病原生物學與免疫學-第三十四章課件

第三十四章自身免疫性疾病與免疫缺陷病第一節(jié)自身免疫性疾病第一節(jié)自身免疫性疾病自身免疫是指機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答的現(xiàn)象。一定限度的自身免疫有利于機體清除衰老、損傷或突變的細胞，調(diào)節(jié)免疫應答，維護機體免疫自穩(wěn)，此為生理性免疫。若自身免疫達到一定程度，以至于破壞自身正常組織結構并引起相應的臨床癥狀時，就產(chǎn)生自身免疫性疾病。自身免疫性疾?。╝utoimmunedisease，AID）是指由于過度而持久的自身免疫應答，導致自身組織損傷和（或）功能障礙而引起的一類疾病。第一節(jié)自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分類.（一）基本特征①患者血液中可檢測出高效價自身抗體和（或）自身反應性T細胞。②自身抗體和（或）自身反應性T細胞作用于靶抗原所在的組織、細胞，造成相應組織的病理性損傷和功能障礙。③在動物實驗中可復制出相似的病理模型，并能通過患者的血清或淋巴細胞使疾病被動轉移。第一節(jié)自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分類.（一）基本特征④病情轉歸與自身免疫反應強度密切相關。⑤易反復發(fā)作和慢性遷延，用免疫抑制劑治療有一定的效果。⑥患者以女性多見，疾病的發(fā)生有一定的遺傳傾向。第一節(jié)自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分類.（二）分類一般按受累器官組織的范圍可將自身免疫性疾病分為器官特異性和非器官特異性兩類。前者是指病變局限于某一特定器官或組織，如橋本甲狀腺炎。后者是指侵犯多種組織器官或系統(tǒng)的一組疾病，又稱為系統(tǒng)性（全身性）自身免疫性疾病或結締組織（膠原）病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。第一節(jié)自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分類.（二）分類根據(jù)其誘因可將自身免疫性疾病分為原發(fā)性自身免疫性疾病和繼發(fā)性自身免疫性疾病。臨床上大多數(shù)為原發(fā)性，少數(shù)為繼發(fā)性。原發(fā)性自身免疫性疾病與遺傳關系密切，常呈慢性遷延，預后多數(shù)不良。繼發(fā)性自身免疫性疾病與藥物、外傷、感染等原因有關，與遺傳無關，除去誘因后常能治愈，如藥物引起的外傷性交感性眼炎、病毒感染后自身免疫性心肌炎等。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制自身抗體和（或）自身反應性T細胞介導的對自身細胞或自身成分發(fā)生的免疫應答是自身免疫性疾病發(fā)生的原因。自身免疫性疾病實際上是由自身抗體、自身反應性細胞或兩者共同引起的針對自身抗原的超敏反應性疾病，其發(fā)病機制和超敏反應的發(fā)病機制相同。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制（一）遺傳因素自身免疫性疾病具有家族遺傳傾向性，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰島素依賴型糖尿病、類風濕關節(jié)炎等在有自身免疫性疾病家族史的人群中發(fā)病率較高。有些自身免疫病與HLA抗原表達的類型有關，如人類強直性脊柱炎與HLA-B27關系密切。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制（二）抗原方面的因素1．隱蔽抗原的釋放某些抗原與免疫系統(tǒng)相對隔離，如精子、眼晶狀體、甲狀腺球蛋白等，機體對這些抗原未經(jīng)歷過誘導免疫耐受過程。在手術、外傷或感染等情況下，這些抗原可釋放進入血液，與免疫系統(tǒng)接觸，刺激自身反應性淋巴細胞發(fā)生免疫應答，引發(fā)自身免疫性疾病。如眼外傷或眼內(nèi)手術可引發(fā)自身免疫性交感性眼炎。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制（二）抗原方面的因素2．自身抗原的改變物理因素（如冷、熱、電離輻射等）、化學因素（如藥物）或生物因素（如細菌、病毒等）可使自身抗原發(fā)生改變，誘導機體發(fā)生免疫應答，導致自身免疫性疾病的發(fā)生。如肺炎支原體可改變紅細胞的抗原性，使其刺激機體產(chǎn)生抗紅細胞的抗體，引起溶血性貧血。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制（二）抗原方面的因素3．分子模擬有些微生物與人的細胞或細胞外成分有相同或類似的抗原表位，感染人體后，激發(fā)免疫應答所產(chǎn)生的抗體或效應淋巴細胞，除針對外來抗原外，也能攻擊人體的細胞或細胞外成分，引起自身免疫性疾病，這種現(xiàn)象被稱為分子模擬。如感染乙型溶血性鏈球菌可引發(fā)急性腎小球腎炎和風濕熱。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制（三）免疫應答與免疫調(diào)節(jié)異常1．Th細胞旁路活化一般Th淋巴細胞對自身成分處于耐受狀態(tài)，B淋巴細胞仍能對自身成分發(fā)生應答，由于無Th細胞輔助，故正常情況下不出現(xiàn)自身免疫應答。某些外來抗原具有與自身成分相似或相同的抗原決定簇，雖然識別自身成分載體決定簇的Th細胞處于耐受狀態(tài)，但識別外來抗原載體決定簇的Th細胞則被激活發(fā)生反應，故外來抗原可輔助B細胞產(chǎn)生免疫應答，即稱為Th細胞旁路活化，從而引發(fā)自身免疫應答。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制（二）抗原方面的因素2．多克隆T、B細胞活化EB病毒、細菌內(nèi)毒素等激活劑可激活Th細胞，或直接非特異性地激活多克隆T/B細胞產(chǎn)生自身抗體，引發(fā)自身免疫性疾病。第一節(jié)自身免疫性疾病二、致病機制（二）抗原方面的因素3．免疫調(diào)節(jié)機制紊亂如果由于抗原呈遞細胞表面輔助因子的異常表達、Th1和Th2細胞比例失調(diào)或功能失衡、Fas/FasL表達異常、Ts細胞缺陷或功能障礙及細胞因子（如IL-2/IL-2R、IL-6、IFN）失調(diào)等使免疫調(diào)節(jié)機制發(fā)生紊亂，將不可避免地導致自身免疫性疾病的發(fā)生。第一節(jié)自身免疫性疾病三、自身免疫性疾病的治療原則多種微生物可誘發(fā)自身免疫性疾病，采用疫苗和抗生素控制微生物的感染，可降低某些自身免疫性疾病的發(fā)生率。（一）預防和控制微生物感染環(huán)孢素A和FK506對多種自身免疫性疾病有明顯的治療效果，其機制是抑制IL-2基因的活化，進而抑制T細胞的分化增殖。（二）應用免疫抑制劑第一節(jié)自身免疫性疾病三、自身免疫性疾病的治療原則大劑量皮質(zhì)激素、水楊酸制劑、前列腺素抑制劑及補體拮抗劑等藥物，可抑制炎癥反應，減輕自身免疫病的癥狀。（三）抗炎治療應用細胞因子及其受體的阻斷劑可以治療自身免疫性疾病，如TNF單克隆抗體對類風濕關節(jié)炎具有明顯的療效。（四）應用細胞因子及其受體的阻斷劑第一節(jié)自身免疫性疾病三、自身免疫性疾病的治療原則口服抗原易誘導免疫耐受，可用于預防或抑制AID的發(fā)生。目前已獲準開展的臨床實驗研究有口服重組胰島素，用于防治糖尿病；口服Ⅱ型膠原，用于防治類風濕關節(jié)炎等。（五）口服自身抗原誘導耐受第二節(jié)免疫缺陷病第二節(jié)免疫缺陷病免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease，IDD）是免疫系統(tǒng)中任何一個組分的缺失或功能不全導致的免疫功能障礙所引起的一類疾病的總稱。IDD按病因不同分為原發(fā)性（先天性）免疫缺陷?。╬rimaryimmunodeficiencydisease，PIDD）和繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷?。╯econdaryimmunodeficiencydisease，SIDD）兩大類。按主要累及的免疫系統(tǒng)成分不同，可分為體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細胞缺陷和補體缺陷等。第二節(jié)免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（一）易感染IDD患者對各種病原體的易感性增加。感染常反復發(fā)作且難以控制，是造成患者死亡的主要原因。感染的病原體種類主要取決于免疫缺陷的類型，如體液免疫缺陷、吞噬細胞和補體缺陷時，易發(fā)生化膿性細菌感染；細胞免疫缺陷時易導致病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌和原蟲感染。第二節(jié)免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（二）易發(fā)生惡性腫瘤IDD患者的惡性腫瘤發(fā)生率增高，尤其是細胞免疫缺陷者，惡性腫瘤的發(fā)病率比正常人群高100～300倍，以白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤居多。第二節(jié)免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（三）易發(fā)生自身免疫性疾病IDD患者有高度伴發(fā)自身免疫性疾病的傾向，正常人群自身免疫性疾病的發(fā)病率僅為0.001%～0.01%，而免疫缺陷者可高達14%，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎和惡性貧血等多見。第二節(jié)免疫缺陷病二、原發(fā)性免疫缺陷病性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（X-linkedagammaglobulinaemia，XLA）又稱Bruton病，為最常見的先天性B細胞免疫缺陷癥，是一種X-連鎖隱性遺傳病，見于男性兒童。其發(fā)病機制是位于X染色體上的Bruton酪氨酸激酶基因異常。（一）性聯(lián)無丙種球蛋白血癥PIDD是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨园l(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。PIDD是一種罕見的疾病，其常見疾病主要有以下幾種。第二節(jié)免疫缺陷病二、原發(fā)性免疫缺陷病由于受母體抗體的保護，患兒出生時尚健康，但隨著體內(nèi)母體抗體的代謝和消耗，患兒從出生后6個月開始出現(xiàn)反復感染，通常對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等化膿性細菌較易感，而對病毒、真菌及大多數(shù)細胞內(nèi)寄生菌不易感。約20%的患兒伴有自身免疫性疾病?；颊叩腡細胞數(shù)量和功能正常，B細胞數(shù)量下降，血清免疫球蛋白的濃度很低，甚至測不到。（一）性聯(lián)無丙種球蛋白血癥第二節(jié)免疫缺陷病二、原發(fā)性免疫缺陷病選擇性IgA缺陷癥是最常見的一種選擇性Ig缺陷病，為常染色體顯性或隱性遺傳。其發(fā)病機制是由于具有IgA受體的B細胞發(fā)育障礙，不能分化為可產(chǎn)生IgA的漿細胞。該病臨床表現(xiàn)極不一致，約半數(shù)以上完全沒有癥狀，有的偶爾出現(xiàn)呼吸道感染或腹瀉，極少數(shù)患者出現(xiàn)嚴重的反復感染，并伴有自身免疫性疾病?；颊哐錓gA水平異常低下（＜50μg/mL），IgG和IgM正?；虼鷥斝陨?，T細胞數(shù)量和功能正常。（二）選擇性IgA缺陷第二節(jié)免疫缺陷病二、原發(fā)性免疫缺陷病DiGeorge綜合征是由于胚胎發(fā)育早期第3、4咽囊發(fā)育障礙而使來源于它的器官（如胸腺、甲狀旁腺和主動脈弓等）發(fā)育不全。其主要臨床特征為抗感染能力低下，出生后即有反復感染；新生兒出現(xiàn)低鈣血癥和手足抽搐，并伴有先天性心血管畸形；外周血T細胞數(shù)量明顯減少或缺如；接種麻疹疫苗、卡介苗等減毒活疫苗時可引起全身感染甚至死亡。（三）先天性胸腺發(fā)育不全癥（DiGeorge綜合征）第二節(jié)免疫缺陷病二、原發(fā)性免疫缺陷病重癥聯(lián)合免疫缺陷病分性聯(lián)隱性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種類型，其特征為T、B細胞發(fā)育障礙，淋巴細胞數(shù)量減少，體液免疫及細胞免疫幾乎完全缺陷?；純阂谆紘乐馗腥?，特別是皮膚黏膜的假絲酵母菌、病毒、條件致病菌及卡氏孢子蟲的感染，并迅速惡化，如未接受骨髓干細胞移植，一般在2歲內(nèi)死亡。（四）重癥聯(lián)合免疫缺陷病第二節(jié)免疫缺陷病二、原發(fā)性免疫缺陷病慢性肉芽腫病的患者約2/3為性聯(lián)隱性遺傳，其余為常染色體隱性遺傳。其特征為反復感染，感染的細菌多為過氧化氫酶陽性菌。該病的發(fā)生機制如下：由于機體編碼還原型輔酶Ⅱ氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷，致使中性粒細胞缺乏還原型輔酶Ⅱ氧化酶，不能產(chǎn)生足量的超氧離子、過氧化氫及單態(tài)氧離子，導致氧依賴性殺菌功能減弱。當中性粒細胞吞入細菌后，細菌不但不能被殺死，反而可得到細胞保護，不至于受抗體、補體或抗生素的影響，進而在細胞內(nèi)大量繁殖，隨中性粒細胞游走而擴散，引起反復發(fā)作的化膿性感染，在淋巴結、肝、脾、肺、骨髓等器官形成慢性化膿性肉芽腫。（五）慢性肉芽腫病第二節(jié)免疫缺陷病二、原發(fā)性免疫缺陷病補體系統(tǒng)的各個組分、補體調(diào)節(jié)因子和補體受體均可發(fā)生先天性缺失或功能缺陷。大多數(shù)補體缺陷屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。C1、C2、C4和C5缺乏者，易患全身性紅斑狼瘡和其他血管性疾??；而C3和C6～C9缺乏者，常引起化膿性細菌感染，尤其是奈瑟菌感染。補體調(diào)節(jié)因子中以C1抑制物（C1INH）缺乏最常見，C1INH缺乏可引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的皮下組織和腸道水腫。（六）補體系統(tǒng)缺陷第二節(jié)免疫缺陷病三、繼發(fā)性免疫缺陷病.繼發(fā)性免疫缺陷病（SIDD）又稱獲得性免疫缺陷病，是后天因素造成免疫系統(tǒng)損傷或功能障礙引起的一類疾病。引起繼發(fā)性免疫缺陷病的原因很多，除人類免疫缺陷病毒引起的獲得性免疫缺陷綜合征外，還可繼發(fā)于營養(yǎng)不良、感染、惡性腫瘤、免疫抑制劑治療等。第二節(jié)免疫缺陷病三、繼發(fā)性免疫缺陷病營養(yǎng)不良是引起SIDD最常見的原因。蛋白質(zhì)、脂肪、糖類、維生素和微量元素等攝入不足，蛋白質(zhì)丟失過多如大面積燒傷，蛋白質(zhì)合成不足如慢性肝炎，蛋白質(zhì)消耗增加如腎病綜合征、糖尿病等，均可影響免疫細胞的成熟，降低機體的免疫功能。（一）營養(yǎng)不良惡性腫瘤特別是淋巴組織的惡性腫瘤，?？蛇M行性地抑制患者的免疫功能，如白血病、惡性淋巴瘤、再生障礙性貧血等。（二）惡性腫瘤第二節(jié)免疫缺陷病三、繼發(fā)性免疫缺陷病病毒（如HIV、肝炎病毒、EB病毒）、細菌（如結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌）、寄生蟲（如血吸蟲、瘧原蟲）的感染均可導致免疫缺陷。（三）感染此外，免疫抑制劑的使用及放療、化療、手術、創(chuàng)傷等均有明顯的抑制和破壞免疫功能的作用，導致機體免疫力低下。第二節(jié)免疫缺陷病四、免疫缺陷病的治療原則免疫缺陷病治療的基本原則是盡可能減少感染并及時控制感染，設法重建或恢復患者的免疫功能。第二節(jié)免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（一）控制感染持續(xù)、嚴重的反復感染常常是免疫缺陷病患者的主要致死原因，應積極預防和控制感染，緩解病情；同時應避免接種活疫苗。第二節(jié)免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（二）免疫重建通過同種異體骨髓干細胞移植替代患者受損的免疫系統(tǒng)，重建患者機體的免疫功能?？捎糜谥委熤匕Y聯(lián)合免疫缺陷病、慢性肉芽腫和Wiskott-Aldrich綜合征，胎兒胸腺移植可用于治療DiGeorge綜合征。第二節(jié)免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（三）基因治療基因治療是指將正常的外源基因轉移至患者的淋巴細胞或臍帶血干細胞