作用于血液及造血器官藥物

關(guān)于作用于血液及造血器官藥物第1頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)概述

一、血液凝固(bloodcoagulation,bloodclotting)是由一系列凝血因子參與的復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化過程；最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白、網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。第2頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

二、抗凝血藥(anticoagulants)是一類能干擾生理性凝血過程而阻止血液凝固的藥物；臨床主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。包括抗凝藥、抗血小板藥物、纖維蛋白溶解藥。第3頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三凝血機制圖示

HMWK高分子激肽原Ka：激肽釋放酶

TPL：組織凝血活素

PL：血小板磷脂三、凝血機制第4頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗凝藥

Ⅰ.凝血酶間接抑制藥

肝素、低分子量肝素。Ⅱ.凝血酶直接抑制藥重組水蛭素。Ⅲ.維生素K拮抗藥

香豆素類。第5頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【肝素】

heparin;heparinar

(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源肝素是一種分子中帶有大量負(fù)電荷的硫酸化糖胺聚糖，這決定了它具有強大抗凝作用；因與硫酸和羧酸共價結(jié)合而呈強酸性。豬→肺、腸粘膜；牛→肺；

最初→得自肝。體內(nèi)存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞。第6頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第7頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(二)體內(nèi)過程

MW大(3～30kD,15kD),是一種極性、水溶性的大分子；其分布局限于血管內(nèi)，不易透過生物膜，po不吸收；肌內(nèi)注射易引起局部刺激和出血癥狀，應(yīng)避免；皮下注射20-60min起效，1-2h

達(dá)血藥峰濃度。臨床常iv.以零級動力學(xué)代謝，抗凝活性t1/2與劑量呈正相關(guān)。第8頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(三)藥理作用

1.抗凝作用特點→體內(nèi)外抗凝均強大、快。機制:肝素與AT-Ⅲ結(jié)合→AT-Ⅲ的構(gòu)象改變→活性部位(精AA)

充分暴露→加速(1000倍)

AT-Ⅲ與凝血酶的結(jié)合→AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物→Ⅱa、

Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa(絲AA)失活→

抗凝血作用。第9頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物一旦形成→肝素從復(fù)合物上解離→與另一分子AT-Ⅲ結(jié)合→反復(fù)循環(huán)利用。

AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)所清除。

第10頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

2.

降血脂:使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中CM和VLDL,發(fā)揮降血脂作用。3.

抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動。

4.

抑制血管平滑肌增生，抗血管內(nèi)膜增生作用→產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化效應(yīng)。

5.

抗血小板聚集。第11頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(四)臨床應(yīng)用

1.防治血栓栓塞性疾病深V血栓、肺栓塞、外周A栓塞等。

2.

治療早期彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)各種原因引起均有效。

3.

防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。

4.

體外抗凝

心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)及血液透析等。第12頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(五)不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血主要有各種粘膜、傷口出血和關(guān)節(jié)腔積血。輕度肝素過量→停用；

重度過量→用魚精蛋白

(強堿性蛋白，帶正電荷)

對抗。魚精蛋白每次不可超過50mg.

2.血小板減少癥:發(fā)生率約5%.3.過敏反應(yīng)少見；如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎等。第13頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

4.其它長期→骨質(zhì)疏松和骨折；短暫性的血小板↓;孕婦應(yīng)用可致早產(chǎn)和死胎.

(六)禁忌癥對肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、嚴(yán)重高血壓、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、產(chǎn)后、外傷及術(shù)后等禁用。第14頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【低分子量肝素】代表藥依諾肝素鈉

(lowmolecularweightheparin,LMWH)

1.分子量小(小于7kD),由普通肝素直接降解或分離獲得；

2.選擇性作用于Ⅹa因子，抗因子Ⅹa/Ⅱa

活性比值為1.5-4.0,對血小板的影響較小；使抗血栓作用與出血作用分離；

3.

F高，半衰期長；體內(nèi)不易被消除；第15頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

4.以一級動力學(xué)經(jīng)腎排泄，腎衰竭者禁用；

5.量-效關(guān)系比肝素更明顯；用于防治血栓形成、急性心肌梗死等；

6.血小板減少癥的發(fā)生率比肝素低；引起的出血并發(fā)癥少；

7.臨床常用的制劑有依(伊)諾肝素、替地肝素、阿地肝素等。第16頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

【香豆素類】coumarins

雙香豆素

(dicoumarin;dicoumarol;

敗壞翹搖素)

華法林(warfarin;華福靈；酮芐香豆素；芐丙酮香豆素；殺鼠酮)醋硝香豆素(acenocoumarol;新抗凝；硝芐丙酮香豆素；雙香豆素乙脂；心德隆)第17頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第18頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(一)體內(nèi)過程華法林

po吸收快而完全；F高，近100%;血漿蛋白結(jié)合高,達(dá)97%以上；半衰期約10～60h.

(二)藥理作用

最主要是抗凝作用。特點→在體內(nèi)發(fā)揮抗凝作用，體外無效。第19頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

機制

本類藥是VitK的拮抗劑，抑制

VitK在肝由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止VitK的反復(fù)利用。

VitK是γ-羧化酶的輔酶，其循環(huán)受阻→影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S的γ-羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段→影響凝血過程。第20頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

另外，本類藥對體內(nèi)已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S無直接拮抗作用；必須在體內(nèi)原有的因子耗竭后才能發(fā)揮抗凝作用(po后12-24h,凝血因子的t1/26-50h).

確定香豆素類抗凝效果的最好方法是測定凝血酶原時間。第21頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三VitK

作用示意圖KH2氫醌型VitK,KO環(huán)氧型VitK

第22頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(三)臨床應(yīng)用

po主要用于防治血栓栓塞性疾病。

1.心房纖顫、心臟瓣膜病所致血栓栓塞

這是華法林的常規(guī)應(yīng)用；另外，接受心臟瓣膜修復(fù)術(shù)的患者，需長期服用華法林。

2.髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者

可降低V血栓形成的發(fā)生率。

3.預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞性疾病如肺塞性、深部V血栓形成患者，在用肝素或溶栓藥后，常規(guī)服用華法林維持3-6M.第23頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三華法林特點1.因儲存的凝血因子須被耗竭，故起效慢(8-12h);

2.給藥后一周抗凝作用達(dá)高峰；

3.治療目標(biāo)是使凝血酶原時間延長近一倍;

4.因華法林po有效，故比肝素更多用于門診病人;

5.急性抗凝治療經(jīng)常開始并用肝素和華法林，當(dāng)華法林起效后，再停用肝素;6.華法林和肝素減慢凝血的產(chǎn)生，但它們不能溶解血凝塊。第24頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(四)不良反應(yīng)

過量易致自發(fā)性出血，最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血，應(yīng)密切觀察。香豆素類過量的處理:停藥并緩慢iv大量VitK或輸新鮮血漿或全血。

(五)藥物相互作用阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類濃度↑,其抗凝作用增強?！齎itK生物利用度的藥物或VitK吸收、生成↓,均使香豆素類濃度↑,抗凝作用增強。第25頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三肝素和香豆素類藥物抗凝作用的異同

1.

相同點

兩類藥物均可抑制血栓的形成和發(fā)展。

2.

不同點

①

肝素通過強化AT-Ⅲ對凝血因子

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的滅活而發(fā)揮作用；香豆素類是VitK拮抗劑，阻斷凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成過程中谷氨酸的γ羧基化，使其停留于無凝血活性的前體階段→影響凝血過程。第26頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

②肝素在體內(nèi)、外均有強大的抗凝作用；香豆素類只在體內(nèi)有抗凝作用。

③肝素不能po，只能iv或皮下用藥；

香豆素類可po，參與體內(nèi)代謝后才能發(fā)揮抗凝作用。

④應(yīng)用過量引起出血時，肝素可用魚精蛋白對抗；香豆素類則用VitK1對抗。

⑤肝素作用快而強；香豆素類作用慢而持久。第27頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

一、纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)可使纖溶酶原(plasminogen)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶(plasmin),最終降解纖維蛋白及纖維蛋白原而限制血栓增大和使血栓溶解的一類藥物，又稱血栓溶解藥

(thrombolytics).

第28頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

但這類藥物對陳舊性已機化的血栓無作用，臨床主要用于急性血栓栓塞性疾病。這類藥物的主要缺點是對纖維蛋白無特異性，在溶解血栓的同時可誘發(fā)嚴(yán)重出血；出血時iv氨甲環(huán)酸或氨甲苯酸以對抗溶栓酶的作用。第29頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第30頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【鏈激酶】streptokinase,SK

又稱溶栓酶；鏈球菌激酶

1.是纖溶酶原間接激活劑；

2.主要用于血栓栓塞性疾病；

3.過敏反應(yīng)有皮疹、藥熱等；

4.

iv過快→出血、BP↓.

潛在出血病人禁用。第31頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

【尿激酶】urokinase,UK又稱雙鏈尿激酶；uronase無抗原性，不引起過敏反應(yīng)；是纖溶酶原直接激活劑；其它與SK相似。第32頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【阿尼普酶】anistreplase又稱茴香酰化纖溶酶原-鏈激酶復(fù)合物

是SK與人賴氨酸-纖溶酶原以1:1分子比例形成的復(fù)合物，用于心肌梗死和其它血栓栓塞性疾病。

【重組葡激酶】staphylokinase從金黃色葡萄菌中分離或用DNA

重組技術(shù)制備；臨床用于急性心肌梗死等血栓性疾病;其免疫原性比SK強。第33頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【組織型纖溶酶原激活物】tissue-typeplasminogenactivator，t-pA是一種新型纖溶藥，對循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對已與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強數(shù)百倍，所以對血栓部位有一定的選擇性。用于血栓性疾病時不易產(chǎn)生出血并發(fā)癥。臨床用于治療肺栓塞和急性心肌梗死。第34頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

二、纖維蛋白溶解抑制藥

氨甲苯酸

(aminomethylbenzoicacid，PAMBA)又稱對羧基芐胺。它競爭性抑制纖溶酶原激活因子,使纖溶酶不能形成，抑制纖維蛋白溶解而止血。

主要用于纖溶亢進(jìn)所致出血。應(yīng)用過量可致血栓,并可誘發(fā)心肌梗死。

氨甲環(huán)酸(tranexamicacid,

凝血酸)其作用與用途與PAMBA相同，但較強。第35頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)抗血小板藥物(自學(xué))第五節(jié)促凝血藥

(drugsusedinbleedingdisorders)是一類用于治療凝血因子缺乏、纖溶功能過強或血小板減少等原因所致凝血功能障礙的藥物。第36頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【維生素K】vitaminK,VitK

(一)分類

1.脂溶性

VitK1(植物性食物)和VitK2(腐敗魚粉所得及腸道細(xì)菌產(chǎn)生).

2.水溶性

VitK3和VitK4，人工合成。第37頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(二)藥理作用

1.促進(jìn)凝血因子合成參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S.

2.鎮(zhèn)痛

VitK3腦室注射有明顯鎮(zhèn)痛作用。

(三)臨床應(yīng)用

1.VitK

缺乏所致出血；

2.藥物及其它凝血酶原過低而引起的出血者。第38頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第39頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【凝血酶】thrombin1.是從豬、牛血提取、精制而成無菌制劑。2.直接作用于血液中纖維蛋白原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，發(fā)揮止血作用。

3.具有促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲分裂，加速創(chuàng)傷愈合的作用。4.用于止血困難的小血管、毛細(xì)血管以及實質(zhì)性臟器出血的止血，也用于創(chuàng)面、口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血，還可縮短穿刺部位出血時間。第40頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第六節(jié)抗貧血藥

(anti-anemicdrugsoragentsusedinanemias)

貧血:循環(huán)血液中紅細(xì)胞(redbloodcell,

RBC)數(shù)和血紅蛋白(hemoglobin,

Hb)量低于正常。

分為:缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血(葉酸或VitK12缺乏)、再生障礙性貧血.第41頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

Irondeficiencyisthemostcommoncauseofchronicanemia,whichoftencomesfromsomediseaseswithchroniclossofblood.Ironinvolvesintheformationofhemoglobin,soitslackleadstohypochromicanemia.第42頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【鐵劑】iron

po鐵劑

硫酸亞鐵(ferroussulfate;鐵釩；硫酸低鐵)

枸櫞酸鐵銨(ferricammoniumcitrate)

富馬酸亞鐵

(ferrousfumarate;富血鐵；富馬鐵)

注射鐵劑

右旋糖酐(苷)鐵(irondextran;葡聚糖鐵)山梨醇鐵(ironsorbitex;ironsorbitol)第43頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(一)體內(nèi)過程

1.吸收

有機鐵的吸收率＞無機鐵；食物中Hb、肌紅蛋白中的鐵(Fe3+)，以血紅素分子形式吸收，不受食物成分影響。非血紅素鐵和無機鐵必須還原為Fe2+才能吸收；且吸收差，受食物成分干擾。胃酸、VitC、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。第44頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

妨礙鐵吸收因素

胃酸缺乏，食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙其吸收；四環(huán)素與鐵絡(luò)合，不利于鐵的吸收。

2.轉(zhuǎn)運:需要轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin).3.分布與儲存直接進(jìn)入骨髓或以鐵蛋白儲存。

4.排泄→腸粘膜、皮膚細(xì)胞脫落及膽汁、尿、汗液，每日約1mg.第45頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(二)臨床應(yīng)用:缺鐵性貧血(小細(xì)胞低色素性貧血).

(三)不良反應(yīng)常見一般消化道癥狀。小兒誤服1g以上可引起急性中毒。中毒解救:po中毒者→

NaHCO3

液洗胃和灌注去鐵胺。注射中毒者→

im去鐵胺二乙撐三胺戊乙酸鈉鈣。第46頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

【葉酸】folicacid

(一)藥理作用是機體細(xì)胞生長和分裂所必需的物質(zhì)；葉酸缺乏將影響細(xì)胞的分裂和成熟，表現(xiàn)在巨幼RBC在形成正常RBC過程中出現(xiàn)障礙，造成巨幼RBC性貧血。第47頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

(二)臨床應(yīng)用

1.巨幼RBC性貧血:葉酸為主+VitB12;

2.惡性貧血:VitB12為主+葉酸；大劑量葉酸僅能糾正血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀。

3.二氫葉酸還原酶抑制劑所致貧血甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶

→抑制二氫葉酸還原酶→貧血→用甲酰四氫葉酸鈣(亞葉酸鈣)治療。

4.治療同型半胱氨酸血癥。第48頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

谷氨酸食物+二氫蝶酸合酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成影響葉酸代謝藥物↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶氨苯蝶啶第49頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三【維生素B12】vitaminB12,VitB12

1.體內(nèi)具有輔酶活性的VitB12是甲鈷胺和5ˊ-脫氧腺苷鈷胺；藥用VitB12

→氰鈷胺和羥鈷胺。

2.VitB12+胃壁細(xì)胞分泌的糖蛋白(內(nèi)因子)結(jié)合，免受胃液消化而進(jìn)入空腸吸收。第50頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三