司Koga.H等人首先發(fā)表了諾氟沙星的合成方法，此后，又有大量關(guān)于該藥的合成、藥理和臨床的報(bào)道。其合成發(fā)展至今，共有不下數(shù)十種合成工藝，但是有八條經(jīng)典的諾氟沙星合成工藝，其余均為這八條優(yōu)化衍生而來(lái)，按其反應(yīng)的最后兩步中的關(guān)鍵步驟，可以將這八條路線分為三類：（1）羧基化類；（2）哌嗪化類；（3）成環(huán)類。2.1羧基化類該類最后一步反應(yīng)是生成諾氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化，下面按起始原料分別說(shuō)明。2.1.1以3-氯-4-氟苯胺為原料

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ch2ch32.1.2以7-乙磺?；人狨樵螲NCOCH3NaCCl- ?saNch2ch3F?Ml：：O2SEt Nch2ch3CO2EtCH3CN NHN2.1.3以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯為原料COOHNch2ch3HNCOEtCOOHHN2.1.4以2-氟-5-硝基苯胺為原料2.2哌嗪化類該反應(yīng)的最后一步是在苯環(huán)上發(fā)生取代反應(yīng)，哌嗪取代氯原子使苯環(huán)哌嗪化，下面按起始原料分別加以說(shuō)明。2.2.1以a-（2,4-二氯-5-氟苯甲酰）乙酸乙酯為原料K2COK2CO3QMF2.2.2以3-氯-4-氟苯胺為原料EtOCH=C(CO2Egnh2Cl.,.”EtO2C'、LCOEtOCH=C(CO2Egnh2Cl.,.”EtO2C'、LCO2EtNHh2nClClHNNCHCN曰PPAH2h2nClClHNNCHCN曰PPAH2SO4COOHHNNch2ch32.3成環(huán)類該類反應(yīng)的倒數(shù)第二步是環(huán)合，為關(guān)鍵步驟，但該反應(yīng)只有一種，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯為原料，最后經(jīng)PPA環(huán)合而成。EtNHCH=CHCNF丫丫"nh(ch2ch2oh)2EtNHCH=CHCNF丫丫"nh(ch2ch2oh)2酷工藝改進(jìn)及其評(píng)價(jià)雖然目前合成諾氟沙星的工藝有很多種，但是最常用的還是2.2.2中提到的以3-氟-4-氯苯胺為原料合成諾氟沙星的工藝，其收率大致為30%?40%，而且通過(guò)這條路線改進(jìn)出來(lái)的工藝也得到了廣泛的應(yīng)用。但是，目前這條路線仍有一下幾方面問(wèn)題：（1）環(huán)合時(shí)副產(chǎn)物較多；（2）乙基化時(shí)漠乙烷較貴，且有氧烷化產(chǎn)物生成；（3）與哌嗪縮合時(shí)會(huì)產(chǎn)生氯哌酸，影響質(zhì)量與收率。

因此，針對(duì)以上幾方面問(wèn)題，為了提高收率，縮減成本，可有如下幾種改進(jìn)方法：（1）環(huán)合時(shí)采用新的導(dǎo)熱劑；（2）乙基化時(shí)控制好摩爾比，加料速度及反應(yīng)溫度；（3）與哌嗪縮合時(shí)采用含硼化合物作催化劑，提高選擇性，加快反應(yīng)速率。對(duì)于乙基化反應(yīng)，就目前的生產(chǎn)工藝來(lái)說(shuō)，副產(chǎn)物很多，而且收率不太理想，所以如何選擇更合適的工藝條件，將副產(chǎn)物的生成量降到最低程度，仍值得探索。而環(huán)合反應(yīng)和哌嗪化反應(yīng)的優(yōu)化均較為成熟。3.1環(huán)合反應(yīng)的優(yōu)化據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，將羥基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯與氟氯苯胺反應(yīng)也制得中間體3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯。cooc2h5 cooc2h5I 代替H C 了 HO HC^Co cooc2h5 cooc2h5采用該合成方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時(shí)間短，原料易得，操作簡(jiǎn)便；但副反應(yīng)較多，收率仍不夠理想，為51.17%。3.2哌嗪化反應(yīng)的優(yōu)化哌嗪化反應(yīng)屬于Sn1反應(yīng)，所以提高溶劑的極性有利于取代反應(yīng)的發(fā)生。但由于親核取代時(shí)7-氯和6-氟相競(jìng)爭(zhēng)，在一般條件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物。基于芳環(huán)上基團(tuán)對(duì)親核試劑的敏感性是F>Cl，因此有文獻(xiàn)報(bào)道可以將7-位氯改為氟，即用1-乙基-6,7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹琳-3-羧酸與無(wú)水哌嗪反應(yīng)，該步收率為82.3%。nh2EtOCH=C(CO2Et)2n100%nh2EtOCH=C(CO2Et)2n100%Et(C6H5)2O89.3%K2CO3，DMF-EtI,89%ch2ch3NaOHHOAcK2CO3，DMF-EtI,89%ch2ch3NaOHHOAc再哌嗪化，因4-羧基氧原子的P電子向CooC2H5ch2ch3(CH3CO)2O卜H3BO3HqCOCOoCoCh3Bch2ch3而目前生產(chǎn)上多采用酯與硼化物制成螯合物，硼原子空軌道上轉(zhuǎn)移，使它的負(fù)電效應(yīng)增大，從而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反應(yīng)的化學(xué)區(qū)域?qū)Ｒ恍??？傊?，在中間體1-乙基-6-氟-7-氯-1,4-二氫-4-氧代喹琳-3-羧酸酯生成后制成硼螯合物，設(shè)備均不需作任何改造，即可用于生產(chǎn)，而收率卻得到很大的提高（10%左右）；硼螯合物雖然增加了硼酸和乙酎的消耗，但成本相對(duì)較小，而同時(shí)卻使生成的中間體更易于粉碎，節(jié)省了一定的人力，物力，更適合于大生產(chǎn)?？偨Y(jié)諾氟沙星是一類廣譜抗生素的經(jīng)典藥物，其銷售破億。對(duì)于諾氟沙星的合成有不下數(shù)十種路線，但總歸是由以上提出的八條經(jīng)典路線衍生而來(lái)，但是仍有一些問(wèn)題有待解決，如乙基化反應(yīng)最優(yōu)條件的確定等。因此，對(duì)于諾氟沙星合成工藝的優(yōu)化仍需得到人們的關(guān)注。參考文獻(xiàn)慈天元，《諾氟沙星合成工藝的綜述》，青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2009；41(3)：219-223龔平，《氟哌酸合成工藝綜述》，中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2008；10(3)：428-430張長(zhǎng)利，《諾氟沙星合成路線圖解》，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990；21(12)：557-558紀(jì)軟豪，《諾氟沙星合成工藝概述》，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1992；23(3)：138-140王希，《氟哌酸合成工藝改進(jìn)》，江蘇藥學(xué)與臨床研究，1996；4(1)：46-48胡國(guó)強(qiáng)，董秀麗，《諾氟沙星合成方法的改進(jìn)》，化學(xué)試劑，2007；29