同型半胱氨酸的檢測及臨床應用

同型半胱氨酸的檢測及臨床應用前言同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。新熱點:許多學者認為血液Hcy升高已成為動脈粥樣硬化發(fā)生的一個獨立危險因子，也成為基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學研究的新熱點。新理念:伴有血漿Hcy升高(>10umol/L)的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓。26/21/20232

同型半胱氨酸（Hcy）能夠讓四分之三的高血壓患者腦卒中死亡風險增加12倍。36/21/20233一、Hcy的存在形式有研究發(fā)現(xiàn)在正常人和高Hcy血癥患者血漿中，Hcy大部分（70％）是與蛋白質(zhì)結合，血漿中與Hcy結合的是白蛋白。Hcy在血液中的存在方式:部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物存在，微量以還原型同型半胱氨酸存在，大部分通過二硫鍵與白蛋白結合而存在。46/21/20234二、影響血液Hcy水平的因素1、遺傳因素：

①C667T點突變可引起Hcy升高。②CBS基因多態(tài)性。③蛋氨酸合成酶基因多態(tài)性。56/21/202352、性別與年齡：國內(nèi)外不少研究發(fā)現(xiàn)，Hcy隨年齡增長而升高，而且男性>女性。女性在絕經(jīng)前的水平較低，絕經(jīng)后顯著升高，認為其機制可能與雌激素水平的變化有關。

66/21/202363、營養(yǎng)因素：

①VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝輔酶，它們的水平與Hcy水平呈負相關，攝入不足時，上述三個酶活性下降，則Hcy升高。②飲酒：長期飲酒可引起肝細胞蛋氨酸合成酶活性下降，從而造成Hcy血癥。③飲食中蛋氨酸含量過高：有報道認為高動物蛋白、低植物蛋白飲食可能是Hcy血癥的危險因素之一。76/21/20237三、同型半胱氨酸致病機理1、內(nèi)皮毒性作用：

Hcy可引起內(nèi)皮細胞損傷，尤其合并高血壓時更易受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維。2、刺激血管平滑肌細胞增生：

Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖。86/21/202383、致血栓作用：Hcy可促進血栓調(diào)節(jié)因子的表達，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而促進血小板粘附和聚集。96/21/20239

Hcy通過多種途徑損傷血管，它損傷血管內(nèi)皮細胞同時刺激血管平滑肌細胞生長，二者導致的損傷阻塞血流通路；Hcy還破壞正常凝血機制；增加血栓形成引起心臟病發(fā)作及中風。106/21/2023104、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂：Hcy可促進脂質(zhì)沉積于動脈壁，泡沫細胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結構，促進斑塊鈣化。116/21/2023115、干擾谷胱甘肽的合成：谷胱甘肽是一種重要的高氧化劑，它能防止很多細胞成分的氧化互相作用，對血管產(chǎn)生保護作用。Hcy干擾谷胱甘肽的合成，從而對機體造成危害。126/21/2023126、影響體內(nèi)的轉甲基化反應：

Hcy濃度的升高會影響體內(nèi)許多物質(zhì)的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白質(zhì)、髓磷脂、多糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細胞的發(fā)育及分化，這可能是Hcy致病的關鍵因素。

136/21/202313四、Hcy的測定方法

同位素法：該方法靈敏度高，特異性強，但操作繁瑣且有放射污染，未能推廣使用。色譜法：靈敏度、特異性好，但儀器價格昂貴而不能推廣。熒光偏振免疫測定：此法需要專門的熒光偏光免疫檢測儀。146/21/202314ELISA：對儀器要求不高，易普及，但結果準確性相對較差。放射免疫法：結果準確，但有放射性污染，很少使用。循環(huán)酶法：快速、簡便、靈敏度高?？缮先詣由治鰞x，適用大批標本，臨床應用廣泛。156/21/202315Hcy循環(huán)酶法實驗參數(shù)的設計實驗參數(shù)根據(jù)分析儀的不同有所差異，可要求試劑供應商提供相應的實驗參數(shù)。下面列舉OLYMPUS系列的實驗參數(shù)：

SampleVolume（樣品體積）：9ulR1Volume（試劑1體積）：167ulR2Volume（試劑2體積）：45ulMeasureWave1（主波長）：340nmMeasureWave2（副波長）：700nm166/21/202316METHOD（反應類型）：ENDMethodPoint（反應點）：20~27ReagentODLimit（吸光度范圍）：DynamicRange(反應范圍)：3~50CalibrationType（定標數(shù)）：1點Unit（單位）：umol/L176/21/202317五、同型半胱氨酸的臨床應用186/21/2023181、心血管病防治（1）HCY升高與動脈粥樣硬化(AS)的關系：

1969年就曾有人從尸檢中發(fā)現(xiàn)2例血漿Hcy濃度超過正常人幾十倍的病兒存在廣泛的動脈粥樣硬化和動脈血栓。臨床上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥病人早年多因全身動脈粥樣硬化和血栓形成死于腦梗塞和心肌梗塞，這與血中Hcy升高有關。196/21/202319有學者在動物實驗中觀察到注射Hcy后引起高Hcy血癥，2—3個月后發(fā)生動脈粥樣硬化。認為高Hcy血癥是發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。206/21/202320（3）Hcy水平與心血管疾病的危險性

通過血管內(nèi)超聲觀察AS斑塊情況，觀察到血漿HCY濃度<8umol/L時，斑塊較小（）,>8umol/L時，斑塊明顯增大（，）,表明與冠狀動脈病變程度呈正相關。*

MayerEL,RobinsonK,JacobsenDW.etal.Lowplasmhomocyseinelevelspredicreducedatheromaburdeninpatientundergoingcoronaryintervention:Evideencefromintravascularultrsund.JAmCollCardiol,1995,25(specialissum):81A.246/21/202321冠動脈病變與血漿HCY濃度的關系冠動脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常2050.1±2.610.6±0.45<0.02單支病變3045.1±1.615.5±1.830.16雙支病變3555.7±1.617.8±2.05<0.053支病變4055.0±1.419.5±1.970.006惠汝太教授等的研究結果顯示：冠狀動脈病變支數(shù)隨著血漿Hcy濃度增高而增加。

256/21/202322有研究表明：輕度、中度Hcy水平升高可使心血管疾病死亡危險性增加4~6倍，血漿總Hcy水平每升高5μmol/L則CHD危險性男性增加60%，女性增加80%。*ArnesenE,RefsumH,BonaaKH,ettotalhomocysteineandcoronaryheartdisease［J］.IntJEpidemiol,1995,24(4):704-709.266/21/202323

美國專家在Framingham心臟病研究項目中發(fā)現(xiàn)，Hcy與心力衰竭的相關性更為密切，對尚未出現(xiàn)心臟病癥狀者來說，Hcy升高者患心力衰竭的危險可加倍，婦女的危險可增加3倍。276/21/2023242、HCY與神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦血管病是目前嚴重危害人類健康的主要疾病，近年來隨著分子生物學的深入發(fā)展，Hcy在腦卒中的作用日益受到重視，普遍認為血漿Hcy>15umol／L為高Hcy血癥，普通人群血漿Hey水平升高者只有不到5％，而在腦卒中患者中可達30~40％。286/21/202325

美國研究表明：Hcy的升高是與中風有重要關聯(lián)的危險因子。美國最新的數(shù)據(jù)顯示中年后期男性中風發(fā)病率，處于55-64這個年齡段的男性相對于45-54年齡段的男性而言，前者患中風的幾率是后者的三倍?！吨酗L和腦血管疾病》雜志2008；17；165-168“美國中年后期的男性發(fā)生中風的相關因子急劇增加”296/21/202326腦中風與血漿Hcy濃度的關系

例

數(shù)血漿Hcy

P

值

危險對照183212.8//中風182314.7

<0.001↑1.87

惠汝太教授等的研究結果顯示:隨著Hcy濃度增高，腦中風危險度增加倍。306/21/202327高HCY是造成老年癡呆癥與帕金森的重要因素：弗明漢醫(yī)學研究中心對1092例（>76歲）追蹤調(diào)查8年Hcy值，結果：Hcy超出14μmol/L，患老年性癡呆的危險性增加倍，患多異古怪癡呆發(fā)生率增加倍。英國OPTIMA項目研究發(fā)現(xiàn)：Hcy水平大于的病人，三年后隨訪，發(fā)現(xiàn)他們大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮。316/21/2023283、糖尿病及并發(fā)癥防治國內(nèi)外大量研究結果顯示，血漿Hcy水平可作為2-型糖尿病患者患大血管疾病的獨立危險因素。監(jiān)測糖尿病患者Hcy水平有利于對其預后的評估。Hcy升高在糖尿病伴腎臟、視網(wǎng)膜及血管并發(fā)癥的患者更為嚴重高Hcy血癥也能促進糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。326/21/2023294、CRF并發(fā)癥防治慢性腎功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血癥，其發(fā)生率是正常人33倍。尿毒癥時一方面肝臟蛋氨酸腺苷轉移酶活性升高，導致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面腎功能下降使Hcy代謝的必需產(chǎn)物——絲氨酸合成減少，導致Hcy代謝受抑制引起Hcy的堆積。336/21/2023305、肺血栓栓塞癥防治研究表明，高Hcy血癥（>20μmol/L）使得深靜脈血栓的危險性明顯增大，高Hcy血癥可使深靜脈血栓發(fā)生率增加4倍。高Hcy是我國漢族人群肺血栓栓塞癥（PTE）發(fā)病的一個獨立的危險因子，降低Hcy可降低國人靜脈血栓栓塞癥（VTE）的危險。346/21/2023316、預測骨折風險美國和荷蘭的流行病學研究結果顯示：高Hcy的人容易骨折，高Hcy組與低Hcy組相比，男性的骨折風險為后者的4倍，女性為倍。研究還顯示：老年人骨折中19%是由高Hcy引起的。Hcy阻礙骨膠原纖維狀蛋白質(zhì)形成網(wǎng)狀結構的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因。356/21/2023327、診斷與監(jiān)測肝損傷研究結果顯示：血漿Hcy濃度在急性肝病和慢性肝病患者間差異有顯著性；血漿Hcy濃度對于慢性肝損傷的敏感性為91%，特異性為89%。以病理組織切片對照敏感性為94%，特異性為89%。血漿Hcy濃度檢測還可應用于對普通人群慢性肝病的篩選。366/21/2023338、優(yōu)生優(yōu)育與母嬰健康流行病學研究報導：血中Hcy值高的婦女容易產(chǎn)生妊娠并發(fā)癥

(32%)；早產(chǎn)(38%)；新生兒體重減低

(>99%)。孕婦檢測Hcy對防治妊娠并發(fā)癥與優(yōu)生優(yōu)育（預防早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒體重減低、胎兒神經(jīng)管畸型等）具有重要意義。376/21/2023349、腫瘤防治有研究發(fā)現(xiàn)：未服抗葉酸藥物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有許多患者的血清Hcy升高。Ueland和Refsum在白血病患者的研究認為Hcy升高是因腫瘤細胞的快速增殖所致。許多惡性腫瘤細胞有對蛋氨酸的依賴性，蛋氨酸的依賴或高Hcy血癥可能是惡性腫瘤一種表型的表達。386/21/202335LilyL等在一組未用藥的腫瘤患者中將Hcy濃度與主要的腫瘤標志物進行了比較，發(fā)現(xiàn)Hcy血清濃度的變化與血清腫瘤標志物CA125、CA15-3、CA19-9及CEA的變化是平行的。這提示血清Hcy與腫瘤標記物一樣反應腫瘤細胞的活性或腫瘤細胞的快速增生狀況。396/21/202336什么樣的人需要做HCY檢查？①已有CHD、腦血管病或周圍AS病者；②有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；③有CHD或AS家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者；④有黃瘤或黃疣者；⑤有家族性高脂血癥者；⑥40歲以上男性及絕經(jīng)期后女性。406/21/2