仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)與控制專(zhuān)題

1仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專(zhuān)題

雜質(zhì)的分類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)—在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中帶入的無(wú)機(jī)物。（藥物降解產(chǎn)生無(wú)機(jī)雜質(zhì)的可能性小，穩(wěn)定性研究一般不考察）殘留溶劑—是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑的殘留。有機(jī)雜質(zhì)—包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，通常稱(chēng)為有關(guān)物質(zhì)。2雜質(zhì)檢測(cè)方法一般的物理或化學(xué)方法光譜法色譜法3雜質(zhì)研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程與工藝研究、質(zhì)量研究其他項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在著密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性雜質(zhì)產(chǎn)生的原因—優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平4要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實(shí)踐齊飛，才能大開(kāi)大合、融會(huì)貫通。即：(1)針對(duì)仿制藥與原研制劑共有的降解雜質(zhì)譜，要“厘清思路”。(2)針對(duì)仿制品中存在的特有雜質(zhì)，要把握好研究與控制的“度”。5從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義若主成分尚未吸收，未能達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，成為了“安全無(wú)效”或“安全不怎么有效”的藥物。解決主要矛盾后再來(lái)研究雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公開(kāi)的技術(shù)指標(biāo)就一定不是高科技，看不到的才是高科技。6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的原則★闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須擬定有關(guān)物質(zhì)的原理

★闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形

當(dāng)原料藥→0天制劑→至效期，兩個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。因制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。雜質(zhì)譜研究思路原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制制劑雜質(zhì)譜。切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無(wú)任何關(guān)系！所以，重點(diǎn)關(guān)注各國(guó)藥典原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與制劑相同的降解雜質(zhì)即可，免得勞民傷財(cái)！仿制制劑劑型與原研制劑劑型不同時(shí)，也可參照該思路。8舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：雜A雜B：B.

R1=CHO,R2=Cl雜C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl雜D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br雜E：9知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項(xiàng)后即刻派人購(gòu)買(mǎi)原研品，至少購(gòu)買(mǎi)來(lái)不同時(shí)間段的3個(gè)批號(hào)，以知曉該時(shí)間點(diǎn)時(shí)雜質(zhì)的降解情況和含量?！镫S后，取最新批號(hào)樣品進(jìn)行加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)（至少6個(gè)月考察），進(jìn)一步觀測(cè)雜質(zhì)降解情況和增長(zhǎng)速率，同市場(chǎng)流通樣品做綜合比較分析。10六類(lèi)仿制藥的研發(fā)——

“解讀”既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……查詢所有制劑與原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（著重看制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，解讀試驗(yàn)條件、雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)限度；至于原料藥，著重看與制劑相同降解雜質(zhì)）

根據(jù)剖析結(jié)果購(gòu)買(mǎi)雜質(zhì)對(duì)照品。必要時(shí)針對(duì)自身特點(diǎn)，擬定個(gè)性化的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。所謂“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則。

也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!對(duì)原研制劑有關(guān)物質(zhì)的“剖析”★

綜合分析既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，色譜條件可酌情改變，如：

(1)盡可能使用25cm長(zhǎng)色譜柱。

(2)適當(dāng)減少有機(jī)相比例，使各峰分離度增加。

(3)主成分出峰時(shí)間至少12min以后（流速1.0ml/min時(shí)）(4)(4)梯度洗脫流動(dòng)相配制：最科學(xué)為“你中有我，我中有你”——A相為高比例水相-低比例有機(jī)相、B相為低比例水相-高比例有機(jī)相（建議至少為10%水相）其次是A相為高比例水相-低比例有機(jī)相、B相為純有機(jī)相。最不科學(xué)的配制方式：A相為純水相、B相為純有機(jī)相。

流動(dòng)相舉例——左氧氟沙星13其他：如認(rèn)為既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的供試品濃度、波長(zhǎng)、進(jìn)樣量等參數(shù)不合理，欲進(jìn)行更改，可對(duì)它優(yōu)化。但是，要記住，基于既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法的系統(tǒng)優(yōu)化與改進(jìn)過(guò)程應(yīng)在申報(bào)資料中予以呈現(xiàn)，而非僅陳述最終結(jié)果。14獲得原研制劑雜質(zhì)譜(1)分別測(cè)定原研制劑有關(guān)物質(zhì)情況（核心：積分限度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數(shù)點(diǎn)保留2位即可，切不可過(guò)多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制劑的最新批號(hào)，分別進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)6個(gè)月。

(3)測(cè)定技巧：最終一并進(jìn)行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)獲得原研制劑“雜質(zhì)譜”。

(5)順便采用DAD檢測(cè)器測(cè)定一下主成分純度。ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【報(bào)告限（即雜質(zhì)積分限）——解讀為最小峰面積的設(shè)定】16ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【鑒定限（需定性、知曉結(jié)構(gòu)式的雜質(zhì)量）——解讀為合成人員的“技術(shù)瓶頸”】17ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的限度要求【質(zhì)控限（即質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)）——解讀為超出該限度時(shí)，要么同原研制劑、要么通過(guò)動(dòng)物的藥理毒理試驗(yàn)，確證出該雜質(zhì)限度值】18對(duì)比仿制制劑與仿制原料藥的要求★針對(duì)原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(1)雜質(zhì)含量在鑒定限0.2%以上

仿制品中該雜質(zhì)可以存在，含量不超出原研制劑即可，且6個(gè)月考核結(jié)果該雜質(zhì)量無(wú)變化/不增加。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。

★針對(duì)原研制劑中不增加的未知雜質(zhì)

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料藥鑒定限0.10%以下即可。且6個(gè)月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量無(wú)變化/不增加。注；但考慮到最終臨床使用的是制劑，故可再根據(jù)制劑要求，放寬至0.2%?；蚴窃衅分刑赜?，仿制品中無(wú)，故無(wú)需研究。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。

對(duì)比仿制制劑與原研制劑的要求★針對(duì)原研脾制劑中不鞋存在的雜瞞質(zhì)束仿摔制品存在討的特有雜革質(zhì)，必須主在0.1別0%~蒼0.2胞0%以下，補(bǔ)即便在君加速試倡驗(yàn)時(shí)增勝加，但奔只要6個(gè)月不法超過(guò)0.2%也可。倘強(qiáng)烈不建誤議：因雜條質(zhì)量大于帝上述限度稈，去進(jìn)行輔雜質(zhì)結(jié)構(gòu)脾確認(rèn)與定汽量，甚至折藥理毒理疊研究，推劍算出其限奶度，證明豬自身產(chǎn)品蒜雜質(zhì)量小鏈于該限度常的“鉆牛賀角尖”作支法！

解決辦法挨：從原料藥糟合成路徑饑和制劑工疑藝入手；朗或提取原鏟料藥等手亡段。（交之給制劑員揭或原料廠逆工作）對(duì)比仿制悶制劑與原禽研制劑的嬸要求★針對(duì)原研必制劑中不或斷增加的補(bǔ)雜質(zhì)(1)借鑒既撲有質(zhì)量閘限度值歪（因是醉共有降絹解雜質(zhì)餡）。(2)購(gòu)買(mǎi)來(lái)伏對(duì)照品剪，驗(yàn)證寧校正因傳子。(3)只要仿復(fù)制制劑兵未超出庸質(zhì)量標(biāo)妄準(zhǔn)中所貧規(guī)定限硬度值，黎即便超京出原研夜制劑量赤亦可（通過(guò)縮弓短有效期靜）。但現(xiàn)今仿跡制品效期李不允許短策于原研品他，故該雜鏟質(zhì)降解速怠度不能快菊于原研品坊，效期也遞不能短于岡原研制劑識(shí)了。(4)如超出，臥可考慮更祥換輔料、蛛精制原料曠、采用密做封性更好涂的包裝或塘是其他辦晝法予以解鏈決。對(duì)比仿厲制制劑丟與原研碌制劑的螞要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)石擬定法—?！s質(zhì)定荷量法★雖雜質(zhì)節(jié)對(duì)照品或法最為裝準(zhǔn)確，裳但對(duì)照禿品的獲尸得較難避。樂(lè)于采認(rèn)用“相更對(duì)保留悅時(shí)間-校正因子絹結(jié)合法”殺。(1)雜質(zhì)對(duì)工照品僅腐用于研箏究時(shí)驗(yàn)傲證校正笨因子和宰系統(tǒng)適桿用性試送驗(yàn)用。(2)校正因貧子在0.9聚~1.安1時(shí)可忽略帳，超出0.5~蘋(píng)5.0時(shí)應(yīng)考嫩慮改變誤檢測(cè)波骨長(zhǎng)，如獵無(wú)法調(diào)抱節(jié)，應(yīng)貨考慮采豈用雜質(zhì)坑對(duì)照品貸法。雜質(zhì)校正跨因子的測(cè)夜定(1)態(tài)主要是針搞對(duì)降解雜剪質(zhì)而言。(2)奴從國(guó)外藥列典會(huì)或某謝實(shí)驗(yàn)室購(gòu)家買(mǎi)來(lái)（必溫須有純度顆值），測(cè)授得該雜質(zhì)們校正因子割。(3)警如有些華較難得施到的雜牢質(zhì)對(duì)照賠品的雜艷質(zhì)，也鬼可參考竭文獻(xiàn)報(bào)鞠道值，希則可直掙接采用翁。(4)漠或通罪過(guò)自我折合成制鐮備→來(lái)結(jié)構(gòu)式籠確認(rèn)→帽獲得廁純度值侮→測(cè)得棵校正因扶子。需提醒的顛是：無(wú)論何種丹途徑獲得猾的雜質(zhì)對(duì)顯照品，純利度值無(wú)需踩很高，只杜要該值準(zhǔn)偏確、誤差經(jīng)范圍以內(nèi)菠即可。24質(zhì)量標(biāo)競(jìng)準(zhǔn)擬定喂法★質(zhì)嫂量標(biāo)準(zhǔn)懼中應(yīng)盡悟可能擬女定系統(tǒng)坑適用性揭試驗(yàn)：(1)鍵采用雜德質(zhì)對(duì)照達(dá)品如采用對(duì)浴照品法測(cè)撈定雜質(zhì)A漁，則可規(guī)吧定該雜質(zhì)變峰與主成撇分峰具有停適當(dāng)?shù)姆中祀x度，以件保證位于兇中間的雜機(jī)質(zhì)B與胞G能與蠻主成分峰惑分開(kāi)，而推不能僅規(guī)為定1.5浸的分離倒度。(2)采銳用強(qiáng)破壞亮試驗(yàn)法(3)曾采用最潛難分離竊的雜質(zhì)許。(也癢可以是壓最難分失離的兩鐘個(gè)雜質(zhì)憲峰予以給驗(yàn)證）注意：系統(tǒng)適侮用性擋試驗(yàn)溶捎液制備挑，一般餓情況下桶，雜質(zhì)而-主成爛分=1燭：10顫025質(zhì)量標(biāo)欺準(zhǔn)中采浙用強(qiáng)破朵壞試驗(yàn)突法驗(yàn)證乞系統(tǒng)適富用性的憤典型圖升譜26舉例—毯—采用歷強(qiáng)破壞好試驗(yàn)法出處：潛中國(guó)藥絞典20姿10年廚版雙氯饑芬酸鈉吹緩釋膠閥囊27系統(tǒng)適用井性舉例—駕—妥布霉柜素出處：訴中國(guó)藥晴典20留10版以下的系頑統(tǒng)適用性幅試驗(yàn)不合給理。28系統(tǒng)適用泛性舉例—座—左氧氟戴沙星出處：河中國(guó)藥朗典20惱10版以下的瘦系統(tǒng)適暖用性試陣驗(yàn)較為老合理。29質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)允擬定法★雜質(zhì)和炊輔料的定熊位對(duì)于已兔知降解團(tuán)雜質(zhì)A孩和B桿，通常起采用對(duì)旨照品法蜜或相對(duì)吩保留時(shí)失間法，因前者需抽制備對(duì)豆照品并憑供日常染檢測(cè)用捉，后者放簡(jiǎn)便易梳行，故粥推薦后領(lǐng)者。檢測(cè)制劑膠時(shí)有時(shí)會(huì)活出現(xiàn)輔料丙峰，保留概時(shí)間通常囑較短，可抗采用“扣款除主成分紅峰相對(duì)保弊留時(shí)間多曾少倍前的罩輔料峰”所的辦法。如果輔至料峰位寧于中間淹位置，避則只能朽在質(zhì)量撐標(biāo)準(zhǔn)中浸規(guī)定：款取某輔賓料、配禍制成某偉濃度進(jìn)減樣測(cè)定薦，該輔項(xiàng)料峰不謙計(jì)入的其辦法。30質(zhì)量標(biāo)膚準(zhǔn)擬定概法★質(zhì)量棋標(biāo)準(zhǔn)中如棟何制訂雜鉆質(zhì)限度例如：雜質(zhì)A返和B撐是主捧成分降機(jī)解雜質(zhì)蜓，故其棄限度值險(xiǎn)在既有撤質(zhì)量標(biāo)揮準(zhǔn)應(yīng)有腸規(guī)定，反參照即廉可，（斥如分別癢不得過(guò)托0.7捉%和1德.0%秧），其朱他雜質(zhì)米無(wú)需再社參照既微有質(zhì)量澇標(biāo)準(zhǔn)，紗可自行并擬定為鬼：其他騙最大單造個(gè)未知酷雜質(zhì)不衡得過(guò)0復(fù).5%扯（可針例對(duì)某一艱共有雜望質(zhì)而言勁），其彈次單個(gè)罪未知雜悟質(zhì)不得沒(méi)過(guò)0.里2%（豆針對(duì)剩沙余雜質(zhì)任，遵循疲ICH倚規(guī)定際），所焰有雜質(zhì)跪不得過(guò)踢1.5顆%（參宵照既有檢質(zhì)量標(biāo)振準(zhǔn)總雜率質(zhì)限度篇值）。絕非按丘既有質(zhì)顧量標(biāo)準(zhǔn)練照搬照綿抄！！31舉例：鹽誕酸普拉克槳索片的仿非制進(jìn)口質(zhì)部量標(biāo)準(zhǔn)幣：梯度疊洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)、13個(gè)代號(hào)雜非質(zhì)（且分厘別有校正慮因子、相脊對(duì)保留時(shí)勝間等）。第一步泡：勿更改梯推度洗脫、畫(huà)仍為3個(gè)波長(zhǎng)。第二步賠：測(cè)定原獅研品，紙?jiān)O(shè)定最他小峰面角積為0.0于5%。結(jié)果僅暗檢出1個(gè)不斷增融加雜質(zhì)（找加速試驗(yàn)廈和長(zhǎng)期試喝驗(yàn)結(jié)果也紋證實(shí)）和2個(gè)大于0.1紙0%雜質(zhì)，其薯他雜質(zhì)均怖未檢出。第三步婚：液質(zhì)聯(lián)抱用測(cè)定翼出增加片雜質(zhì)結(jié)繼構(gòu)式，午推算出光降解途啄徑；合鄙成并獲驗(yàn)得該雜耐質(zhì)對(duì)照毯品，質(zhì)免量標(biāo)準(zhǔn)吩中既可所擬定采罪用雜質(zhì)量對(duì)照品遇測(cè)定該漢目標(biāo)雜誘質(zhì)、也可擬定鈴采用“相蝴對(duì)保留時(shí)市間-校正因墨子結(jié)合長(zhǎng)法”。第四步：對(duì)于另2個(gè)大于0.1膚0%、但不籮增加雜練質(zhì)，仿勻制制劑叢也應(yīng)不謀增加，征且含量廊未超出得原研制約劑，即址可。質(zhì)土量標(biāo)準(zhǔn)滋中采用渴籠統(tǒng)法叛測(cè)定即匙可。目前，種很多研糞究者為憑了體現(xiàn)想自我對(duì)過(guò)“雜質(zhì)汪研究的咽深入和數(shù)控制的傅強(qiáng)大”割，將所役有雜質(zhì)浸均訂入鎖了質(zhì)量秀標(biāo)準(zhǔn)。排這種作姜法是由擁于未能姜充分理覺(jué)解制劑質(zhì)量答標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)妄注降解雜兔質(zhì)的理念！對(duì)于不早變化的雜阿質(zhì)由于已蒙在原料藥息/輔料中撥加以了控絹制，故制息劑質(zhì)量標(biāo)棒準(zhǔn)中便無(wú)預(yù)需再控制陵。國(guó)外藥濃典中有些爐制劑品種止的質(zhì)量標(biāo)品準(zhǔn)、有關(guān)挨物質(zhì)檢測(cè)隊(duì)項(xiàng)下雜質(zhì)獸擬定得較閱為簡(jiǎn)單，緣瑞就是出于寸此種考慮竄，絕非是否他人偷工光減料、質(zhì)抓量控制不虎嚴(yán)。33強(qiáng)破壞摟試驗(yàn)的拘意義★研究幅主成分的鹿雜質(zhì)譜、葉降解途徑賓和幫助建舅立有關(guān)物宏質(zhì)測(cè)定法好?！锟芍鶗灾鞒煞粥嵰资芎螚l鐘件影響，州從而來(lái)指去導(dǎo)處方開(kāi)掌發(fā)與工藝雹設(shè)計(jì)，預(yù)笛防雜質(zhì)生柿成。如易仗受熱降解稻，則濕法他制粒應(yīng)被刺排除，而垂采用干法堆制粒。（蘆這才是該淚試驗(yàn)的最弄大用處）★雜您質(zhì)產(chǎn)生瓜5~1佛5%最德佳（沒(méi)載有硬性蒸要求）僵。34試驗(yàn)中的閥細(xì)節(jié)與技拆巧——岸“有殃關(guān)物質(zhì)皆銅未變化”用的具體含準(zhǔn)義★穩(wěn)定性繳試驗(yàn)中重：含量馳與有關(guān)根物質(zhì)的蝕相輔相夜成性(1)有關(guān)物繁質(zhì)與含甚量間。啟（有關(guān)紐奉物質(zhì)間捎見(jiàn)上）(2)各時(shí)間蜘點(diǎn)含量銜間。（溝無(wú)變化無(wú)，應(yīng)在±2.0霧%）(3)各時(shí)間點(diǎn)甚有關(guān)物質(zhì)橫間。（無(wú)腦變化，應(yīng)壞在±2.0光%）(4)從首張佳液相圖閥譜開(kāi)始索，最小職峰面積欠便設(shè)定趣為原料睜藥/0.0議3%或制劑/0.山05%。記?。罕仨毦o記胖要進(jìn)行空弄白溶劑或哄空白輔料班樣品色譜暈圖測(cè)定。針對(duì)申歸報(bào)資料腳中所附拖的有關(guān)衫物質(zhì)研悔究圖譜擴(kuò)要求1、整齊省規(guī)一所有圖興譜的X緩軸與撕Y軸江均應(yīng)一句致。懇Y軸甚的設(shè)定裝以1％賣(mài)自身對(duì)蒙照液中誼主成分脹峰峰高橫約10勾％～2莊0％為齡宜。2、圖尖譜標(biāo)識(shí)召與擺放每張圖喝譜的標(biāo)謙識(shí)建議勢(shì)在圖譜度空白處酸打印出代來(lái)(慨如“仿工制制劑懂批號(hào)2腫樣品與加速試臭驗(yàn)3誰(shuí)個(gè)月有壯關(guān)物質(zhì)惡測(cè)定”鐵)。不魯建議建例立一大畏列表、扇