醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作mtDNA的結(jié)構(gòu)特征線粒體是動(dòng)物細(xì)胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的細(xì)胞器。其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德?tīng)栠z傳方式，又稱(chēng)核外遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體基因組特點(diǎn)線粒體基因組全長(zhǎng)16569bp；不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，根據(jù)其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在CsCl中密度的不同分為重鏈和輕鏈；重鏈（H鏈）富含鳥(niǎo)嘌呤，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體基因組構(gòu)成mtDNA分為編碼區(qū)與非編碼區(qū)編碼區(qū)各基因之間排列極為緊湊，部分區(qū)域出現(xiàn)重疊，無(wú)內(nèi)含子，缺少終止密碼子，僅以U或UA結(jié)尾。非編碼區(qū)（Dloop），1122bp，H鏈復(fù)制起始點(diǎn)，H鏈和L鏈的啟動(dòng)子，保守序列。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作編碼區(qū)為保守序列，包括37個(gè)基因：2個(gè)基因編碼線粒體核糖體的rRNA（16S、2S）22個(gè)基因編碼線粒體中的tRNA13個(gè)基因編碼與線粒體氧化磷酸（OXPHOS）有關(guān)的蛋白質(zhì)。

mtDNA結(jié)構(gòu)16569bpComplexⅠComplexⅢComplexⅣATPase8/6rRNAtRNA醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體基因組遺傳半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103ATPas學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體的復(fù)制線粒體DNA的復(fù)制：

D－環(huán)復(fù)制、

θ復(fù)制、滾環(huán)復(fù)制等線粒體的復(fù)制分裂、芽生等醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體基因的突變點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少mtDNA突變的修復(fù)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少mtDNA突變的修復(fù)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作mtDNA點(diǎn)突變2/3發(fā)生于編碼tRNA、rRNA的基因1/3點(diǎn)突變發(fā)生于編碼mRNA的基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少mtDNA突變的修復(fù)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作缺失、重復(fù)大片段的缺失往往涉及多個(gè)基因，可導(dǎo)致線粒體OXPHOS功能下降，產(chǎn)生的ATP減少，從而影響組織器官的功能。常見(jiàn)缺失

8483～134598637～160734389～14812醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少

AD或AR遺傳，與nDNA有關(guān)。mtDNA突變的修復(fù)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少mtDNA突變的修復(fù)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作mtDNA突變率比nDNA高10～20倍，其原因：基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱(chēng)缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體疾病的遺傳

一、母系遺傳（maternalinheritance）母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作二、多質(zhì)性

人體不同類(lèi)型的細(xì)胞含線粒體數(shù)目不同，通常有成百上千個(gè)，而每個(gè)線粒體中有2～10個(gè)mtDNA分子，由于線粒體的大量中性突變，因此，絕大多數(shù)細(xì)胞中有多種mtDNA拷貝，其拷貝數(shù)存在器官組織的差異性。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作三、異質(zhì)性

同質(zhì)性（homoplasmy）:同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的。異質(zhì)性（heteroplasmy）:同時(shí)存在野生型和突變型mtDNA。同一個(gè)體不同組織、同一組織不同細(xì)胞、同一細(xì)胞甚至同一線粒體內(nèi)有不同的mtDNA拷貝；同一個(gè)體在不同的發(fā)育時(shí)期產(chǎn)生不同的mtDNA。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作四、閾值效應(yīng)

突變型mtDNA的表達(dá)受細(xì)胞中線粒體的異質(zhì)性水平以及組織器官維持正常功能所需的最低能量影響，可產(chǎn)生不同的外顯率和表現(xiàn)度。閾值:能引起特定組織器官功能障礙的mtDNA的最少數(shù)量。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作五、不均等的有絲分裂分離

細(xì)胞分裂時(shí)，突變型和野生型mtDNA發(fā)生分離，隨機(jī)地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞擁有不同比例的突變型mtDNA分子。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體基因突變與線粒體基因病對(duì)mtDNA分子病理學(xué)的研究證實(shí)mtDNA突變?cè)谠S多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時(shí)發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。線粒體突變所表現(xiàn)出的一些臨床特征包括：肌病、心肌病、癡呆、突發(fā)性肌陣攣、耳聾、失明、貧血、糖尿病和大腦供血異常（休克）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)Leber遺傳性視神經(jīng)病——一種罕見(jiàn)的眼部線粒體疾病，是被證實(shí)的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性患者將此病傳給后代。首先報(bào)道本病的LeberT醫(yī)生醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)典型的LHON首發(fā)癥狀為視物模糊，接著在幾個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)無(wú)痛性、完全或接近完全的失明?？砂橛猩窠?jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等?；颊叨嘣?8～20歲發(fā)病，男性較多見(jiàn)。誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作11778G→AmtDNA結(jié)構(gòu)16569bpLeber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)三種突變類(lèi)型常見(jiàn)MTND1﹡LHON3460AMTND4﹡LHON11778AMTND6﹡LHON14484C純質(zhì)性常見(jiàn)雜質(zhì)性LHON家族中閾值水平≥70%醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作線粒體堿基替換疾病的命名包括三部分內(nèi)容：如MTND4﹡LHON11778A線粒體基因突變NADH-CoQ氧化還原酶4(ND4)描述臨床特征的疾病字母縮略詞突變位點(diǎn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作一個(gè)LHON的典型系譜醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作MERRF綜合征MERRF綜合征又稱(chēng)肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病，一種罕見(jiàn)的雜質(zhì)性母系遺傳病，具有多系統(tǒng)紊亂的癥狀：RRF（碎紅纖維）：肌肉細(xì)胞中含有大量異常的線粒體堆積物，可被特殊染料染成紅色陣攣性癲癇的短暫發(fā)作共濟(jì)失調(diào)肌病輕度癡呆耳聾脊髓神經(jīng)退化等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作mtDNA結(jié)構(gòu)16569bpMERRF綜合征8344bpMTTK*MERRF8344G神經(jīng)和肌肉細(xì)胞中90%的線粒體存在MTTK*MERRF8344G突變就會(huì)出現(xiàn)典型的MERRF癥狀A(yù)→G80％～90%患者mtDNA的tRNALys基因的第8344位存在A→G突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作KSS綜合征KSS綜合征又稱(chēng)慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性心肌電傳導(dǎo)異常共濟(jì)失調(diào)耳聾癡呆糖尿病大多數(shù)病例為散發(fā)，發(fā)病年齡低于20歲，常于確認(rèn)后幾年內(nèi)死亡醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課線粒體遺傳工作KSS綜合征KSS的病情輕重依賴(lài)于雜質(zhì)性的程度及突變線粒體的組織分布:

肌細(xì)胞中有缺失的線粒體基因組大于85%時(shí)，可發(fā)生所有KSS的臨床特征雜質(zhì)性較低時(shí)，進(jìn)行性外肌麻痹是主要癥