癌基因腫瘤抑制基因與生長因子課件

癌基因腫瘤抑制基因與生長因子癌基因腫瘤抑制基因與生長因子第二十三章癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子Oncogenes,Tumorsuppressorgene

andGrowthFactors癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調控負調控產物癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強；③DNA修復基因失活，使突變在細胞內積累，并且累及到調節(jié)細胞增殖及細胞凋亡的基因。癌基因

Oncogenes第一節(jié)基因組內正常存在的基因，其編碼產物通常作為正調控信號，促進細胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。癌基因(oncogene)癌基因最早在可導致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來的研究發(fā)現，這些基因原本就存在于大部分生物的正常基因組中，因而癌基因又被稱為細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內生長信號轉導分子以及與生長有關的轉錄調節(jié)因子等的基因。廣義的“癌基因”血管內皮生長因子（VEGF）慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌（一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）出現過量的正常表達產物①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；癌基因最早發(fā)現于逆轉錄病毒中。癌基因(oncogene)MAPK通路中的重要分子促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖癌基因

Oncogenes同一生長因子對不同細胞的作用有所不同MAPK通路中的重要分子作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內，通過蛋白激酶活化轉錄因子，引發(fā)一系列基因的轉錄激活。促進正常細胞向腫瘤細胞轉化的因素促進血管內皮增殖和新生血管分化廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達產物對細胞正常生長、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調控作用?；蚪Y構發(fā)生異常或表達失控，導致細胞生長增殖和分化異常（一）細胞癌基因特點:功能上相關的癌基因家族分類src家族：產物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉導。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調節(jié)。

myc家族：編碼核內DNA結合蛋白，調節(jié)其他基因轉錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。myb家族：核內轉錄因子類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進細胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體EGFREGF受體，促進細胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進細胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結合轉導信號細胞內蛋白酪氨酸激酶TRK在細胞內轉導信號細胞內蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結合的GTP結合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核內轉錄因子MYC促進增殖相關基因表達FOS、JUN促進增殖相關基因表達人體內細胞癌基因的分類及功能舉例

癌基因最早發(fā)現于逆轉錄病毒中。1911年，F.Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。（二）病毒癌基因

調節(jié)和啟動轉錄LTRgagpolenvsrcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產生病毒核心蛋白產生逆轉錄酶和整合酶

產生病毒外膜蛋白產生酪氨酸激酶病毒基因組結構病毒癌基因vsrc來源于宿主細胞的CSRC基因MAPK通路中的重要分子四、腫瘤抑制基因與疾?。ㄒ唬┮暰W膜母細胞瘤基因（Rb基因）一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。生長因子

Growthfactors一、生長因子的分類和功能G蛋白，細胞粘附與信號轉導原癌基因可通過基因擴增（geneamplification）使基因拷貝數可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內，與靶基因的順式調控元件相結合直接調節(jié)靶基因的轉錄活性。細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡?；驍U增可致編碼產物過量表達，細胞發(fā)生轉化。血管內皮生長因子（VEGF）癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡基因結構發(fā)生異?；虮磉_失控，導致細胞生長增殖和分化異常對某些細胞起促進和抑制雙向作用凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內生長信號轉導分子以及與生長有關的轉錄調節(jié)因子等的基因。（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡。（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內部,啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（geneamplification）使基因拷貝數可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚?；驍U增可致編碼產物過量表達，細胞發(fā)生轉化。（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的替換——點突變(pointmutation),從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質結構的變異。癌基因活化的4種機制示意圖出現新的表達產物出現過量的正常表達產物出現異常、截短的表達產物癌基因激活的結果：作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內，通過蛋白激酶活化轉錄因子，引發(fā)一系列基因的轉錄激活。三、原癌基因的產物與功能sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。（一）細胞外生長因子例如：PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長（二）跨膜的生長因子受體：MAPK通路中的重要分子①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；原癌基因的產物作為胞內信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內傳至核內，促進細胞生長。一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。癌基因最早發(fā)現于逆轉錄病毒中。①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；生長因子

Growthfactors接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內。M-CSF受體、SCF受體，促增殖在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有四、癌基因表達產物促進腫瘤發(fā)生發(fā)展原癌基因可通過基因擴增（geneamplification）使基因拷貝數可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚。細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡。生長因子

Growthfactors基因結構發(fā)生異?；虮磉_失控，導致細胞生長增殖和分化異常（二）跨膜的生長因子受體：Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）?；蚪Y構發(fā)生異?；虮磉_失控，導致細胞生長增殖和分化異常作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內，通過蛋白激酶活化轉錄因子，引發(fā)一系列基因的轉錄激活。（二）跨膜的生長因子受體：接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內。受體的胞質結構區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結構發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產物)。（三）細胞內信號傳導分子原癌基因的產物作為胞內信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內傳至核內，促進細胞生長。例如：（四）核內轉錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內，與靶基因的順式調控元件相結合直接調節(jié)靶基因的轉錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。原癌基因BRAF所編碼的蛋白質屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調控細胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因表達產物促進腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關。（二）HER2例如：慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現。（三）BCR-ABL例如：腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二節(jié)腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是調節(jié)細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因不能表達，或者當它們的產物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在特異的抑制細胞增殖的因素，并假定與染色體有關。20世紀60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發(fā)現一、腫瘤抑制基因的發(fā)現細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關腫瘤編碼產物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉錄因子p53，細胞周期負調節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細胞周期檢查點負調節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結腸癌、胃癌等G蛋白，細胞粘附與信號轉導DCC18q21結腸癌表面糖蛋白（細胞黏附分子）NF17q12.2神經纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉錄調節(jié)蛋白WT111p13腎母細胞瘤轉錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能（一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發(fā)生發(fā)展PRb蛋白Rb磷酸化與細胞周期控制（二）TP53P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗p53的結構及其在清除DNA損傷細胞中的作用

P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發(fā)生。（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現的另一個與腫瘤發(fā)生關系密切的腫瘤抑制基因。PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會導致腫瘤等相關疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關分子機制能夠為分子靶向治療策略提供理論依據，也為攻克癌癥等頑疾帶來曙光。MAPK通路中的重要分子MAPK通路中的重要分子生長因子-受體復合物，活化相關基因連接膜與細胞骨架的蛋白FGF同類物，促進細胞增殖促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖胞內相關蛋白質被磷酸化原癌基因的產物作為胞內信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內傳至核內，促進細胞生長。癌基因活化的4種機制示意圖肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤（一）獲得啟動子與增強子癌基因(oncogene)癌基因腫瘤抑制基因與生長因子（一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）同一生長因子對不同細胞的作用有所不同非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產物)。細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡。癌基因

Oncogenes三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發(fā)生發(fā)展營養(yǎng)交感和某些感覺神經元、防止神經元退化五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內環(huán)境的惡化，突變基因數目增多，基因組變異逐步擴大；在細胞水平上則要經過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。結果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌。（一）細胞癌變的多基因協(xié)同從基因角度認識結腸癌的發(fā)生和發(fā)展（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期細胞周期調控體現在細胞周期驅動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系最為密切。細胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發(fā)生凋亡，而與細胞生存相關的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關。

促進正常細胞向腫瘤細胞轉化的因素

生長因子

Growthfactors

第三節(jié)生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數為肽類（含蛋白類）物質，具有調節(jié)細胞生長與分化的作用。內分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

一、生長因子的分類和功能（一）生長因子的分類生長因子名稱組織來源功能表皮生長因子（EGF）唾液腺、巨噬細胞、血小板等促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖肝細胞生長因子（HGF）間質細胞促進細胞分化和細胞遷移促紅細胞生成素（EPO）腎調節(jié)成紅細胞的發(fā)育類胰島素生長因子（IGF）血清促進硫酸鹽參入到軟骨組織促進軟骨細胞的分裂、對多種組織細胞起胰島素樣作用神經生長因子（NGF）頜下腺含量高營養(yǎng)交感和某些感覺神經元、防止神經元退化血小板源生長因子（PDGF）血小板、平滑肌細胞促進間質及膠質細胞的生長、促進血管生成轉化生長因子α（TGF-）腫瘤細胞、巨噬細胞、神經細胞作用類似于EGF，促進細胞惡性轉化轉化生長因子β（TGF-β）腎、血小板對某些細胞起促進和抑制雙向作用血管內皮生長因子（VEGF）低氧應激細胞促進血管內皮增殖和新生血管分化（二）生長因子的功能生長因子的生物學效應主要表現在促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。但是有些生長因子具有雙重調節(jié)作用或負調節(jié)作用。同一生長因子對不同細胞的作用有所不同一種細胞也可受不同生長因子調節(jié)具有負調節(jié)作用的生長因子比較少，人們通常把這種負調節(jié)因子（negativegrowthfactor）稱為細胞生長抑制因子。產生相應第二信使胞內相關蛋白質被磷酸化與膜受體結合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內轉錄因子活化基因轉錄與胞內受體結合生長因子-受體復合物，活化相關基因二、生長因子作用機制細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡。細胞除了生長、增生和分化等現象之外，還存在細胞死亡現象，即程序性細胞死亡或凋亡。癌基因

Oncogenes促進血管內皮增殖和新生血管分化常見的某些腫瘤抑制基因及其功能細胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構成。癌基因腫瘤抑制基因與生長因子在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內環(huán)境的惡化，突變基因數目增多，基因組變異逐步擴大；蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有基因擴增可致編碼產物過量表達，細胞發(fā)生轉化。細胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構成。G蛋白，細胞粘附與信號轉導Oncogenes,Tum