縮合第二部分氨烷基化詳解

縮合第二部分氨烷基化詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)優(yōu)選縮合第二部分氨烷基化當(dāng)前第2頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)-羥基酮或醛,-不飽和酮或醛Aldol縮合一般反應(yīng)式需要特別指出要的是如何理解“-羥烷基化”當(dāng)前第3頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)（見）Pictet-Spengler反應(yīng)（見）Strecker反應(yīng)（見）當(dāng)前第4頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)定義(見）反應(yīng)機(jī)理：酸催化或堿催化(見）影響因素反應(yīng)應(yīng)用（見）當(dāng)前第5頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)的定義定義：具有活潑氫的化合物與甲醛（或其它醛）、胺進(jìn)行縮合，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)稱為Mannich反應(yīng)，也稱-氨烷基化反應(yīng)。能夠發(fā)生Mannich反應(yīng)的活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物等，所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，其反應(yīng)產(chǎn)物常稱Mannich堿或Mannich鹽。注:1)炔氫是活潑的；酚和某些雜環(huán)的芳環(huán)是活潑的，氫原子可被取代Mannich堿當(dāng)前第6頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)機(jī)理－酸催化實(shí)質(zhì)：烯醇負(fù)碳對(duì)亞胺正離子向的親核進(jìn)攻δ-δ+當(dāng)前第7頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)機(jī)理－堿催化實(shí)質(zhì)：烯醇負(fù)碳向帶部分正電荷的碳正離子的親核進(jìn)攻堿催化的體現(xiàn)當(dāng)前第8頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)的影響因素反應(yīng)底物量的影響pH的影響當(dāng)前第9頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)的影響因素之一——反應(yīng)底物的影響活性氫化合物與甲醛過量，則氨或伯胺上所有氫均參與縮合。甲醛與氨或胺過量，則活性氫均參與縮合，得多氨甲基化產(chǎn)物。當(dāng)前第10頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)的影響因素之一——pH的影響酸催化：有利于形成亞胺正離子加入少量濃鹽酸催化鹽酸鹽帶入的鹽酸也可以催化倘若活性氫化合物酸性足夠強(qiáng)，反應(yīng)中不需要另外加入質(zhì)子催化。當(dāng)前第11頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)的影響因素之一——pH的影響堿催化:碳負(fù)離子與亞銨離子反應(yīng)鑒于Mannich反應(yīng)的實(shí)質(zhì)，直接制備出亞甲銨正離子（二甲胺與甲醛縮合時(shí)加HI得到）參與反應(yīng)，如P142當(dāng)前第12頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)的應(yīng)用在帶有活性氫的C原子引入一個(gè)氨烷基合成的Mannich堿作為中間體使用（見）當(dāng)前第13頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Mannich反應(yīng)的應(yīng)用－

在活潑氫的C原子引入氨烷基例1和2這個(gè)反應(yīng)怎么解釋？吡咯環(huán)的α位被亞甲胺正離子親電進(jìn)攻當(dāng)前第14頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)合成的Mannich堿作為中間體使用Mannich堿受熱不穩(wěn)定，通過消除和加成/氫解等反應(yīng)制備一般難易合成的產(chǎn)物；如Mannich堿被強(qiáng)親核試劑如CN-置換，再經(jīng)水解，得到相應(yīng)的取代乙酸。如

Mannich堿，氫解達(dá)到延長(zhǎng)一個(gè)碳原子的目的。如通過Mannich堿氫解在芳環(huán)上引入一個(gè)甲基，為什么呢。如當(dāng)前第15頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)合成的Mannich堿作為中間體使用之一Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易消除脫去一個(gè)胺分子而形成烯鍵，利用這類烯與活性亞甲基化合物進(jìn)行加成得有價(jià)值得產(chǎn)物。當(dāng)前第16頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)合成的Mannich堿作為中間體使用之二-吲哚乙酸Mannich堿可被強(qiáng)親核試劑置換，如將吲哚的Mannich堿用氰化鈉處理，再經(jīng)水解而得到植物生物素-吲哚乙酸。當(dāng)前第17頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)合成的Mannich堿作為中間體使用之三Mannich堿或其鹽酸鹽在RaneyNi的催化下可進(jìn)行氫解，可很方便地引入一個(gè)甲基，得到比原有反應(yīng)物多一個(gè)碳原子的同系物。當(dāng)前第18頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)合成的Mannich堿作為中間體使用之四2-甲基萘醌在芳環(huán)上引入甲基用一般方法比較困難，如采用Mannich堿氫解，可很方便地引入一個(gè)甲基。例如維生素K的中間體2－甲基萘醌的制備。當(dāng)前第19頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Pictet-Spengler反應(yīng)定義反應(yīng)機(jī)理影響因素應(yīng)用當(dāng)前第20頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)喹啉和異喹啉喹啉異喹啉1,2,3,4-四氫異喹啉1,2,3,4-四氫喹啉當(dāng)前第21頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Pictet-Spengler反應(yīng)定義β-芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)。最常用的羰基化合物為甲醛或甲醛縮二甲醇。無H2時(shí)，脫氫cat當(dāng)前第22頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Pictet-Spengler反應(yīng)機(jī)理實(shí)質(zhì)：Mannich反應(yīng)特例，芳環(huán)取代了碳負(fù)離子，進(jìn)行芳環(huán)的C-烴化反應(yīng)。當(dāng)前第23頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Pictet-Spengler反應(yīng)的影響因素芳乙胺結(jié)構(gòu)的影響反應(yīng)溫度的影響當(dāng)前第24頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Pictet-Spengler反應(yīng)——芳乙胺結(jié)構(gòu)的影響從機(jī)理來看，顯然在芳環(huán)上有供電基團(tuán)（如烷氧基或羥基）有利，因?yàn)檫@實(shí)質(zhì)是烴化反應(yīng)當(dāng)前第25頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Pictet-Spengler反應(yīng)——反應(yīng)溫度的影響順式:反式CH2Cl2,0℃:82:18PhH,reflux:37:63環(huán)狀化合物順反異構(gòu)當(dāng)前第26頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Strecker反應(yīng)定義反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)特點(diǎn)反應(yīng)應(yīng)用當(dāng)前第27頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Strecker反應(yīng)定義定義：脂肪族或芳香醛、酮類與氰化氫和過量氨（胺類）作用生成-氨基腈，再經(jīng)酸或堿水解得到（DL)--氨基酸類的反應(yīng)稱為Strecker反應(yīng)。當(dāng)前第28頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Strecker反應(yīng)機(jī)理-氨基醇-氨基腈-氨基酸不穩(wěn)定，失去一分子水得到亞胺，CN-對(duì)亞胺加成當(dāng)前第29頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Strecker反應(yīng)特點(diǎn)特點(diǎn)：氰化氫毒性大，用氰化鈉（鉀）與氯化銨代替。氰化鈉水解為HCN及NaOH,后者與NH4Cl反應(yīng)放出NH3.當(dāng)前第30頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Strecker反應(yīng)實(shí)例應(yīng)用舉例合成位被取代的-氨基酸或者合成N-單取代或N，N-二取代的-氨基酸（當(dāng)以伯胺或仲胺代替氨時(shí)）當(dāng)前第31頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Strecker反應(yīng)實(shí)例－合成-氨基酸-氨基苯乙酸-氨基二乙基乙酸當(dāng)前第32頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Strecker反應(yīng)實(shí)例－

合成N-取代的-氨基酸利用不對(duì)稱Strecker反應(yīng)合成具有光學(xué)活性的-氨基酸。手性源可來自于胺、醛（酮）。最常用的是采用手性胺。當(dāng)前第33頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)4.2-羰烷基化反應(yīng)Michael反應(yīng)當(dāng)前第34頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)定義反應(yīng)機(jī)理影響因素反應(yīng)的應(yīng)用當(dāng)前第35頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)定義：活性亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合，生成-羰烷基化類化合物，此類反應(yīng)稱為Michael反應(yīng)?；钚詠喖谆衔铩╇婓w,-不飽和羰基化合物——受電體當(dāng)前第36頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)機(jī)理,-不飽和羰基化合物活性亞甲基化合物引入β-羰烷基R為另一吸電子基當(dāng)前第37頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)機(jī)理活性亞甲基化合物（Michael供電體）：丙二酸酯類、氰乙酸酯類、-酮酯類、乙酰丙酮類、硝基烷類、砜類；,-不飽和羰基化合物（Michael受電體）：,-烯醛類、,-烯酮類、,-炔酮類、,-烯腈類、,-烯酯類、,-烯酰胺類、,-不飽和硝基化合物以及對(duì)醌類，這些均含有親電的共軛體系。當(dāng)前第38頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)的影響因素供電體酸性的影響：供電體的酸度愈大，愈容易形成碳負(fù)離子，其活性愈大；（見）受電體的影響：,-不飽和羰基化合物中X的吸電子性愈強(qiáng)，-碳上電子云密度降低愈多，其活性愈大；催化劑的影響;當(dāng)前第39頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分有兩種方法拆分原則：原料易得，反應(yīng)容易進(jìn)行，環(huán)?？匆焕赢?dāng)前第40頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分實(shí)例當(dāng)前第41頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\7點(diǎn)Michael反應(yīng)產(chǎn)物的拆分實(shí)例苯亞甲基丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯（Pka=13）