大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理-鎮(zhèn)靜催眠藥

大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥中樞神經(jīng)內(nèi)的遞質(zhì)

1Ach:功能與運動、學(xué)習(xí)記憶、警覺及內(nèi)臟活動有關(guān)。分布廣泛：運動神經(jīng)、腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、紋狀體、邊緣系統(tǒng)、大腦皮層。主要是M、N受體2NA：分布在下丘腦、第四腦室極后區(qū)及邊緣系統(tǒng)、海馬等。藍斑核、延髓及中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中NA神經(jīng)元較多。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥3DA集中在紋狀體、黑質(zhì)和蒼白球DA通路：黑質(zhì)——紋狀體、中腦——邊緣、中腦皮質(zhì)、結(jié)節(jié)——漏斗45-HT中縫核、神經(jīng)纖維分布廣泛，可投射到紋狀體、丘腦、下丘腦，前腦和大腦皮質(zhì)。5γ-氨基丁酸（GABA）GABAA

受體是一個大分子復(fù)合體，為配體-門控性氯通道。GABAB受體是G蛋白偶聯(lián)受體。6谷氨酸7內(nèi)阿片肽P物質(zhì)組胺前列腺素等大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥第十一章全身麻醉藥

全身麻醉藥（generalanaesthetics）抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物，意識、感覺和反射暫時消失，骨骼肌松弛主要用于外科手術(shù)前麻醉。吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥

第一節(jié)吸入性麻醉藥（inhalationalanaesthetics）

揮發(fā)性液體或氣體，吸收后發(fā)生由淺入深的麻醉。麻醉深度分為：鎮(zhèn)痛期、興奮期、外科麻醉期和延髓麻痹期。鎮(zhèn)痛期和興奮期合稱誘導(dǎo)期。目前手術(shù)多采用復(fù)合麻醉，分期已不明顯吸入麻醉藥包括揮發(fā)性液體：乙醚、氟烷、恩氟烷、異氟烷氣體：氧化亞氮亞氮大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥目前臨床常用：恩氟烷和異氟烷麻醉誘導(dǎo)迅速平穩(wěn)、因血中溶解度低，故誘導(dǎo)和蘇醒均較快，對心血管系統(tǒng)影響小。肌松好。呼吸道無明顯刺激但恩氟烷強抑制呼吸。異氟烷對呼吸抑制輕?七氟烷麻醉誘導(dǎo)期短，深度易于控制，對心臟功能影響小，不刺激呼吸道。能增強和延長非去極化肌肉松弛藥的作用。用于兒童及成人誘導(dǎo)麻醉和維持麻醉。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥

作用機制

吸入性麻醉藥的作用機制尚未明了。增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì)受體功能，和/或抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體功能調(diào)節(jié)部分細胞離子通道活性。相關(guān)受體有NMDA-R和AMPA-R，神經(jīng)元煙堿受體，以及GABAA受體通道及Na+、K+離子、Ca2+通道等。NMDA-R：N-甲基-D-天門冬氨酸鹽AMPA-R：α-甲基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥藥動學(xué)**吸收肺泡膜擴散而吸收入血吸收速度受肺通氣量、吸入氣中藥物濃度和血/氣分布系數(shù)等的影響。最小肺泡濃度（minimumalveolarconcentration，MAC）在一個大氣壓下，能使50%病人痛覺消失的肺泡氣體中藥物的濃度。MAC越低，藥物的麻醉作用越強。血/氣分布系數(shù)大的藥物在血中溶解度大，達到血/氣分壓平衡狀態(tài)較慢，故誘導(dǎo)期長分布吸入性麻醉藥脂溶性較高，易通過血腦屏障進入腦組織發(fā)揮作用。腦/血分布系數(shù)大的藥物易進入腦組織，使麻醉作用增強，誘導(dǎo)期縮短。消除蘇醒快大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)靜脈麻醉藥

（intravenousanaesthetics）靜脈麻醉藥用于麻醉，方法簡便易行，麻醉速度快，藥物經(jīng)靜脈注射后到達腦內(nèi)即產(chǎn)生麻醉，故誘導(dǎo)期不明顯。***因麻醉較淺，主要用于誘導(dǎo)麻醉。若單獨應(yīng)用只適用于小手術(shù)及某些外科處理。***通過增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì)受體功能，和/或抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體功能，以及調(diào)節(jié)部分細胞離子通道活性發(fā)揮麻醉作用。***大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥硫噴妥鈉thiopentalsodium**屬超短時巴比妥類藥物，脂溶性高，靜脈注射后幾秒鐘即可進入腦組織，無興奮期。在體內(nèi)迅速重新分布，故作用維持時間短。起效快，降低腦血流量、代謝和耗氧量，不升高顱內(nèi)壓；抑制呼吸，鎮(zhèn)痛作用和肌肉松弛作用弱，可誘發(fā)喉頭和支氣管痙攣（用藥前皮下阿托品預(yù)防）。臨床:誘導(dǎo)麻醉、基礎(chǔ)麻醉。支氣管哮喘者禁用。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥氯胺酮ketamine分離麻醉（dissociativeanesthesia）：意識和感覺的分離狀態(tài)稱之為。NMDA受體阻斷劑，抑制丘腦和新皮質(zhì)系統(tǒng)，選擇性阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo)，興奮腦干及邊緣系統(tǒng)。意識模糊，短時記憶缺失，痛覺完全消失，夢幻和肌張力增加等。氯胺酮麻醉時對體表的鎮(zhèn)痛作用明顯，對內(nèi)臟的鎮(zhèn)痛作用差，但誘導(dǎo)期短，對呼吸影響輕微，對心血管具有明顯興奮作用。短時的體表小手術(shù)和燒傷清創(chuàng)、切痂、植皮等。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥第三節(jié)復(fù)合麻醉

（combinedanaethesia）復(fù)合麻醉是指同時或先后應(yīng)用兩種以上的麻醉藥物或其它輔助藥物，減輕病人的緊張情緒及克服全麻藥的誘導(dǎo)期長和骨骼肌松弛不完全等缺點。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥1·麻醉前給藥如使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗組胺等類藥物，消除緊張恐俱情緒，并加強麻醉效果;合用抗膽堿藥可抑制呼吸道分泌和支氣管痙攣2·基礎(chǔ)麻醉進人手術(shù)室之前給以大劑量的催眠藥，深睡眠狀態(tài)，減少麻醉藥用量，使麻醉過程平穩(wěn)。3·誘導(dǎo)麻醉誘導(dǎo)短如硫噴妥鈉，使迅速進入外科麻醉期，以避免興奮期各種癥狀。4.低溫麻醉：物理降溫＋氯丙嗪，使體溫下降到28~30℃，耗氧量（心臟直視手術(shù)）。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥短時作用的血管擴張藥硝普鈉或鈣拮抗劑使血壓適度下降，并抬高手術(shù)部位(顱腦手術(shù))。氟哌利多及芬太尼按50:1制成的合劑靜脈注射，使患者達到意識模糊朦朧，痛覺消失，稱為神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)。適用于外科小手術(shù)。如同時加用氧化亞氮及肌松藥可達到滿意的外科麻醉，稱為神經(jīng)安定麻醉。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥。凡能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使病人由興奮、激動和躁動轉(zhuǎn)為安靜的藥稱為鎮(zhèn)靜藥。凡能引起近似生理睡眠的藥物稱為催眠藥同一藥物在小劑量時可引起安靜或嗜睡狀態(tài)；較大劑量時引起類似生理性睡眠的催眠作用。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥1.

苯二氮卓類分類及特點:2.

巴比妥類3.

其它類安全性較高，即使大劑量也不會出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹與苯二卓類相比安全性較差。水合氯醛目前雖仍應(yīng)用，但較少應(yīng)用。新型藥物;佐匹克隆,扎來普隆

①劑量:小→中→較大→大→中毒藥物作用特點作用:鎮(zhèn)靜睡眠抗驚厥麻醉呼吸肌麻痹

②長期、反復(fù)使用→耐受性和依賴性大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮卓類：地西泮、氟西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖巴比妥類：苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉其他類：丁螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥

第一節(jié)苯二氮卓類為1,4苯并二氮卓衍生物長效類：地西泮、氟西泮中效類：硝西泮、氯氮卓、奧沙西泮短效類：三唑侖大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥一、藥動學(xué)吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。分布：血漿蛋白結(jié)合率高；脂溶性高，迅速分布于腦組織中，隨后再分布蓄積于脂肪組織和肌組織中。代謝：主要在肝藥酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長。排泄：與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。也可通過胎盤屏障，并隨乳汁分泌。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥二、藥理作用與臨床應(yīng)用1.抗焦慮小于鎮(zhèn)靜劑量時就顯著改善緊張、憂慮、恐懼和激動等癥狀?？赡芘c選擇性抑制邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞有關(guān)。主要用于焦慮癥，常選用地西泮、阿普唑侖及三唑侖。對持續(xù)性焦慮狀態(tài)宜選用長效類藥物，對于間歇性嚴重患者宜選用中效類。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥

表現(xiàn)：閉目、瞳孔縮小，呼吸、循

慢波睡眠（SWS）環(huán)功能穩(wěn)定，無眼球快速轉(zhuǎn)動非快動眼（NREMS)功能：促進生長、恢復(fù)體力生理睡眠表現(xiàn)：肌肉松馳、血壓、心率、呼吸快波睡眠（FWS）↑，多夢，伴有眼球快速轉(zhuǎn)快動眼（REMS）功能：記憶癥智力恢復(fù)入睡：SWS（80分～120分）→FWS（20分～30分）→SWS，成人一夜交替4～6次。

生理睡眠大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥

2.鎮(zhèn)靜和催眠慢波睡眠：呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定，沒有眼球快速運動?？觳ㄋ撸杭∪獬浞炙沙?，血壓升高，心率、呼吸加快。小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠。明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠時間，減少覺醒次數(shù)。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥3.抗驚厥和抗癲癇抑制病灶的放電向周圍皮質(zhì)及皮質(zhì)下擴散，終止或減輕發(fā)作有很強的抗驚厥作用，用于輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱及藥物中毒性驚厥。地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥特點：對快波睡眠影響小，停藥后反跳現(xiàn)象輕；臨床應(yīng)用時治療指數(shù)高，對呼吸影響小，不引起麻醉，安全范圍較大；對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物代謝；依賴性、戒斷癥狀輕。用于失眠、麻醉前給藥。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥4.中樞性肌松作用:

藥物抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞。有較強的肌松和降低肌張力作用，大劑量對神經(jīng)肌肉接頭也有阻斷作用。臨床用途：用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強全麻藥的肌松作用。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥5.其他較大劑量可致暫時性記憶缺失。較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時可致呼吸性酸中毒，對慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥*****三、作用機制與-氨基丁酸(GABA)的GABAA受體有關(guān)，該受體在抑制性神經(jīng)元的突觸后膜上，激動后對中樞有抑制性作用BZ類與GABAA受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進GABA與GABAA受體結(jié)合，增加Cl-通道開放的頻率而顯示中樞抑制效應(yīng)大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥GABAA受體是一個大分子復(fù)合體，為配體-門控性氯通道。GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥Cl-通道周圍含有5個結(jié)合位點：γ-氨基丁酸（GABA）BZ類、巴比妥類（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）神經(jīng)甾體大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥GABA作用于GABAA受體，使細胞膜對Cl-通透性增加，Cl-大量進入細胞膜內(nèi)引起膜超級化，使神經(jīng)元興奮性降低。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮等藥物與BZ類位點的結(jié)合可被GABA促進，而被GABA阻斷藥比庫庫林（bicuculine）阻斷。杏仁核和海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中的GABAA受體介導(dǎo)BZ類藥物的抗焦慮作用，而鎮(zhèn)靜催眠作用與腦干核內(nèi)的受體有關(guān)。

大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R復(fù)合物

促GABA與GABAAR結(jié)合

Clˉ通道開放頻率↑

Clˉ通道內(nèi)流↑

細胞內(nèi)超極化（抑制）作用機制大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥抑制腺苷攝取，導(dǎo)致內(nèi)源性神經(jīng)抑制劑作用增強抑制Ca2+內(nèi)流抑制Ca2+依賴性神經(jīng)遞質(zhì)釋放和河豚毒敏感性Na+通道大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥四、不良反應(yīng)嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降大劑量：偶致共濟失調(diào)長期用藥：產(chǎn)生耐受性、甚至成癮過量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑氟馬西尼。老年患者、肝腎功能不全、駕駛員、高空作業(yè)、青光眼、重癥肌無力患者慎用大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)、巴比妥類巴比妥酸在C5位上進行取代得到的一組中樞抑制藥，分為長效、中效、短效和超短效。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，C5位上的氫被烴基、烯烴基或芳香基團取代則生成具有中樞抑制作用的衍生物。取代基長而有分支或雙鍵，則作用強，維持時間長以苯環(huán)取代，則抗驚厥作用更強。C2位的O被S取代，脂溶性更高，立即生效，維持時間更短，如硫噴妥大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥亞類藥物顯效時間作用維持時間主要用途（小時）（小時）長效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥中效

異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.252~3抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥一、藥動學(xué)巴比妥類是一種弱酸性藥物口服或注射均易吸收分布受藥物脂溶性和體液pH值的影響苯巴比妥類多是肝藥酶誘導(dǎo)劑大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥二、藥理作用和臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)靜催眠小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM2.抗驚厥、抗癲癇苯巴比妥3.麻醉前給藥及麻醉4.增強中樞抑制藥作用大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理—鎮(zhèn)靜催眠藥三、作用機制