2023年套細(xì)胞淋巴瘤的一線治療（全文）

2023年套細(xì)胞淋巴瘤的一線治療（全文）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是一種相對(duì)少見的B細(xì)胞惡性腫瘤，在美國(guó)，MCL每年占非霍奇金淋巴瘤（NHL）診斷病例的5%-7%oMCL患者診斷時(shí)中位年齡為60-70歲，男性占比較高，大多數(shù)MCL患者表現(xiàn)為晚期。隨著一些新療法的出現(xiàn)，MCL的中位總生存期（OS）被延長(zhǎng)至＞10年，但與此同時(shí)，對(duì)于一線治療方案的選擇也變得困難，這給臨床醫(yī)生的治療帶來了一些問題：首先，患者是否需要治療？第二，如果患者需要治療，應(yīng)選擇哪種誘導(dǎo)方案？第三，患者是否應(yīng)接受自體造血干細(xì)胞移植（auto-HCT）鞏固治療？第四，患者是否應(yīng)接受利妥昔單抗維持治療（RM）?美國(guó)威斯康星醫(yī)學(xué)院TimothySFenske教授回顧了MCL一線治療的相關(guān)文獻(xiàn)，探討了誘導(dǎo)治療方案的選擇，auto-HCT和RM的潛在作用，并對(duì)MCL的一線治療方案給出了建議。本文將主要內(nèi)容整理如下。01如何選擇誘導(dǎo)方案？MCL的一線治療有多種誘導(dǎo)方案（表1）,可分為強(qiáng)化治療（含大劑量阿糖胞苜［araC］和/或auto-HCT）和非強(qiáng)化治療。維持治療.對(duì)于接受auto-HCT的患者，建議接受3年的RM;.對(duì)于未接受auto-HCT的患者，如接受了R-CHOP方案，建議接受至少2年的RM;.對(duì)于接受BR誘導(dǎo)治療的老年患者，通常不推薦RM,若要使用，需監(jiān)測(cè)及預(yù)防感染的發(fā)生。參考文獻(xiàn)：FenskeTS.FrontlineTherapyinMantleCellLymphoma:WhenClinicalTrialandReal-WorldDataCollide[J].JClinOncol.2023Jan20;41(3):452-459.RegimenPatientsAge,yearsORR,%CR,%PFS/EFS/nTFReferenceIntensiveregimensR-HCVAD/R-MA976197874.8years(median)Chiharaetal12CALGB59909」785788b69b5.0years(median)bDamonetal16NordicMCL231605697b90b11years(median?EskelundetaPRCHOP/RDHAP**2325698b83b9.1years(median)6Hermineetal10S1106(BRarm)a3557864366%(5years)Kamdaretal1HAlliance50403，1475998b79b8.5years(median)6Kaplanetal17BR/R-araC-8858979083%(3years)Merrymanetal19IR-R-HCVAD/R-M(3years)WangetallbNonintensiveregimensRCHOP487091301.8years(median)Rummeletal"BR467093402.9years(median)0Rummeletal26R2d3865926464%(5years)Ruanetal13BRd1806790605.3years(median)Smithetal29BRplusbortezomibd1796789665.3years(median)Smithetal29RCHOPplusbortezomib656180452.5years(median)Tilletal31RCHOP2446689421.2years(median)Robaketal28VR-CAP2436592532.0years(median)0Robaketal28VcR-CVAD7562956846%(4years)Changetal32RBAC5005771919176%(2.9years)Viscoetal30BRd2627188584.4years(median)WangetaP3BRplusibrutinibd2617190666.7years(median)0WangetaP3Abbreviations：Age,medianage；auto-HCT,autologoushematopoieticcelltransplantation；BR,bendamustine,rituximab；BR/R-araCrbendamustine,rituximab/rituximab,cytarabine；CR,completeresponserate；IR,ibrutinib,rituximab；MCL,mantlecelllymphoma；ORR,overallresponserate；PFS/EFS/TTTF,progression-freesurvivalorevent-freesurvivalortimetonexttreatment；R2,rituximab,lenalidomide；RBAC,rituximab,bendamustine,andcytarabine；RCHOP,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andvincristine；RDHAP,rituximab,dexamethasone,cytarabine,andcisplatin；R-HCVAD/R-MA,rituximab,hyperfractionatedcyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,dexamethasone/rituximab,methotrexate,andcytarabine；RM,rituximabmaintenance；VcR-CVAD,bortezomib.rituximab,cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,anddexamethasone；VR-CAP,bortezomib.rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andprednisone.Indicatesthatauto-HCTispartoftheregimen.bAmongpatientscompletingauto-HCT.cIndicatesastatisticallysignificantimprovement.dIndicatesthatRMorextendedrituximabdosingispartoftheregimen.強(qiáng)化誘導(dǎo)方案MD安德森癌癥中心探索了R-HCVAD/R-MA方案治療MCL的生存結(jié)局，研究表明該方案有相當(dāng)大的毒性，5.2%的患者死于急性毒性,另有6.2%的患者隨后發(fā)展為急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征。WIND0W-1研究將伊布替尼加入到R-HCVAD/R-MA方案中，患者的3年無進(jìn)展生存（PFS）率為79%OCALGB59909研究在78例患者中使用加入甲氨蝶唆的類似R-CHOP的方案，隨后使用依托泊昔/araC,再進(jìn)行auto-HCT,移植患者的中位PFS為5年。CALGB50403研究在CALGB59909研究的基礎(chǔ)上加用了硼替佐米，移植患者的中位PFS達(dá)到8.5年。北歐MCL2方案（R-maxiCHOP與R-araC交替，隨后auto-HCT鞏固治療）使MCL患者的6年P(guān)FS率達(dá)到66%,急性和長(zhǎng)期毒性均低于R-HCVAD/R-MA方案，完成auto-HCT患者的中位PFS為11年。歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)比較了R-CHOP方案與R-CHOP方案和R-DHAP方案交替使用，并對(duì)所有患者進(jìn)行auto-HCT,R-CHOP/R-DHAP組中位至治療失敗時(shí)間（9.1年vs3.9年）較優(yōu)，但血液學(xué)和腎毒性相對(duì)較高。S1106研究比較了簡(jiǎn)化R-HCVAD/R-MA方案和苯達(dá)莫司汀-利妥昔單抗（BR）方案誘導(dǎo)治療，所有患者均接受auto-HCT,兩組均有良好的5年P(guān)FS率（62%-66%）。另有一項(xiàng)研究表明，在88例符合移植條件的患者中,BR與R-araC交替治療的3年P(guān)FS率可達(dá)83%O對(duì)于伴有TP53突變的MCL患者，即使采用了強(qiáng)化誘導(dǎo)治療和auto-HCT,生存結(jié)局也較差。雖然目前尚未出現(xiàn)可替代的一線治療策略，但已有研究表明,異基因HCT有可能克服與TP53突變相關(guān)的不良預(yù)后。在一項(xiàng)CD19CAR-T細(xì)胞治療MCL的研究中，6例患者已知有TP53突變，其中有2例患者仍處于緩解狀態(tài)。因此，在探索新的一線治療方法的臨床研究中應(yīng)鼓勵(lì)納入伴有TP53突變的MCL患者,并應(yīng)考慮早期進(jìn)行異基因HCT。非強(qiáng)化誘導(dǎo)方案歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)比較了R-FC方案和R-CHOP方案，結(jié)果表明，R-FC方案療效并不優(yōu)越，由于毒性死亡的增加，患者生存率較低。StiL研究中，研究者比較了BR方案和R-CHOP方案，BR方案顯示出較好的療效和較低的毒性。BRIGHT研究是一項(xiàng)比較BR方案與R-CHOP（或R-CVP）方案的III期非劣效性研究，結(jié)果顯示，BR方案具有非劣效性，神經(jīng)病變、脫發(fā)和中性粒細(xì)胞減少出現(xiàn)較少，但淋巴細(xì)胞減少出現(xiàn)較多，74例MCL患者中，BR組的5年P(guān)FS率優(yōu)于對(duì)照組。有研究將VR-CAP（R-CHOP方案中使用硼替佐米替代長(zhǎng)春新堿）方案與R-CHOP方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與R-CHOP組相比，VR-CAP組具有更好的中位PFS（25個(gè)月vs14個(gè)月）。ECOG-ACRINE1411研究是一項(xiàng)比較BR方案與BR方案+硼替佐米進(jìn)行誘導(dǎo)的隨機(jī)II期研究，結(jié)果表明，加用硼替佐米并未改善患者的5年P(guān)FS率（兩組均為64%）,且出現(xiàn)了更多的中性粒細(xì)胞減少和周圍神經(jīng)病變。在一項(xiàng)利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺的II期研究中，患者的5年P(guān)FS率為64%。意大利的一項(xiàng)II期研究中，RBAC500方案（利妥昔單抗、苯達(dá)莫司汀和小劑量araC）被證明具有高度活性，患者的3年P(guān)FS率為76%OSWOGS0601研究探索了R-CHOP方案聯(lián)合硼替佐米誘導(dǎo)治療，患者的完全緩解（CR）率為45%,5年P(guān)FS率為28%OE1405研究在改良R-HCVAD方案的基礎(chǔ)上加用硼替佐米（VcR-CVAD），患者的CR率為68%,4年P(guān)FS率為46%OSHINE研究中,研究者在老年MCL患者中在BR的基礎(chǔ)上加用了伊布替尼，與BR+安慰劑組相比,BR+伊布替尼組的中位PFS明顯改善（81個(gè)月vs53個(gè)月），然而，在7年隨訪期間，毒性也隨之增加，并且無OS獲益。診斷為局限性疾病的患者通過較低強(qiáng)度的誘導(dǎo)治療（如受累部位放療或非強(qiáng)化免疫化療的誘導(dǎo)治療聯(lián)合或不聯(lián)合受累部位放療）可獲得良好的生存結(jié)局。值得注意的是，一些MCL患者可以在不治療的情況下進(jìn)行初步觀察，無大包塊、無血細(xì)胞減少和無淋巴瘤相關(guān)癥狀的患者很適合接受延遲治療，對(duì)于一些患者，誘導(dǎo)治療可以安全地延遲數(shù)年。誘導(dǎo)治療的最新趨勢(shì)近年來,在美國(guó)，對(duì)于65歲以下的患者，R-HCVAD/R-MA方案的使用已逐漸減少，而是傾向于使用北歐MCL2（R-maxiCHOP方案與R-araC方案交替使用，隨后auto-HCT）方案和歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)（R-CHOP方案與R-DHAP方案交替使用，隨后auto-HCT）方案;而在65歲以上的患者中，已出現(xiàn)從R-CHOP方案轉(zhuǎn)向BR方案的趨勢(shì)。02患者是否需要接受移植？臨床研究數(shù)據(jù)幾項(xiàng)前瞻性研究表明，強(qiáng)化誘導(dǎo)治療后進(jìn)行auto-HCT對(duì)MCL患者具有良好的療效，中位PFS可達(dá)8-11年，然而，這些研究中所有患者都打算接受auto-HCT,因此尚不清楚auto-HCT在改善患者生存結(jié)局中的實(shí)際價(jià)值?；颊叩倪x擇也是這些研究得到良好結(jié)果的因素，因?yàn)橹挥心贻p的、符合移植條件的MCL患者被納入研究。歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了一項(xiàng)比較auto-HCT鞏固治療和非移植治療的前瞻性研究，結(jié)果顯示auto-HCT與PFS獲益相關(guān)，無OS獲益，在長(zhǎng)期隨訪報(bào)告中，患者的PFS持續(xù)獲益,并且出現(xiàn)了OS獲益。然而,在亞組分析中，PFS和OS獲益卻僅見于接受CHOP方案誘導(dǎo)治療的患者而未見于接受R-CHOP方案誘導(dǎo)治療的患者這表明auto-HCT相關(guān)的獲益可能取決于auto-HCT之前誘導(dǎo)方案的有效性。真實(shí)世界數(shù)據(jù)利用2000年-2011年在瑞典和丹麥確診的全部1389例MCL患者數(shù)據(jù)，北歐淋巴瘤研究組報(bào)告了接受auto-HCT作為一線治療的一部分的患者生存期有所改善。在針對(duì)利妥昔單抗、年齡和MIPI評(píng)分進(jìn)行校正的多變量分析中，這一生存獲益持續(xù)存在，然而，移植與無移植登記研究相比存在選擇偏倚。為了減少選擇偏倚，Gerson等人開展了一項(xiàng)研究，納入了符合移植條件的患者，結(jié)果表明，一定程度的選擇偏倚可能有助于在未校正分析中觀察到OS獲益。Martin等人進(jìn)行的真實(shí)世界研究比較了接受auto-HCT和未接受auto-HCT的符合移植條件的患者的生存結(jié)局，接受auto-HCT患者的中位至下次治療時(shí)間（TTNT）為5年，而未接受auto-HCT的患者為4年，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.10）,兩組中位OS相似（88個(gè)月vs84個(gè)月，p=0.40）。本研究結(jié)果與瑞典/丹麥的登記研究結(jié)果不一致，止匕外，這些患者（auto-HCT是一線治療的一部分）的生存結(jié)局似乎差于Gerson等人的研究（中位PFS為6.2年）和多項(xiàng)前瞻性研究（中位PFS為8-11年）的患者的結(jié)局。03患者是否需要接受RM?多項(xiàng)隨機(jī)研究評(píng)估了MCL患者一線治療后的RM（表2）。RegimenPatientsAge,yearsRMDurationDoR/PFS/HNTReferenceRFCM2563NA9%(2-yearDoR)ForstpomtneretalJRFCMplusRM22638doses45%(2-yearDoR尸F(xiàn)orstpointneretal4RCHOPplusIFN9771NA34%(4-yearDoR)Kluin-Nelemansetal2RCHOPplusRM8769Indefinite57%(4-yearDoR尸Kluin-Nelemansetal?BR6271NA55months(medPFS)Rummeletal41BRplusRM607012doses72months(medPFS)Rummeletal41RDHAP/auto-HCT12056NA64%(4-yearPFS)LeGouilletal11RDHAP/auto-HCTplusRM1205818doses83%(4-yearPFS尸LeGouilletal1RCHOP19569NA30%(3-yearTTNT)Martinetal'RCHOPplusRM16068Variable63%(3-yearTTNT尸MartinetaP5BR67974NA51%(3-yearTTNT)MartinetaPBRplusRM42772Variable74%(3-yearTTNT尸Martinetal35Abbreviations：Age.medianage；auto-HCT,autologoushematopoieticcelltransplantation；BR,bendamustine,rituximab；DoR/PFS/TTNT,durationofremissionorprogression-freesurvivalortimetonexttreatment；IFN,interferon；MCL,mantlecelllymphoma；ORR,overallresponserate；RCHOP,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andvincristine；RDHAP,rituximab,dexamethasone,andcytarabine,cisplatin；RFCM,rituximab,fludarabine,cyclophosphamide,andmitoxantrone；RM,rituximabmaintenance.Indicatesastatisticallysignificantimprovement.德國(guó)低度惡性淋巴瘤研究組2006年發(fā)表了一項(xiàng)研究，在R-FCM方案治療后對(duì)患者進(jìn)行RM,MCL患者的2年P(guān)FS率從9%提升至45%,證明了一線治療后RM可能是有益的。在上述比較R-FC方案和R-CHOP方案的歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)研究中研究者發(fā)現(xiàn)在R-CHOP組中，無限期RM可以帶來顯著的PFS和OS獲益。然而，StiLNHL7-2008MAINTAIN研究的亞組分析顯示,RM不能帶來PFS和OS獲益。LyMa研究探索了auto-HCT后3年RM的影響,與觀察組相比,RM組患者有明顯的PFS和OS獲益。CALGB/Alliance50403研究探索了在免疫化療聯(lián)合ASCT后使用硼替佐米鞏固或維持治療的療效，該研究沒有觀察組，但與采用相同誘導(dǎo)和移植方案的CALGB59909研究進(jìn)行了比較，PFS和OS均有所改善，這一比較表明移植后使用硼替佐米有益。小結(jié)MCL一線治療的建議基于上述研究的回顧，TimothySFenske教授對(duì)于MCL一線治療的選擇給出了建議，如圖1所示。ObserveNewly

diagnosed

MCLIndicationfortreatment?Intensive

induction

(NordicMCL2v

BR/R-araC)Auto-HCTbRituximab

maintenancex3yearsYoungerthan70years,goodPS,nomajorcomorbiditiesObserveNewly

diagnosed

MCLIndicationfortreatment?Intensive

induction

(NordicMCL2v

BR/R-araC)Auto-HCTbRituximab

maintenancex3yearsYou