口服降糖藥物的選擇及研究進展演示文稿

口服降糖藥物的選擇及研究進展演示文稿當前第1頁\共有61頁\編于星期三\1點（優(yōu)選）口服降糖藥物的選擇及研究進展當前第2頁\共有61頁\編于星期三\1點內容口服降糖藥物的分類常用口服降糖藥物的作用機制及特點口服降糖藥物的用藥原則口服降糖新藥展望當前第3頁\共有61頁\編于星期三\1點口服降糖藥物的種類傳統(tǒng)的口服降糖藥物

雙胍類

磺脲類

格列奈類

α-葡萄糖苷酶抑制劑

噻唑烷二酮類新型的口服降糖藥物

格列汀類（DPP-4抑制劑）當前第4頁\共有61頁\編于星期三\1點多重病理機制導致高血糖改編自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細胞脂解作用增強葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經(jīng)遞質功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細胞腸促胰素反應減低高血糖胰島素分泌受損多重病理機制導致高血糖當前第5頁\共有61頁\編于星期三\1點口服降糖藥的種類和作用特點6NathanDMetal.DiabetesCare,2006;29(8):1963–72.陸再英,鐘南山主編.內科學（第七版）磺脲類，格列奈類α糖苷酶抑制劑肝胰腺脂肪肌肉二甲雙胍、TZDs減少肝糖輸出增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪合成和葡萄糖代謝二甲雙胍降糖延緩碳水化合物的吸收抑制DPP-4從而增加體內GLP-1水平DPP-4抑制劑促進胰島素分泌腸GLP-1當前第6頁\共有61頁\編于星期三\1點二甲雙胍的作用機制糖異生糖原分解葡萄糖淀粉

血糖葡萄糖產(chǎn)生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝?。∪猓㎝TFMTFMTFMTF

糖原

葡萄糖糖酵解葡萄糖作用機理：減少肝臟葡萄糖輸出改善外周胰島素抵抗中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(第2版).上海科學技術出版社,2010年5月;303-5.當前第7頁\共有61頁\編于星期三\1點二甲雙胍的降糖特點中國2型糖尿病防治指南2010年版當前第8頁\共有61頁\編于星期三\1點二甲雙胍的不良反應和禁忌癥不良反應：常見胃腸道反應，如厭食、惡心、腹痛等腎功能受損者易出現(xiàn)乳酸性酸中毒禁忌癥：腎功能減退者；肝功能損害者處于缺氧狀態(tài)：嚴重心肺疾患出血者；血液系統(tǒng)疾病嚴重感染、或接受外科手術者中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;308-9.當前第9頁\共有61頁\編于星期三\1點二甲雙胍的不良反應和禁忌癥禁忌癥：酗酒者；急慢性代謝性酸中毒靜脈注射碘化造影劑期間維生素B12、葉酸缺乏未糾正者嚴重慢性胃腸道疾患或近期有上消化道當前第10頁\共有61頁\編于星期三\1點二甲雙胍的用法用量藥物說明書中國2型糖尿病防治指南2010年版品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間二甲雙胍500~2000mg2~3次隨餐服用二甲雙胍緩釋片500~2000mg1~2次每日1次時推薦隨晚餐服用當前第11頁\共有61頁\編于星期三\1點磺脲類作用機制刺激胰島素分泌，但不刺激胰島素合成；與

磺脲類受體（SUR1，ATP敏感的K通道的一部

分，）結合，導致K+通道關閉，胰島β細胞

去極化，電壓依賴性Ca通道開放，使細胞內

Ca濃度增加，胰島素分泌增加部分磺脲類藥物具有減輕胰島素抵抗的作用當前第12頁\共有61頁\編于星期三\1點葡萄糖GLUT2代謝ATP〔ATP/ADP〕↑Ca2+Ca2+△〔Ca2+〕ⅰ↑SUSUR1Kir6.2KATP通道ψVDCC胰島素分泌作用機理：

刺激胰島β細胞分泌

胰島素增加體內胰島素水平磺脲類的作用機制TMikietal,JournalofMolecularEndocrinology1999;22:113-123.中國2型糖尿病防治指南2010年版當前第13頁\共有61頁\編于星期三\1點當前第14頁\共有61頁\編于星期三\1點ATP敏感鉀離子通道的結構當前第15頁\共有61頁\編于星期三\1點磺脲類藥物的結構S—磺脲基團B—苯氨酸基團當前第16頁\共有61頁\編于星期三\1點ATP敏感鉀離子通道的功能當前第17頁\共有61頁\編于星期三\1點ATP敏感性鉀通道的分類和構成SUR1/Kir6.2胰島β細胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌在胰腺細胞上存在有SUR-1受體，其作用主要與胰島素分泌相關。在心肌和血管平滑肌上存在SUR-2受體，其主要作用與改善心肌缺血時預適應相關。當前第18頁\共有61頁\編于星期三\1點當前第19頁\共有61頁\編于星期三\1點磺脲類的降糖特點中國2型糖尿病防治指南2010年版；許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;290.潘長玉主譯.Joslin糖尿病學.第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.當前第20頁\共有61頁\編于星期三\1點磺脲類的不良反應和禁忌癥不良反應：常見低血糖，多見于老年患者和肝、腎功能不全者體重增加血液系統(tǒng)疾病、胃腸道反應、皮膚瘙癢、暫時性視力障礙等禁忌癥：1型糖尿病患者糖尿病急性并發(fā)癥者妊娠或哺乳期婦女嚴重感染、手術、創(chuàng)傷、急性心梗、腦血管意外等應激狀態(tài)同時使用糖皮質激素者中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;287-8,290.當前第21頁\共有61頁\編于星期三\1點常用磺脲類藥物的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間格列本脲2.5~15mg1~3次

餐前30分鐘格列吡嗪2.5~30mg1~3次

餐前半小時格列吡嗪控釋片5~20mg1次

早餐時格列齊特80~320mg1~3次

餐前格列齊特緩釋片30~120mg1次

早餐時格列喹酮30~180mg1~3次

餐前半小時格列美脲1~8mg1次

早餐前或餐時服中國2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書當前第22頁\共有61頁\編于星期三\1點磺脲類藥物的選藥原則相同的作用機制，不同的分子結構和降糖特點老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類輕中度腎功能不全者首選格列喹酮空腹血糖較高者宜選用中長效類或緩/控釋片格列本脲作用強，最容易引起低血糖，老年患者不宜應用，若格列本脲引起的低血糖，至少要觀察72小時選擇性作用于SUR1的磺脲類藥物可用于缺血性病患者當前第23頁\共有61頁\編于星期三\1點格列奈類的作用機制相同之處：格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過關閉K+-ATP通道起作用不同之處：與β細胞結合的部位不同潘長玉主譯.Jonslin糖尿病學(第14版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.718.ATP瑞格列奈(36kD)Kir6.2那格列奈格列美脲（65kD）磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化Ca++Ca++當前第24頁\共有61頁\編于星期三\1點格列奈類的降糖特點中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(第2版).上海科學技術出版社,2010年5月;337-40.當前第25頁\共有61頁\編于星期三\1點瑞格列奈為氯茴苯酸的衍生物，那格列奈為苯丙氨酸衍生物瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞。常用的格列奈類藥物當前第26頁\共有61頁\編于星期三\1點格列奈類的不良反應和禁忌癥不良反應：體重增加低血糖，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類藥物輕禁忌癥：1型糖尿病患者急性嚴重感染、手術、創(chuàng)傷或糖尿病急性并發(fā)癥者1.中國2型糖尿病防治指南2010年版2.產(chǎn)品說明書3.WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553-7.當前第27頁\共有61頁\編于星期三\1點促泌劑應用中國專家共識當前第28頁\共有61頁\編于星期三\1點促泌劑應用中國專家共識一般而言，有一定B細胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者考慮選用胰島素促泌劑磺脲類促泌劑與格列奈類促泌劑雖然在分子結構和作用靶位上存在不同，但兩者合用的臨床證據(jù)尚不充分，一般不推薦兩者聯(lián)用以餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類促泌劑；以空腹血糖升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中長效磺脲類促泌劑；餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中長效磺脲類促泌劑糖尿病病程長(>15年)、有“無感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動較大并反復出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時，應選擇格列奈類促泌劑或低血糖風險較低的磺脲類促泌劑；一般應小劑量開始使用當前第29頁\共有61頁\編于星期三\1點促泌劑應用中國專家共識餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類促泌劑空腹血糖升高為主者或餐后血糖、空腹血糖均升高者，選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中長效磺脲類促泌劑病程長(>15年)、有“無感知”低血糖病史、肝腎功能不全或血糖波動較大并反復出現(xiàn)低血糖癥狀者選擇格列奈類或低血糖風險較低的磺脲類；一般應小劑量開始使用當前第30頁\共有61頁\編于星期三\1點那格列奈臨床應用中國專家共識當前第31頁\共有61頁\編于星期三\1點那格列奈臨床應用中國專家共識那格列奈臨床應用中國專家共識.中華內分泌代謝雜志,2011,27(5)對于老年2型糖尿病患者，那格列奈單藥或者聯(lián)合治療是推薦的治療方案。對于腎功能不全患者及輕、中度肝臟損傷患者無需調整劑量。當前第32頁\共有61頁\編于星期三\1點方便獨特緩釋劑型----一日一次高效高親和性----全面降低HbA1c、FFG、PPG

血管保護抗氧化特性----長期血管保護安全高可逆性----避免低血糖風險----避免體重增加

理想促泌劑--高效安全方便血管保護當前第33頁\共有61頁\編于星期三\1點α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;319.當前第34頁\共有61頁\編于星期三\1點α-葡萄糖苷酶抑制劑的降糖特點中國2型糖尿病防治指南2010年版當前第35頁\共有61頁\編于星期三\1點α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應和禁忌癥不良反應：常見胃腸道反應，如腹部不適、脹氣、腹瀉等個別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸禁忌癥：明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者服用助消化藥的酶制劑者18歲以下糖尿病患者慎用許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;320,325-6.藥物說明書當前第36頁\共有61頁\編于星期三\1點α-葡萄糖苷酶抑制劑的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間阿卡波糖100~300mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開始，逐漸加量伏格列波糖0.2~0.9mg3次餐前口服，服藥后即刻進餐米格列醇3次餐前口服，服藥后即刻進餐許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;320,325.藥物說明書當前第37頁\共有61頁\編于星期三\1點不同的糖苷酶具有不同的作用位點藥物麥芽糖酶異麥芽糖酶葡糖淀粉酶蔗糖酶α-淀粉酶海藻糖酶乳糖酶阿卡波糖+++++――米格列醇+++++++伏格列波糖++―+―――+為有抑制作用，―為無抑制作用當前第38頁\共有61頁\編于星期三\1點不同糖苷酶抑制劑的特點阿卡波糖伏格列波糖米格列醇很少被吸收，原型生物利用度1-2%不被代謝，原型排泄不被代謝，原型排泄代謝產(chǎn)物（4-甲基鄰苯三酚）無代謝產(chǎn)物無代謝產(chǎn)物血清轉氨酶升高偶可引起轉氨酶升高無FDA批準的說明書，明確指出其肝毒性腎功能不全不需調整劑量無肝毒性需定期檢測肝功嚴重肝腎功能障礙慎用不需要當前第39頁\共有61頁\編于星期三\1點噻唑烷二酮類的作用機制潘長玉主譯.Joslin糖尿病學.第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.肝脂肪肌肉高選擇性激活PPARγ，增加肌肉胰島素介導的葡萄糖攝取增強皮下脂肪組織的脂肪合成，對內臟脂肪的合成不起作用增加肝臟對胰島素的敏感性當前第40頁\共有61頁\編于星期三\1點噻唑烷二酮類的降糖特點中國2型糖尿病防治指南2010年版體重和水腫是常見副作用，且與胰島素聯(lián)用時更明顯當前第41頁\共有61頁\編于星期三\1點SFDA對國內TZDs說明書的修訂要求

2010年10月16日，SFDA發(fā)布在我國上市的羅格列酮受到較嚴格限制，只適用于無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的糖尿病患者12012年4月24日，SFDA就吡格列酮可能增加膀胱癌的風險對該說明書進行修訂2當前第42頁\共有61頁\編于星期三\1點噻唑烷二酮的不良反應和禁忌癥不良反應體重增加、水腫、增加骨折和心衰風險禁忌癥有心衰病史或心衰危險因素者有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史者骨質疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史者嚴重血脂紊亂者中國2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書當前第43頁\共有61頁\編于星期三\1點噻唑烷二酮類的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間羅格列酮4~8mg1~2次進食對總吸收量無明顯影響，但達峰時間延遲吡格列酮15~45mg1次與進食無關中國2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書當前第44頁\共有61頁\編于星期三\1點數(shù)分鐘內GLP-1和GIP失活DPP-4酶活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制劑作用機制

肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性胰島素b細胞a細胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性

GLP-1:胰高血糖素樣肽1，GIP：葡萄糖依賴的促胰島素多肽XDPP-4

抑制劑當前第45頁\共有61頁\編于星期三\1點二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的作用機制中國2型糖尿病防治指南2010年版GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌當前第46頁\共有61頁\編于星期三\1點DPP-4抑制劑的降糖特點中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;344.當前第47頁\共有61頁\編于星期三\1點DPP-4抑制劑的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間西格列汀（捷諾維）100mg1次可與或不與食物同服沙格列?。ò擦桑?mg1次服藥時間不受進餐影響維格列?。丫S樂）50~100mg1~2次可以餐時服用，也可非餐時服用利格列?。W唐寧）5mg1次阿格列?。嵝滥牵?5mg1次中國2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書許曼音主編.糖尿病學(第2版).上?？茖W技術出版社,2010年5月;344.當前第48頁\共有61頁\編于星期三\1點口服降糖藥的起始時機在飲食和運動不能使血糖控制達標時應及時采用包括口服藥治療在內的藥物治療當前第49頁\共有61頁\編于星期三\1點中國2型糖尿病防治指南2013版討論稿當前第50頁\共有61頁\編于星期三\1點口服藥物的聯(lián)合應用聯(lián)合治療理論基礎

單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差聯(lián)合治療的目的改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護細胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡當前第51頁\共有61頁\編于星期三\1點

單一藥物不能滿意控制血糖兼顧2型糖尿病病理生理學的2個基本環(huán)節(jié)

胰島素抵抗；

胰島素分泌缺乏兼顧空腹血糖與餐后血糖的良好控制兼顧療效與安全性，同時考慮費用不同作用機理的藥物可以聯(lián)合，揚長避短一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物2型糖尿病聯(lián)合療法的原則當前第52頁\共有61頁\編于星期三\1點內容口服降糖藥物的分類常用口服降糖藥物的作用機制及特點口服降糖藥物的用藥原則口服降糖新藥展望當前第53頁\共有61頁\編于星期三\1點SGLT2抑制劑鈉-葡萄糖共轉運體（sodium-glucoselinkedtransporter,SGLT）一種葡萄糖轉運蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，分別分布于小腸粘膜和腎小管，能夠將葡萄糖轉運進血液。抑制SLCT2使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。

當前第54頁\共有61頁\編于星期三\1點腎臟在糖代謝方面起重要作用腎臟每天濾過180g葡萄糖所有濾過的葡萄糖在近曲小管全部重吸收其中90%的葡萄糖通過SGLT2吸收，10%通過SGLT1吸收當前第55頁\共有61頁\編于星期三\1點SGLT的作用位點SGLT1SGLT2SiteMostlyintestinewithsomekidneyAlmostexclusivelykidneySugarSpecificityGlucoseorgalactoseGlucoseAffinityforglucoseHighKm=0.4MmLowKm=2MmCapacityforglucosetransportLowHighRoleDietaryglucoseabsorptionRenalglucosereabsorptionRenalglucosereabsorptionLeeYJ,atal.KidneyIntSuppl.2007;72:S27-S35.當前第56頁\共有61頁\編于星期三\1點ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscovery.2010;9:551-559.TargetingtheKidney當前第57頁\共有61頁\編于星期三\1點Chao,EC&HenryRR.NatureReviewsDrugDiscovery.2010;9:551-559.腎臟葡萄糖的轉運當