臨床實驗中不良事件的管理

關(guān)于臨床實驗中不良事件的管理第1頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三1不良事件（AdverseEvent，AE）的概念1.1AE的含義不良事件是指“病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系[1]”。結(jié)合“人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議－藥品臨床試驗管理規(guī)范（InternationalConferenceonHarmonization-GoodClinicalPractice,ICH-GCP）”對AE的界定“unfavorableandunintended/untoward”可以認為，定義AE有三個關(guān)鍵點。第2頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三其一，AE是不良的醫(yī)學事件，也就是需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學事件”。第3頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三舉例1：某治療女性盆腔炎的藥物臨床試驗中，試驗過程中受試者檢查妊娠成功了，此事件是否為AE？分析：女性盆腔炎可以影響女性妊娠導致不孕。試驗過程中受試者妊娠成功，可能是試驗藥物改善了盆腔的炎癥狀況，從而致受孕成功。對該受試者家庭來講，也是一件“喜事”。那么這件“喜事”是臨床試驗中的AE嗎？答案是肯定的。因為對其胎兒來講，試驗藥物對其影響是未知的和“不良的”，所以這是一起不良事件。嚴格來講，所有在臨床試驗中受孕的事件，包括男性受試者的配偶受孕成功，都屬于AE。參加臨床試驗的女性在試驗過程中開始哺乳，也屬于AE，需要跟蹤受試者及其幼兒的狀況直至確認無礙。第4頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三舉例2：在試驗過程中，受試者與他人發(fā)生爭執(zhí)打架是否為AE？在打架的過程中受試者腿部骨折，是否為AE？根據(jù)AE的定義，AE必須是醫(yī)學事件，而打架本身不屬于醫(yī)學事件，但是如果受試者被打斷了腿，骨折則屬于不良的醫(yī)學事件，就是AE。進一步講，受試者在臨床試驗過程中任何不良的、與臨床研究不相關(guān)的醫(yī)學事件都屬于AE的范疇，包括車禍、外傷、溺水、電擊等。第5頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三其二，AE一定發(fā)生在臨床試驗開始后。那么臨床試驗開始的標志是什么呢？篩選期的受試者發(fā)生了不良的醫(yī)學事件是AE嗎？按照《赫爾辛基宣言（1996）》和ICHGCP的倫理學要求，目前所有的臨床試驗，在募集受試者時，包括進入篩選期前都必須由研究者對受試者進行知情同意（InformConsent,IC）并簽署知情同意書（InformConsentForm,ICF）。所以，一般認為ICF的簽署為試驗的開始，因此可以認為，簽署ICF后發(fā)生的不良的醫(yī)學事件均為AE。第6頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三第三，AE不一定與試驗藥物有關(guān)系。即AE與藥物的不良反應（AdverseReaction,AR）在概念上是有區(qū)別的。臨床試驗中若出現(xiàn)癥狀加重、病情惡化、新癥狀、新體征、新疾病和實驗室異常的情況，都可歸屬于AE的范疇。但人體自然的生理狀態(tài)不屬于AE，比如嬰兒長牙、婦女月經(jīng)來臨等。大樣本臨床試驗的單病例觀察周期往往較長，如芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預防的臨床試驗（MISPS-TCM），觀察周期長達18個月，試驗過程中受試者難免所發(fā)生的諸如感冒、咳嗽、腹瀉等常見病，這些疾病對于試驗都是AE，應該如實追蹤記錄。第7頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三1.2AE的分類嚴重不良事件、重要不良事件和非期望的不良事件按發(fā)生AE嚴重程度，可將AE分為嚴重不良事件、重要不良事件和非期望不良事件。嚴重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）?！八幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)（GoodClinicalPractice,GCP）”規(guī)定SAE是指“臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件”。第8頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三其次是重要不良事件（SignificantAdverseEvent）即在用藥過程中發(fā)生的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常，并且這些不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常必須采取針對性的醫(yī)療措施才能恢復正常第9頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三此二者與一般不良事件的關(guān)系是重要不良事件和SAE全屬于不良事件，SAE最為嚴重，除SAE外其它需要采取針對治療的不良事件全屬于重要不良事件。重要不良事件強調(diào)的是采取醫(yī)療措施（如停藥、退出、調(diào)整劑量和對癥治療）。比如在某心血管藥物的臨床試驗中，某一受試者服藥后出現(xiàn)嘔吐的癥狀，若此癥狀可自行緩解，則此屬于AE；若需停藥、并于門診治療，則屬重要不良事件；假設嘔吐不能自已，診斷為返流性食道炎等，病人住院治療，則屬于SAE。第10頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三非期望的不良事件（UnexpectedAdverseEvent）指所發(fā)生的AE，在其前所有同類藥物的臨床試驗中均未曾報道，即首次被發(fā)現(xiàn)的不良事件。若非期望的不良事件多次發(fā)生，很可能是非預期藥物不良反應（UnexpectedAdversetheReaction,UADR）。UADR是性質(zhì)或嚴重程度與相應的試驗藥品資料不一致的藥品不良反應。動物試驗和臨床試驗有很大的不同，很多臨床前研究無法預見的醫(yī)學事件會在臨床試驗中出現(xiàn)。當多個受試者出現(xiàn)相同的AE，而在目前的研究者手冊或研究方案中沒有提到其性質(zhì)、嚴重程度、頻度與試驗藥品有關(guān)，那么研究者應盡快報告該AE。反復在不同的受試者身上出現(xiàn)相同的AE，對評價新藥的安全性是非常重要的。一個偶發(fā)的AE，研究者可能認為與試驗藥品無明顯關(guān)系，當多個受試者出現(xiàn)或多個試驗單位報告這一AE時就有可能成為事實上與試驗藥品有關(guān)的證據(jù)。第11頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三在MISPS-TCM項目中的研究藥物芪參益氣滴丸是已經(jīng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗證實為安全有效的中成藥，但Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗病例數(shù)較少，是否真正安全尚需更大樣本的臨床試驗來證實。在此次大規(guī)模臨床試驗3中通過非期望不良事件的記錄和分析，對驗證芪參益氣滴丸的安全性將大有裨益。第12頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2不良事件的收集2.1收集AE的一般方法收集不良事件的方法有很多，如病人主訴獲取、預先制定標準化問卷、癥狀檢查表、醫(yī)生開放式的提問、患者日記卡、研究者的記錄、體格檢查、化驗室異常值的發(fā)現(xiàn)等。要提醒研究者注意的是，在填寫AE報告表時，要盡量填寫醫(yī)學診斷，不要羅列癥狀。若無法確診病名，盡量填寫一個癥狀表。根據(jù)體格檢查和實驗室指標而收集不良事件，常常需要與試驗方案規(guī)定的基線相比較。若數(shù)據(jù)變化在方案規(guī)定的基線范圍內(nèi)，則不是不良事件；若數(shù)據(jù)變化（包括上升和下降）顯著，即為不良事件，需要規(guī)范記錄；若變化幅度較大，由于采取了一定的醫(yī)療措施，則需要在記錄不良事件的同時，記錄采取醫(yī)療措施的開始和終止時間，若有治療藥物，還需填寫臨床試驗伴隨藥物表。第13頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三若體格檢查和實驗室數(shù)值療前、療后均正常，則沒有發(fā)生此類不良事件；療前異常而療后正常，則根據(jù)研究需要，分析療后正常的原因，而不屬不良件；屬于但若療前正常而療后異常，并且異常明顯，則屬不良事件；而療前、療后均異常者，則需根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗、行業(yè)標準判斷是否有臨床意義。對指標異常者，需要進行2周1次的復查，直至該指標恢復正?；蛟囼灲Y(jié)束，或者出現(xiàn)方案規(guī)定的終點事件。第14頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2.2從合并用藥中追溯不良事件研究周期較長的大規(guī)模臨床試驗合并用藥往往較復雜，新的協(xié)同用藥和更換藥物的出現(xiàn)，往往預示著AE的發(fā)生。比如在某次隨訪中，病人告訴醫(yī)生近一個觀察期中合并使用了“阿莫西林”。醫(yī)生在做合并用藥信息記錄的時候，一定要追問病人服用“阿莫西林”的原因，因為病人可能發(fā)生了“上呼吸道感染”的不良事件。第15頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三3判斷不良事件是否屬于藥物的不良反應臨床試驗中的不良反應，是與用藥關(guān)系不能排除的AE。3.1判斷AE是否與藥物有關(guān)系，可以從以下6點考慮：①與用藥是否有先后關(guān)系？②是否現(xiàn)可由此藥物所含成分推理出所出現(xiàn)的癥狀、體征？③是否有國內(nèi)外文獻已經(jīng)報道？④能否用其它原因解釋？⑤去應激反應結(jié)果。即先停藥，看癥狀/體征是否改變？⑥再應激反應結(jié)果。即停藥后若癥狀/體征減輕，可再服藥看癥狀/體征可否重復。第16頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三3.2不良反應的評定標準（包括癥狀、體征、試驗指標）如下[4]：①不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合。②不良事件與該藥的已知不良反應有關(guān)。③不良事件可以用其它原因解釋。④不良事件在停藥后消失。⑤不良事件在再次給藥后再現(xiàn)。第17頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三3.3AE與試驗藥物關(guān)系的判斷標準如下：肯定同時符合評定標準1、4、5，不符合標準3很可能同時符合評定標準1、2、4，不符合標準3可能同時符合評定標準1、2，或同時符合標準1、4可疑符合評定標準1不可能符合評定標準3第18頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三4不良事件的記錄、隨訪和匯報4.1記錄AE記錄的內(nèi)容包括AE發(fā)生的起止時間、頻次、癥狀/體征、程度的描述，以及是否采取了相應措施。采取的措施包括對原使用藥物是否調(diào)整劑量/停用，采取了哪些醫(yī)療措施？AE的結(jié)局是什么？有關(guān)AE的醫(yī)學文件均應記錄在原始文件中，包括實驗室檢查的通知單（如：X線檢查、心電圖等）和檢查結(jié)果報告單。如受試者因為試驗結(jié)束或受試者出院等而無法繼續(xù)接受研究者的治療，研究者應將受試者的病例摘要（包括治療安排和AE是否需要繼續(xù)隨訪的說明等）交給負責繼續(xù)治療的醫(yī)生。這些信息也要求記錄在原始文件中。第19頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三需要注意的是，無論是否為SAE，研究者均應認真對待，確保所有發(fā)生AE的受試者均得到了應有的醫(yī)療保護。對AE采取的措施主要包括[5]：未采取措施；調(diào)整試驗用藥劑量/暫時中斷研究；由AE發(fā)生永久性停用試驗用藥物；服用伴隨藥物；采用非藥物治療；住院/延長住院時間。第20頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三4.2隨訪每次隨訪時，研究者應詢問受試者并記錄從上次隨訪以來所發(fā)生的任何AE，詢問和記錄受試者已報告的AE的變化（例如AE是否消退、若仍存在其嚴重程度和發(fā)生頻度等情況），同時判斷所發(fā)生的AE是否與試驗藥物有關(guān)。AE隨訪到何時為止呢？一般認為是到試驗結(jié)束為止；若試驗方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點為止。若是實驗室指標異常，則需每2周隨訪1次，直至正常。需要注意的是，不管方案有無要求，研究者有責任對不良事件進行治療或監(jiān)視，跟蹤直至有最終結(jié)局。第21頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三4.3報告大規(guī)模臨床試驗若持續(xù)時間較長，普通AE要求每季度向項目管理委員會匯報一次。SAE的匯報，根據(jù)GCP規(guī)定若發(fā)生SAE，研究者除了立即對受試者采取適當治療措施的同時，還要求在24小時內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會報告，并在報告上簽名及注明日期第22頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三大規(guī)模臨床試驗的SAE要求研究者24小時向項目組、藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會匯報。項目組在接到SAE的報告后還需要立即向參加試驗的所有中心通報，以使其他研究者提高警惕。在原始資料中應記錄何時、以何種方式（如電話、傳真或書面）、向誰報告了SAE。第23頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三4.4統(tǒng)計分析在臨床試驗結(jié)束時，所有AE，無論是否判定為藥物的不良反應，均要求