合并乙肝病毒感染的原發(fā)性腎病綜合征治療方案探討

合并乙肝病毒感染的原發(fā)性腎病綜合征治療方案探討

我國是一個(gè)乙肝病毒感染的大國，全國有HBsAg陽性者約億［１］。腎病綜合征是腎內(nèi)科較常見的疾病，其合并乙肝病毒感染者亦占相當(dāng)部分，治療棘手。作者對(duì)本院2003至２００5年住院及門診病人進(jìn)行隨訪調(diào)查。現(xiàn)就分析結(jié)果討論如下。

1臨床資料

一般資料

本組共44例，其中男26例，女18例；年齡15～62歲，平均33歲。均符合腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：蛋白尿＞３.５g/d，血漿白蛋白＜３０ｇ／L，總膽固醇或甘油三酯升高，伴或不伴水腫，且乙肝表面標(biāo)志物ＨＢsＡg均為陽性。所有病例均行腎穿刺病理活檢，并排除乙肝相關(guān)性腎病(腎組織標(biāo)本免疫組化檢查乙肝標(biāo)志物HBsAg及HBeAg等均為陰性)，其中系膜增生性腎小球腎炎17例(含ＩｇA腎病9例),膜性腎病7例，膜增殖性腎病4例，微小病變13例，局灶節(jié)段性腎小球硬化3例。

方法

(1)定組：①聯(lián)合治療組(Ⅰ組)：拉米夫定、霉酚酸酯、激素，共16例；②聯(lián)合治療組(Ⅱ組)：拉米夫定、激素，共７例；③單用霉酚酸酯治療組(Ⅲ組)：8例；④單予糖皮質(zhì)激素治療組(Ⅳ組)：９例；⑤對(duì)照組(Ⅴ組)：用ACEI或ARB治療，4例。(2)給藥方法：強(qiáng)的松1mg/(kg·d)或甲強(qiáng)龍０.８mg/(kg·d)。其中6例曾用大劑量甲強(qiáng)龍針８０mg/d，靜脈給藥10～15d，后改用甲強(qiáng)龍０.８mg/，口服，8～12周后漸減量，拉米夫定100mg/d，口服，療程1年以上；霉酚酸酯～/d,分2次口服，療程至少6個(gè)月；卡托普利，3次/d,漸增至50mg，3次/d口服；厄貝沙坦150mg，1次/d口服，如患者能耐受，血壓維持穩(wěn)定，可將劑量漸增至300～450mg，１次／d口服。治療后１、３、６、12、18個(gè)月，檢驗(yàn)24h尿蛋白定量，肝腎功能及HBV-DNA定量，并觀察不良反應(yīng),見表1。表1用藥6個(gè)月時(shí)各組指標(biāo)記數(shù)表

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，計(jì)數(shù)資料采用χ２檢驗(yàn)，多因素對(duì)比采用方差分析。

2結(jié)果

Ⅰ組：16例，隨訪6～18個(gè)月，HBV-DNA滴度均較入院時(shí)下降10％以上，下降至10５拷貝／ｍｌ以下，且肝腎功能無異常。

Ⅱ組：7例，其中有6例HBV-DNA定量下降，1例HBV-DNA無明顯變化,且有４例24h尿蛋白定量在3個(gè)月內(nèi)均下降至１.５ｇ/d以下，有１例尿蛋白定量有升高，但肝腎功能均維持正常。

Ⅲ組：8例，2～3個(gè)月內(nèi)尿蛋白均開始有下降，其中6例HBV-DNA定量變化不大，僅2例略有升高，未影響治療,同時(shí)給予護(hù)肝治療,經(jīng)6～18個(gè)月的觀察,肝功能維持穩(wěn)定,僅有1例肝功能輕度異常,病毒復(fù)制控制良好。有1例血肌酐上升。

Ⅳ組：9例，開始用藥3個(gè)月過程中，蛋白尿有減輕，腎功能穩(wěn)定，但7例相繼出現(xiàn)HBV-DNA定量的增加，其中5例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶上升，而加用拉米夫定治療，另2例則停用激素，改用保守治療，單用ACEI或ARB治療，目前病情穩(wěn)定。９例中僅２例堅(jiān)持原方案治療，經(jīng)18個(gè)月隨訪，這２例患者病情控制良好，尿蛋白陰性，且腎功能均維持正常，HBV-DNA定量數(shù)量級(jí)穩(wěn)定，肝功能正常。

Ⅴ組：4例，僅服用卡托普利或厄貝沙坦，隨訪6～18個(gè)月，其尿蛋白定量穩(wěn)定在2g／d左右，腎功能均維持在正常水平。肝功能檢查提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶結(jié)果3例正常，但4例患者HBV-DNA定量穩(wěn)定在104～108拷貝/ml之間。

3討論

原發(fā)性腎病綜合征常需用免疫抑制治療，其中激素?？赡芗せ钜腋尾《荆聫?fù)制加強(qiáng)，肝功能惡化。對(duì)于合并乙肝病毒感染的原發(fā)性腎病綜合征患者，在有效抑制腎病進(jìn)展又防止乙肝病毒激活之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)，則是腎科醫(yī)者所追求的。目前，乙肝相關(guān)性腎病不用激素，已成共識(shí)［2］。本研究分析顯示拉米夫定＋霉酚酸酯＋激素的治療方案，既能有效抑制乙肝病毒復(fù)制，又有較好的近期和遠(yuǎn)期降尿蛋白效果。該方案未引起肝功能異常且能抑制病毒復(fù)制，提示了抗病毒藥物拉米夫定抑制病毒復(fù)制的良好特性。

霉酚酸酯對(duì)乙肝病毒的作用

霉酚酸酯是霉酚酸(MPA)的2－乙基衍生物，是一種新型免疫抑制劑，可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞，從而抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，通常被腎移植受者用做免疫抑制劑?？诜螅狗铀狨ニ鉃榫哂谢钚缘腗PA，后者為磷酸次黃嘌呤脫氫酶的強(qiáng)抑制劑。這種酶受抑制導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GTP和dGTP池的耗竭。MPA已顯示能抑制多種病毒的復(fù)制，包括呼腸弧病毒、砂粒病毒、黃熱病毒、柯薩奇B4病毒、副流感3病毒、EB病毒、黃熱病毒、HIV病毒及乙肝病毒［３］等。霉酚酸作為霉酚酸酯的活性代謝產(chǎn)物，被發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)鳥氨酸核苷類似物奔息洛韋、婁布卡韋(lobucavir，LBV)等的抗病毒作用［４］。本研究顯示單用霉酚酸酯(III組)患者，HBV-DNA定量及谷丙轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)變化不大，降尿蛋白的效果常出現(xiàn)在用藥3個(gè)月左右，且下降速度偏慢，但用藥年以上多可獲得較好療效。因此，對(duì)不愿意應(yīng)用激素，或有激素應(yīng)用禁忌證，HBV-DNA定量在105拷貝/ml以下且谷丙轉(zhuǎn)氨酶結(jié)果正常的患者，霉酚酸酯可能是不錯(cuò)的選擇。如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，HBV-DNA定量數(shù)量級(jí)增加，則建議加用拉米夫定或阿德福韋等。

拉米夫定對(duì)乙肝病毒的作用

拉米夫定是抗乙肝病毒的主要藥物，主要通過抑制ＨＢＶ聚合酶，同時(shí)終止DNA鏈的延長，從而抑制ＨＢＶ復(fù)制,其作用較強(qiáng),用藥后12周HBV-DNA水平可降為原有的50%～90%,甚至降至可檢測(cè)水平以下，廣泛應(yīng)用于肝病領(lǐng)域，現(xiàn)已被建議用于治療腎功能正常的慢性乙肝病毒感染者，也成功應(yīng)用于慢性乙肝腎移植患者。應(yīng)用拉米夫定后，病毒血癥清除率在67%和100%之間,谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常率在50%和100%［５］。但其作用短暫,停藥后易于復(fù)發(fā),故必須長期用藥。在本研究中，其作為輔助藥物，以用來減少激素的副作用，控制乙肝的急性發(fā)作。在應(yīng)用拉米夫定的23例患者中均表現(xiàn)出良好控制病毒復(fù)制作用，表現(xiàn)為HBV-DNA定量下降或穩(wěn)定，谷丙轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)保持正常，表現(xiàn)出較好的控制病毒復(fù)制作用，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致［６，７］。有條件應(yīng)用者，應(yīng)積極主張加用，然而，乙肝治療方面仍存在許多問題：開始拉米夫定治療的最佳時(shí)機(jī)，抗病毒治療的合適療程，根據(jù)乙肝病毒的亞型采用個(gè)體化抗病毒治療等，均有待大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究去探討證實(shí)［８］。

糖皮質(zhì)激素對(duì)乙肝病毒的作用

該回顧性調(diào)查顯示９例單用激素(IV組)的患者7例出現(xiàn)HBV-DNA定量的增高，且7例中有5例患者有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，這提示激素能激發(fā)乙肝病毒復(fù)制活性，可能導(dǎo)致慢性乙肝的急性發(fā)作。這一結(jié)論與當(dāng)前其它文獻(xiàn)研究結(jié)果一致［９］。ＨBsAg(+)者臨床上應(yīng)盡量避免單用激素。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)有1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，系用藥前HBV-DNA定量＜103拷貝/ml者，因此，對(duì)于HＢsAg(+)腎病患者，如轉(zhuǎn)氨酶正常、HBV-DNA定量＜103拷貝/ml，且無條件加用拉米夫定和/或霉酚酸酯者，可試用單獨(dú)激素治療，但應(yīng)密切隨訪。

糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯+拉米夫定聯(lián)用(I組)有效的可能機(jī)理糖皮質(zhì)激素能抑制免疫及炎癥反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性腎小球疾病的治療，屬腎病領(lǐng)域的經(jīng)典治療藥物。但用于合并乙肝感染的原發(fā)性腎病綜合征治療時(shí)，常會(huì)突顯其激化病毒復(fù)制的作用。回顧性觀察發(fā)現(xiàn)，拉米夫定應(yīng)用后能較好抑制病毒復(fù)制，維持谷丙轉(zhuǎn)氨酶的正常，能平抑糖皮質(zhì)激素的副作用。霉酚酸酯能促進(jìn)拉米夫定的抗病毒作用，同時(shí)能協(xié)同激素的免疫抑制作用，且有減輕系膜及系膜細(xì)胞增生，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。這與許多文獻(xiàn)報(bào)道研究結(jié)果一致［１０］。

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