仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略中山大學(xué)吳傳斌

藥物制劑的創(chuàng)新與國際化仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略吳傳斌教授中山大學(xué)藥學(xué)院nnn非專利藥物國際市場非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69％。美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價格差異,各國政府均大力提倡和鼓勵生產(chǎn)非專利藥物。對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物（簡稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國，首仿藥將享有六個月的獨家銷售權(quán)。nnnn藥物制劑國際化現(xiàn)狀目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認可國內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進入國際市場競爭國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義uuu新藥開發(fā)的代價平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報進行人體臨床試驗，而僅有一種可以被批準(zhǔn)開發(fā)化合物新藥平均花費八億美元發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時12-15年制劑的創(chuàng)新u由于新藥投入風(fēng)險愈來愈大，技術(shù)要求顯著提高，化合物新藥開發(fā)相對放緩u藥物研發(fā)已進入制劑創(chuàng)新時代u新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥

分類 過程 時間(年)花費(百萬美元) 成功率

CRS(創(chuàng)新制劑新藥)

生物等效/ 臨床 2–8 2–30 中/高

NCE

(化合物新藥)

臨床 10–12 350 低(萬分之一)歐美創(chuàng)新制劑

分類 試驗 花費(百萬美元)時間(年)*

NDA(創(chuàng)新制劑) 臨床 20-30 5–8

ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效性 2–5 2–3*不包括申請批準(zhǔn)所用的時間成功國際藥業(yè)公司

公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)

創(chuàng)辦人

Dr.Chih-Ming ChenDr.CharlesHsiaoDr.CharlesHsiao Dr.AllenChao

首期投資(萬美元）

200-300 300-400 100-200 300-500

上市 時間

4年(92-96)

4年(87-91)

4年(95-99)

7年(84-91)超億美元資產(chǎn)時間

8年

50億

6年

40億

8年

15億

9年

30億制劑市場分析國際市場競爭力國際高端制劑國際主流市場的低端制劑國際非主流市場制劑國內(nèi)高端制劑國內(nèi)普通制劑失去專利保護藥物的創(chuàng)新制劑過去五年內(nèi)：u近70種超過10億美元銷售額的原料藥失去專利保護，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場u占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右u對失去專利保護的化學(xué)原料藥,利用新制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥nnn高端藥物制劑國際化機遇全球的仿制藥市場快速增長國內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟1234政策環(huán)境機遇新藥創(chuàng)制重大專項推動藥物研發(fā)國際化國際合作機制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境政府在保護知識產(chǎn)權(quán)上的積極措施中小制藥企業(yè)開拓國際市場的支持藥企自身國際化條件

跨國制藥公司企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO機會越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行,縮小與世界制藥先進水平的差距自身優(yōu)勢

來華設(shè)立研發(fā) 中心或擴大研 發(fā)投資,培養(yǎng)了 大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對藥業(yè)的投資加大

制劑國際化外部優(yōu)勢中國藥企的國際競爭力國際資源優(yōu)化 整合未來幾年內(nèi)歐美市場將有所 增長重磅專利藥的 過期國際化分工協(xié)作CRO市場形成國際資本青睞 中國 藥業(yè)制劑產(chǎn)品國際化的挑戰(zhàn)

資金短缺，制劑研發(fā)需要強大資金做 后盾國際化的挑戰(zhàn)

管理軟件不足，不能達到國際注冊 要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件 國外制藥企業(yè)的涉足關(guān)鍵的國際制劑人才團隊缺乏????制劑產(chǎn)品國際化的策略開發(fā)以特異化為核心競爭力的仿創(chuàng)制劑兼顧國際和國內(nèi)兩個高端市場制劑產(chǎn)品的研發(fā)立足國內(nèi)市場，加強國際合作,參與國際競爭建立良好的機制以培養(yǎng)和使用具有跨國管理經(jīng)驗的高素質(zhì)綜合性人才高端制劑產(chǎn)品研發(fā)的八大策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)(一)開發(fā)高端制劑產(chǎn)品替代普通制劑產(chǎn)品，延長產(chǎn)品的生命周期，增強國際市場競爭力開發(fā)高端制劑產(chǎn)品u在專利期滿前2-4年進行開發(fā)u使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良

反應(yīng)，增加新適應(yīng)癥u延長產(chǎn)品的生命周期u選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專利到期后的市場份額普通制劑和高端制劑 銷售比例的轉(zhuǎn)換產(chǎn)品EffexorEffexorXRLodineLodineXLTegretolTegretolXRVoltarenVoltarenXR平均一天兩次平均一天一次6個月

68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%

1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2年

23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%緩控釋制劑緩控釋制扯劑的研發(fā)研究周屯期較短伴，成功伴率較高經(jīng)濟風(fēng)險童小，投資腔回報率高技術(shù)含居量高，凡便于市色場宣傳開發(fā)緩聯(lián)控釋制串劑是藥柔物高端賴制劑國提際化的最重要途猛徑之一高端制柱劑產(chǎn)品榮研發(fā)(二)暫掌握創(chuàng)新敗制劑技術(shù)易平臺，實禾現(xiàn)產(chǎn)品濫升級換徐代，將高鑒端制劑蘋產(chǎn)品打亡入國際主摘流市場IDPC攜T微丸壓較片新技術(shù)綱平臺IDPC響T:I炊nsta霜ntD題isin頃tegr刪ated市Pel膝lets畜-Con橫tain搬ing閃Tabl撕etsMCCcoreDrug探lay紅erCoat維ing基filmGra株nul檔ati秋ng心lay攪erGra貸nul泄ati啊ng滔pel趨let充s+Coat餐edp鈴elle席tsExci缺pien芒tsTabl士etsnnn微丸片特點：兼客具微丸和渴片劑的優(yōu)保點遇水迅突速崩解貢成一粒余一粒的番小丸，現(xiàn)具有多弓單元制劑的訪特點:①嚼避免局例部藥物張濃度過佳高，減暗少刺激②姿胃腸道柳轉(zhuǎn)運更春加恒定命，提高板生物利劃用度③濕個別單填元的制豆備缺陷眾不會導(dǎo)駁致整體爆釋藥行為的白改變劑量上可午以像片劑高一樣進行冷精確分割nIDP冶CT技貫術(shù)平臺尚的應(yīng)用咀嚼不便暑，長期用蓮藥的病人n兒童每日恒一次的緩樓釋片劑n老年癡辰呆患者礦的用藥n替代緩憲控釋型阿混懸劑n開發(fā)具有市知識產(chǎn)權(quán)帳的新制劑nnn鹽酸多西膠環(huán)素調(diào)釋史微丸制劑198珍8年澳眨大利亞墻Fla閣udi戶ng藥感廠開發(fā)碼了鹽酸足多西環(huán)兵素遲釋膠炎囊（D龍ory姐x)，晝該制劑溫不同于故腸溶制眉劑，其怠特點在于藥基物到達胃犁之前不釋之放，在胃辰酸環(huán)境中扮才溶解，因此簽無上消化斤道刺激癥專狀．由于工藝建處方較難窗，至今其挺他研究者熄鮮有研制該產(chǎn)品徹年銷售乏總額高痛達１億維美元釋放度（灰%）鹽酸調(diào)例釋微丸模片研究試制品與孟參比制劑創(chuàng)在胃液中輸釋放度，堆0.06灶NH提CL溶液酷，50rp鏟m，轉(zhuǎn)籃120100806040200參比制劑0201030204060時間（分婦）80100120微丸片犯制劑生滔物等效欣性試驗AUC0-tAUC0-in遷fCmaxRat可io94.5惠6%94.7語6%92.1勢7%90%暢Geo漆met今ricC.Ｉ86.鏡47%衡8債6.1參6%to蜓t栽o103.育41%扮10瘦4.22碑%87.轟76%洋to97.9轉(zhuǎn)3%Intr頂a--S混ubje左ctC棍V9.22少%9.82六%5.6祖3%高端制胃劑產(chǎn)品繞研發(fā)（三）研綁發(fā)有一定妄技術(shù)壁壘和專衰利保護的哭制劑，擁有自惑主知識產(chǎn)幣權(quán)，實現(xiàn)高光端制劑符產(chǎn)品國叢際化質(zhì)子泵抑烈制劑的挑鉛戰(zhàn)超過10方0個專利化學(xué)穩(wěn)路定性對潮濕敏壁感對高溫慈敏感雙重腸舌溶衣片生設(shè)計包衣薄膜片芯壓制后殿的腸溶際包衣材榜料人體生童物等效潮性研究周結(jié)果(遷n=3蜂9)Tit飼le%Rat喝io90%CI炕LogLeas僅tSq攜uare班sMe檢anTestRefe恐renc漿eAUCTCmaxTmax93.扒698.8----愿-83.1窩-1恒0587.5治-1某14---忍---遵-6674393.6抬46994463.71高端制搶劑產(chǎn)品品研發(fā)（四）利飾用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技廁術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)趣的質(zhì)量前問題，創(chuàng)制去安全穩(wěn)黑定的制劑產(chǎn)品原．茶堿釋袍放度n水性薄膜唉包衣的老涂化100Ini近tia施l1hr室at降40°C8060402003hr薯sat弓40°C9hr眠sat護40°C24此hrs抬at平40°C48h壞rsa往t40°C024681012Time緩(hr燒)Wu虛&M壩cGi過nit裹y,鉛Pha非rm.拜De豈v.見Tec油h,頸8(1常):1扛09-峽116惡,20駁03§§§凝聚和粘唉聯(lián)高溫操作高含量的惠增塑劑潛在問題惑:藥物釋放偉不穩(wěn)定傳統(tǒng)的抗四粘聯(lián)方法不可溶踢解的助蠅流劑:臺Ta探lc傳統(tǒng)的皂抗粘聯(lián)方法單硬脂酸凈甘油脂讓(GMS浸)HPMC山外層包碑衣Per耽cen輛tIb售upr排ofe晚nIn肚Sol句uti鋒onn10%悼Eudr呀agit蝕?RS港30漸D包衣含伏有40峽%布洛芬正的微丸國在23討oC振下儲勝存后溶崗出度10080604020Ini艱tia腫l1mo席nths3mo纏nths5m趟ont招hs12艇mon劫ths0024681012Tim搜e(畢hr)Wu，AAP室SPhar續(xù)mSci脖Tech驅(qū),2(漸4):連24,薦20019混合高研聚物的依包衣處巖方組成For歪mul墳ati尾on客Exa旺mpl再e:Eud祥rag幣it太RS3唉0D/姐L10棉0-5符5成分Eudr澡agit茶RS3弄0DEudr幼agit校L10躺0-55Tri皮eth哄yl算Cit父rat宮eTalc含量(g)906.318.胞0茶堿微丸Wat出er278.售7Perc巡壽entT麗heop繼hyll野inei駕nSol脫utio截n40Eud往rag丙it銜RS3開0D/畜L10答0(營3:1鉗)混合旁高聚物開包衣的茶堿派微丸的釋臂放度10080Init冰ial602hr噴sat寨60°C6h逗rs藏at凈60丈°C24域hrs功at魄60°C3da抗ysa氣t60°C7da汪ysa雨t60°C200024681012Tim拔e(僵hr)高端制鎮(zhèn)劑產(chǎn)品母研發(fā)(五)學(xué)習(xí)印度盈制劑企業(yè)，贏利用自身違API成本低僵的優(yōu)勢圓，快速搶占國機際制劑通市場。中印制砌劑國際血化比較u印度有灑70個制當(dāng)藥廠通過姨FDA檢臺查，印度供希望注冊的AND骨A申請將謝會達到1決50-2妹00個u目前印駝度公司生距產(chǎn)的制劑賢占整個市城場的5%斧左右，在今后五乘年這個數(shù)蓋字可能會寧增漲到1越0%。目陣前中國在美國唐市場上的柱藥品為0u目前國跑內(nèi)僅有幾刷家企業(yè)的貞制劑通過吧FDA的缸現(xiàn)場檢查u中國售制藥業(yè)領(lǐng)落后印快度至少膀10年遮。國內(nèi)原穴料藥優(yōu)寶勢u200窩8年，中童國原料藥汗出口總額隱達到17院5.8億美元，貸同比增長葵29.5虛9%。占叔我醫(yī)藥進殊出口總額續(xù)的36烘%u獲得C體OS證書素數(shù)量己達倘158個美，在美國眨FDA登記的原個料藥DM神F文件數(shù)搭量已有4繁72個u從原見料藥出別口向制挪劑國際底化的轉(zhuǎn)奸型有一卸定基礎(chǔ)高端制劑譜產(chǎn)品研發(fā)（六）隨利用創(chuàng)番新制劑技術(shù)解柳決制劑瓶頸問題，何促進高端制劑產(chǎn)扭品產(chǎn)業(yè)擦化．高端制寸劑—長邪效注射啊微球制殺劑u蛋白質(zhì)多祝肽藥物是脂國際新藥筒研發(fā)的前裕沿和主流u長效藥落物微球鍵可以長王時間發(fā)使揮體內(nèi)婦療效作攀用,減儀少給藥次數(shù)請,降低爭藥物毒副鐵作用u年銷售額伸達到十多士億美元的迫“亮丙瑞森林長效注查射微球”糖產(chǎn)品被你成功開歪發(fā)以來遇，國際鉛大型藥箏業(yè)公司投入大量領(lǐng)研發(fā)經(jīng)費念開發(fā)長效粉微球制劑長效微逮球產(chǎn)業(yè)導(dǎo)技術(shù)瓶健頸l目前微賢球制備卵技術(shù):相界面分訊離法乳化液中沾干燥法l缺陷:產(chǎn)品的產(chǎn)把率和包封觀率較低,賣重復(fù)性差大量使突用有機府溶劑使旋蛋白質(zhì)榜多肽失俱活產(chǎn)品的溶飯劑殘留毒遲性目前制備陳技術(shù)產(chǎn)業(yè)化充與臨床咐應(yīng)用包封率殲（%）100806040120UPPS溶劑乳四化法專利:侍一種嬸微球制按造方法及制造赤設(shè)備，專件利公號:ZL偵2010平1017丸7862販.3200琥珀酸研美托洛羅爾胸腺五闊肽EGF蛾P(guān)超微粒儲制備系互統(tǒng)（U證PPS直）突破已脊有思路新理論技標(biāo)術(shù)避免有機憤溶劑和表面活晝性劑制備條件堂溫和解決藥物當(dāng)穩(wěn)定性智能化跑、易操且控、工海業(yè)化自主知透識產(chǎn)權(quán)突破藥物猜微球規(guī)?；苽浼纪鲂g(shù)瓶頸促進微球產(chǎn)品發(fā)壇展高端制劑緩產(chǎn)品研發(fā)（七）挑除戰(zhàn)品牌藥搜廠的專利，與狐大藥廠打哀官司，為自己鼓產(chǎn)品進入受國際市場不湖懈努力獲。nn挑戰(zhàn)制劑欲專利Ranb暑axy在產(chǎn)與Pfi猴zer立早普妥的專仆利官司案中，脾成功阻班止Pf殊ize叼r的專嗎利延長完，還為自己便首先進入蜘北美市場銹贏得了非常寶貴的倡機會成功挑訴戰(zhàn)Pa攜rag宮rap閃hI返V專利撈的首仿列制劑可以享農(nóng)有180蹲天市場獨腦占權(quán)Pat碼ent鄉(xiāng)豐Ce軍rti吃fic君ati汽onsvvvvPar價agr產(chǎn)aphPara省grap輝hPara睛grap芹hPar逐agr魄aphIIIIIIIVPara廈grap抬hINop丈aten私tFi訊ledvNoP掏aten炊tsR啄efer姑enci競ngt扁hel析iste稀dDrug堤in勇the粗Oran鏟geB譽ookvFirm搬is校awar旱eof緞Non塞-Lis候ted積Pate麗ntvAll辦ows傍fo炭rI穩(wěn)mme北dia稈te獸Eff尿ect歪iveDat余eo檔fA板ppr裹ova預(yù)lvPara朝grap司hIIPat忘ent何Ha雞sE靜xpi畏redPat鈴ent怎Li脈ste喜di棗nt吸he申Ora碑nge另Bo腳okvCite話Pat畜ent斯Numb哲era爸ndP衛(wèi)rovi丑deExp駛ira裝tio后nD織atevAll雨ows上fo動rI牲mme季dia噸te棵Eff酷ect孟iveApp鑄rov倒al幫Dat職evPar某agr紛aph庸II拾IThe犧Pa娃ten忘tW辱ill甜Ex嘗pir素eList諷edp舉aten飾tin綢For擦cea任tTi算meo逆fSub盆mis診sio濟no胡fA介NDAvCite必Pat畫ent禍Numb述era霜ndP墓rovi略deExp塌ira翼tio踩nD議atevSta蝦te哥Int紋ent大ion同sN盟ot亮to么Mar翁ket稠Un病til捧Af輔terPate警ntE都xpir勁esvAllo康wsf躍orA烏ppro猶val俘Imme飯diat針ely濱Afte剝rExpi察rati喇ono罪fth乞eLi暮sted嚷Pat催ent.Para傍grap摘hIVPate遵ntC竄hall東enge呆–I背nval臉idit貫y,N帶on-I專nfri努ngem波ent裝orUne壁nfo抖rce將abl最evInt節(jié)ent削to狐Ma媽rke頓tP材rio旗rt招oE旨xpi搜rat罷ion摸of希Pa有ten歡tv45-松day液Cl疾ock精fo供rS間uitvAll說ows寬fo來rI總mme炒dia量te壯Eff敏ect送ive歲Da顯te閘ofApp終rov擇al毅if猶No指Sui駐tB既rou停ght修wi編thi遠n4妹5d祥aysvIfS星uit鈔Brou筋ght險with唯in4當(dāng)5da合ys,倡NoA倦ppro鼓val循for30蟻Mon旱ths介or撐Un羞til翅Co榨urt母De鳥cis喘ion錄.vPoss械ible險180障-day跡Exc觀lusi踩vity高端制劑書產(chǎn)品研發(fā)(八）開曬發(fā)復(fù)方制淺劑、新治艇療用途暗及其他創(chuàng)新謊點的制彈劑拓寬國內(nèi)外塵市場復(fù)方創(chuàng)新移制劑v治療高血趨壓的血管放緊張素I迅I拮抗劑甩/利尿藥克