其次章藥物工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)和選擇

本文格式為Word版，下載可任意編輯——其次章藥物工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)和選擇

藥物工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)和選擇曹明卓制藥工程

第2章藥物工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)和選擇章2.12.22.3概述藥物工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)藥物工藝路線(xiàn)的評(píng)價(jià)與選擇

2.1概述2.1.1基本概念2.1.2理想的藥物工藝路線(xiàn)2.1.3新藥的研究方法2.1.4仿制新藥的研究方法

2.1.1基本概念藥物工藝路線(xiàn)——具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途藥物工藝路線(xiàn)稱(chēng)為藥物的工藝路線(xiàn)或技術(shù)路線(xiàn)。徑，稱(chēng)為藥物的工藝路線(xiàn)或技術(shù)路線(xiàn)。全合成——一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)全合成過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得。過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得。半合成——由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的自然產(chǎn)由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的自然產(chǎn)半合成物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過(guò)程制得。物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過(guò)程制得。

2.1.4理想的藥物工藝路線(xiàn)1)化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易；)化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易；2)需要的原輔材料少而易得，量足；)需要的原輔材料少而易得，量足；3)中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；)中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4)可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；)可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；5)設(shè)備要求不苛刻；)設(shè)備要求不苛刻；6)三廢少，易于治理；)三廢少，易于治理；7)操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分開(kāi)易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；)操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分開(kāi)易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8)收率最正確，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。)收率最正確，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。

2.1.2新藥研究方法通過(guò)篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，通過(guò)篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列目標(biāo)先導(dǎo)化合物化合物，有選出最正確有效化合物；化合物，有選出最正確有效化合物；對(duì)被認(rèn)為有開(kāi)發(fā)前景的有效化合物，對(duì)被認(rèn)為有開(kāi)發(fā)前景的有效化合物，進(jìn)行深入的藥理學(xué)(藥效學(xué)、毒理、藥代學(xué))的藥理學(xué)(藥效學(xué)、毒理、藥代學(xué))和藥劑學(xué)化學(xué)穩(wěn)定性和劑型、生物利用度等)研究。(化學(xué)穩(wěn)定性和劑型、生物利用度等)研究。重視產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效，講速度不講求經(jīng)濟(jì)效益。重視產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效，講速度不講求經(jīng)濟(jì)效益。

在臨床顯示出優(yōu)異特性和優(yōu)良性質(zhì)后，當(dāng)IND在臨床顯示出優(yōu)異特性和優(yōu)良性質(zhì)后，在臨床顯示出優(yōu)異特性和優(yōu)良性質(zhì)后加緊工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)研究，加緊工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)研究，確定藥物工藝生產(chǎn)路線(xiàn)。路線(xiàn)。

先導(dǎo)化合物創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，的新型化合物，在以具有特定生物活性結(jié)構(gòu)的化合物為樣板，結(jié)構(gòu)的化合物為樣板，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)

改造和修飾，修飾，這種具有特定生物活性的新型化合物稱(chēng)為先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物。合物稱(chēng)為先導(dǎo)化合物。

2.1.3仿制新藥研究方法藥理和臨床試驗(yàn)狀況，藥理作用、藥理和臨床試驗(yàn)狀況，藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床效果、適應(yīng)癥等；學(xué)及臨床效果、適應(yīng)癥等；藥物劑量劑型用法和貯存等；藥物劑量劑型用法和貯存等；國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜、對(duì)圖譜的解析及有關(guān)資料；圖譜、對(duì)圖譜的解析及有關(guān)資料；該藥物的設(shè)計(jì)、試制有關(guān)資料，該藥物的設(shè)計(jì)、試制有關(guān)資料，各種合成路線(xiàn)、反應(yīng)條件，以及原輔料的制備和來(lái)源。反應(yīng)條件，以及原輔料的制備和來(lái)源。有關(guān)各步反應(yīng)原理、影響因素、操作方法和有關(guān)各步反應(yīng)原理、影響因素、技術(shù)設(shè)備條件，特別對(duì)高溫高壓、技術(shù)設(shè)備條件，特別對(duì)高溫高壓、冷凍等技術(shù)設(shè)備的特別要求。術(shù)設(shè)備的特別要求。

仿制新藥研究方法原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)、原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)、化工設(shè)計(jì)所需要常數(shù)以及易燃易爆劇毒和“三廢〞設(shè)計(jì)所需要常數(shù)以及易燃易爆劇毒和“三廢〞治理等有關(guān)材料的搜集，治理等有關(guān)材料的搜集，必要時(shí)應(yīng)列入工藝研究計(jì)劃內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。研究計(jì)劃內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析鑒別，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析鑒別，以及原輔材料和中間體規(guī)格、要求和監(jiān)控等；中間體規(guī)格、要求和監(jiān)控等；注意國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利狀況，注意國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利狀況，及時(shí)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)分析并對(duì)原輔材料、動(dòng)力消耗、對(duì)原輔材料、動(dòng)力消耗、公用工程等做初步估算。估算。

藥物生產(chǎn)工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：藥物生產(chǎn)工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：

1)必需先對(duì)類(lèi)似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外)文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。2)優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作)優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，條件切實(shí)可行，設(shè)備條件簡(jiǎn)單解決，條件切實(shí)可行，設(shè)備條件簡(jiǎn)單解決，原輔材料有可靠來(lái)源的技術(shù)路線(xiàn)。輔材料有可靠來(lái)源的技術(shù)路線(xiàn)。3)寫(xiě)出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案(包)寫(xiě)出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案(括多條技術(shù)路線(xiàn)的對(duì)比試驗(yàn))。括多條技術(shù)路線(xiàn)的對(duì)比試驗(yàn))。

其次節(jié)藥物工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理

論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線(xiàn)。設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線(xiàn)。

藥物工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)意義1)具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的自然藥物，由于)具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的自然藥物，它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿(mǎn)足需求，它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿(mǎn)足需求，因此需要全合成或半合成。因此需要全合成或半合成。2)根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià))值的藥物，值的藥物，必需及時(shí)申請(qǐng)專(zhuān)利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書(shū)后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。藥證書(shū)后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3)引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或)引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線(xiàn)上改進(jìn)與革新。工藝路線(xiàn)上改進(jìn)與革新。

藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計(jì)藥物的合成路線(xiàn)時(shí)，在設(shè)計(jì)藥物的合成路線(xiàn)時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。藥物剖析的方法：藥物剖析的方法：1)對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析)應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈主環(huán)與側(cè)鏈，時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。

藥物結(jié)構(gòu)的剖析2)研究分子中各部分的結(jié)合狀況，找出易)研究分子中各部分的結(jié)合狀況，拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合

成路線(xiàn)時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。功能基的連接部位。3)考慮基本骨架的組合方式，形成方法；3)考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4)功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；)功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5)手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱(chēng)合)手性藥物，成等。成等。

工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)

主環(huán)與基本骨架主環(huán)的形成方法與基本骨架的組合方式功能基與側(cè)鏈功能基與側(cè)鏈的形成方法與引入次序

藥物合成工藝路線(xiàn)

CHCOOH

布洛芬

(CH3)2CH

CH3

酮基布洛芬

OC

CHCOOH

共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：CHCOOH為2位芳CH3香基取代丙酸

奈普生

H3COO

CH3

苯氧布洛芬鈣苯丙酸類(lèi)抗炎藥

CHCOOCH3

Ca2+2

化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定資料對(duì)設(shè)計(jì)工藝路線(xiàn)也很重要?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定資料對(duì)設(shè)計(jì)工藝路線(xiàn)也很重要。對(duì)設(shè)計(jì)工藝路線(xiàn)也很重要在用降解法測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，在用降解法測(cè)定

化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，某個(gè)降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測(cè)定自然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段近代物理方法作為測(cè)定自然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)特已逐步取代化學(xué)降解，對(duì)進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)很有幫助。點(diǎn)，對(duì)進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)很有幫助。合成子(),切斷等概念。合成子(synthon),切斷等概念。),切斷等概念

2.2藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)方法2.2.1類(lèi)型反應(yīng)法2.2.2分子對(duì)稱(chēng)法2.2.3追溯求源法2.2.4模擬類(lèi)推法2.2.5光學(xué)異構(gòu)體拆分法

2.2.1.類(lèi)型反應(yīng)法——指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類(lèi)有機(jī)化合物的通用合成方功能基的形成、轉(zhuǎn)換、法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。應(yīng)單元。對(duì)于有明顯類(lèi)型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

類(lèi)型反應(yīng)法抗霉菌藥物克霉唑(鄰氯代三苯甲基咪唑)例1抗霉菌藥物克霉唑(鄰氯代三苯甲基咪唑)C-N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的鍵是一個(gè)易拆鍵，亞胺基與鹵烷通過(guò)烷基